Арипипразол – механизм действия и место в стратегии применения антипсихотиков нового поко ления

Арипипразол – новый атипичный антипсихотик с механизмом действия, который качественно отличает его от представленных на рынке атипичных антипсихотических препаратов. Он демонстрирует одновременно свойства агониста и антагониста на моделях дофаминергической активности и гиперактивности соответственно. Препарат относится к числу первых антипсихотиков, механизм действия которых непосредственно направлен как на негативную, так и на позитивную симптоматику шизофрении; его экстрапирамидные побочные эффекты слабо выражены, а риск набора веса и седации минимален; он не вызывает удлинения интервала QT и повышения уровня пролактина.

Частичный агонизм к дофамину и функциональная селективность являются инновационными стратегиями в фармакологическом лечении шизофрении и аффективных расстройств. Эти стратегии позволили совершить прорыв в понимании модуляции дофаминергических структур, которая при прежнем подходе заключалась преимущественно в антагонизме к рецепторам дофамина типа D2(D2R). Несмотря на тот факт, что арипипразол был включен в терапевтические схемы более 12 лет назад, многие вопросы, которые касаются сложности воздействия этого средства на передачу сигнала и внутриклеточные процессы, обусловленные его плейотропным рецепторным профилем, до сих пор остаются открытыми.

Описание механизма действия этого препарата из-за его комплексности постепенно сместилось от частичного агонизма к функциональной селективности. Было доказано, что арипипразол влияет на множественные межклеточные процессы и связи, от индукции ранних генов до модуляции поддерживающих белков и активации факторов транскрипции, а также на некоторые кортикальные и подкорковые процессы нейротрансмиссии. Все больше данных подтверждают, что, кроме оккупации D2-рецепторов, арипипразол обладает уникальным нейробиологическим действием, отличающим его от всех доступных антипсихотических препаратов. Особенно подчеркивается его влияние при долгосрочном применении на сродство к D2-рецепторам и их количество; проводится соответствующий анализ воздействия препарата при длительной терапии психоза. Предполагаемые эффекты арипипразола на клеточно-защитные механизмы и рост нейритов, а также его дифференциальное воздействие на внутриклеточные процессы (с участием киназы, регулируемой внеклеточными сигналами [extracellular signal regulated kinase, ERK]) по сравнению с эффектами полных антагонистов D2-рецепторов требуют дальнейшего исследования. Целью настоящего обзора является описание основных нейробиологических эффектов арипипразола и анализ потенциальных возможностей терапии шизофрении благодаря более широкому спектру дофаминергической модуляции, а не исключительно антагонизму D2-рецепторов.

Прошло уже более 40 лет с момента выдвижения гипотезы о роли дофаминовой дисфункции в патофизиологии шизофрении. Данная теория остается центральной, несмотря на то, что некоторые доклинические и клинические исследования доказывают влияние и других нейротрансмиттеров, прежде всего глутаматергических и серотонинергических. Дофаминергическая гипотеза утверждает, что увеличение высвобождения дофамина в стриатуме связано со снижением дофаминергического тонуса в дорсальной префронтальной коре. Подобная механистическая интерпретация кажется слишком упрощенной, особенно с учетом сложности молекулярной нейробиологии шизо­френии, которая в последнее время рассматривается как нарушение синаптической пластичности и высвобождения дофамина.

Многочисленные данные, начиная с до­кли­ни­чес­ких моделей и заканчивая нейро­ви­зуа­ли­за­ционными исследованиями у людей in vivo, демонстрируют нарушенное высвобождение дофамина в стриатуме пациентов с шизофренией. В связи с этим динамические исследования по измерению связывания 11C-раклоприда со стриарными дофаминовыми D2-рецепторами (D2R) и до­фа­ми­новыми D3-рецепторами (D3R) у пациентов с шизофренией и здоровых контрольных испытуемых после острой провокации амфетамином убедительно доказали, что шизофрения ассоциируется с более значимым высвобождением дофамина в стриатуме и что подобное чрезмерное высвобождение может коррелировать с позитивными симптомами.

В контексте дофаминовой гипотезы сложность функции рецептора дофамина заслуживает особого внимания, поскольку до появления арипипразола все доступные антипсихотики характеризовались блокадой D2R (хотя и в разной степени), а соединения, лишенные этой способности, не обладали эффективным антипсихотическим действием. Появление арипипразола изменило этот взгляд и позволило впервые задействовать в лечении психоза клинически значимый механизм, основанный на оккупации D2R без их блокады. Доклинические исследования и исследования с участием пациентов in vivo, помимо специфического действия арипипразола на D2R, продемонстрировали его отличительные эффекты на дофаминергическую передачу сигналов и ряд эффекторов транскрипции (по сравнению с действием антипсихотиков – полных антагонистов D2R, блокирующих данные рецепторы). Эти эффекты варьируют от селективной индукции ранних генов до модуляции различных поддерживающих белков (белков скэффолда) и факторов транскрипции, а также позволяют предположить, что действие вещества направлено на множественные межклеточные связи и процессы, что обусловливает терапевтическое действие на ряд нейробиологических функций, не свойственное обычным антипсихотикам нового поколения. Благодаря такому механизму действия арипипразол можно комбинировать с другими нейролептиками. Это обеспечивает дополнительный клинический эффект, в том числе при вторичной резистентности к антипсихотической терапии, развившейся в процессе лечения.

Фармакокинетические свойства арипипразола

вверх

Абсорбция и распределение

После приема внутрь средний период полувыведения арипипразола составляет около 75 часов, а активного метаболита дегидроарипипразола – 94 часа. Время достижения устойчивой концентрации – 14 дней после начала применения. Концентрация в плазме достигает пика в течение 3-5 часов после приема таблетки. Биодоступность препарата в форме таблеток составляет 87%, а плазменные концентрации выше таковых при использовании раствора для перорального приема. Прием с пищей, особенно с высоким содержанием жиров, не влияет на среднюю пиковую концентрацию в плазме (C_max) или площадь под кривой «концентрация в плазме – время», при этом удлиняя среднее время сохранения максимальной концентрации арипипразола в сыворотке (T_max) примерно на 3 часа. Равновесный объем распределения высокий, что указывает на обширное внесосудистое распределение. В терапевтических концентрациях как арипипразол, так и дегидро­арипипразол на 99% связываются с сывороточными белками, главным образом альбумином. Возраст, пол и масса тела не влияют на фармакокинетику препарата. Полная занятость D2R наблюдалась при плазменных концентрациях арипипразола, превышающих 100-150 нг/мл у больных и 100-200 нг/мл у здоровых лиц. Купирование симптомов было более существенным у пациентов с сывороточными концентрациями от 150 до 300 нг/мл.

Метаболизм и выведение

Арипипразол метаболизируется в основном изоферментами CYP3A4 и CYP2D6 цитохрома P450 (CYP) человека до дегидроарипипразола и некоторых других метаболитов. В свою очередь, дегидроарипипразол метаболизируется только CYP3A4 и CYP2D6 до нескольких компонентов, полученные метаболиты выводятся с мочой или калом. Из-за таких метаболических особенностей применение арипипразола вместе с ингибиторами CYP3A4 или CYP2D6 может потенциально влиять на фармакокинетику соединения.

Кроме того, было установлено, что системный клиренс арипипразола сильно снижается под действием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксетина (мощного ингибитора CYP2D6) и флувоксамина (менее мощного ингибитора как CYP2D6, так и CYP3A4). При этом пароксетин демонстрировал более высокий результат, чем флувоксамин, на что значительное влияние оказывал генотип испытуемых. Эти наблюдения имеют большое значение, поскольку арипипразол часто используется в комбинации с антидепрессантами в лечении психотической депрессии или депрессивных симптомов при шизофрении. Арипипразол также часто применяется одновременно со стабилизаторами настроения для лечения биполярного расстройства. В одном исследовании было отмечено, что совместное применение арипипразола и карбамазепина (индуктора активности CYP3A4) снизило значения C_max и площади под кривой «концентрация в плазме – время» для арипипразола и дегидроарипипразола.

Структура лиганд-рецепторного взаимодействия, присущая механизму действия арипипразола

вверх

В настоящее время основное определение функций агонистов/антагонистов и препаратов/лигандов расширено за счет включения таких понятий, как обратный агонизм и смещенная передача сигнала. Эти и другие механизмы взаимодействия препарат-мишень имеют фундаментальное значение в области разработки лекарственных средств.

Краткое описание свойств связывания препарата приводится для введения основных понятий, которые будут способствовать описанию механизма действия арипипразола.

Фармакологические эффекты, обусловленные взаимодействием препарата с его рецепторными мишенями, в основном определяются уникальными свойствами препарата:

• сродство к мишени;
• эффективность или внутренняя активность;
• селективность;
• механизм взаимодействия;
• время удержания.

Сродство препарата характеризует способность молекулы связываться с ее биологической мишенью (т. е. рецептором, ферментом, транспортной системой). Для агониста (или антагониста) численное представление сродства, обозначаемое K_A (или K_B для антагонистов), выражено обратным значением равновесной константы диссоциации (K_D) комплекса лиганд-рецептор.

Внутренняя активность определяет способность лиганда инициировать реакцию на молекулярном, клеточном, тканевом или системном уровне и зависит от свойства молекулы занимать и активировать (агонист) или блокировать (антагонист) свою мишень. Идея «внутренней активности» лиганд-рецепторного взаимодействия обусловила такую классификацию лигандов: полные агонисты, частичные агонисты, нейтральные антагонисты и обратные агонисты. Полным агонизмом называют способность агонистического лиганда вызывать полный максимальный рецепторный ответ ткани или системы-мишени. Частичный агонизм означает способность лиганда к получению субмаксимальной амплитуды биологического ответа. Предполагается, что частичный агонист вызывает агонизм в низких дозах в системах, где отсутствуют другие агонисты, тогда как в присутствии полного агониста он действует как конкурентный антагонист, поскольку конкурирует с полным агонистом за связывание с рецептором. Тем не менее, частичный агонист с высокой внутренней активностью может вызывать дополнительную активацию рецепторов из-за сберегающего действия рецепторов в отношении друг друга даже в присутствии высоких уровней эндогенного агониста. Кроме того, считается, что очень низкая внутренняя активность соединений не обеспечит достижение пороговых уровней ответа, а просто позволит занять рецептор, что приведет к получению окончательного антагонистического эффекта. Антагонист представляет собой лиганд, который обладает сродством, но не имеет внутренней активности в отношении родственного рецептора, а связывание нарушает взаимодействие и ослабляет биологический эффект агониста. В зависимости от типа молекулярного связывания с рецептором и конкуренции с эндогенным лигандом рецептора антагонисты могут быть конкурентными и неконкурентными, обратимыми и необратимыми. Наконец, лиганды с отрицательной внутренней активностью были названы обратными агонистами. В зависимости от состояния активности рецептора эти соединения могут демонстрировать эффекты, сходные с эффектами антагонистов.

Однако картина усложняется рядом дополнительных фармакологических свойств, которые также следует принимать во внимание. Наблюдаемая удельная активность лекарственного средства (т. е. биологический эффект, который внешний лиганд будет производить в системе) представляет собой сложную функцию его сродства и внутренней активности и пропорциональна их значениям. Таким образом, препарат с высокой удельной активностью может проявлять высокое сродство, или высокую внутреннюю активность, или оба свойства, что также зависит от чувствительности системы. В тканях с низкой чувствительностью препараты, которые проявляют высокую удельную активность из-за высокой внутренней активности, производят более устойчивые эффекты, в то время как агонисты с высокой активностью на фоне высокого сродства будут вести себя как частичные агонисты или антагонисты. Другой первичной молекулярной особенностью препарата является его селективность, которая напрямую зависит от концентрации молекулы с определенным сродством и внутренней активностью, вызывающей эффекты только в конкретной системе-мишени (системе направленной доставки препарата). Более того, механизм взаимодействия лиганда представлен его способностью связывать сайт эндогенного лиганда (ортостерическое взаимодействие) или свой собственный сайт на рецепторе, приводя к изменению конформации и, следовательно, активности рецептора (аллостерическое взаимодействие). Наконец, время удержания представляет собой показатель охвата целевой кинетики, который зависит как от фармакокинетики соединения in vivo, так и от скорости диссоциации рецептора.

В последнее время эти понятия были пересмотрены благодаря появлению нового понятия «функциональная селективность», которое предполагает, что препарат нелегко классифицировать как агонист или антагонист, поскольку он может вызывать комбинацию классических эффектов посредством активации или ингибирования только одного или ограниченного числа путей передачи сигналов, связанных с рецептором-мишенью. Этот эффект может быть обусловлен индукцией уникальных лиганд-специфичных конформаций рецепторного комплекса-мишени, что приводит к дифференциальной активации одного или нескольких путей передачи нисходящих сигналов рецептора. Подобные молекулярные эффекты могут зависеть от сигнального аппарата, связанного с рецептором, и, следовательно, от типа и локализации клеток, экспрессирующих рецептор-мишень.

Фармакодинамические свойства арипипразола

вверх

Рецепторный профиль

В таблице 1 показано сродство арипипразола к ряду соответствующих рецепторов центральной нервной системы. Среди дофаминовых рецепторов арипипразол отличает высокое сродство к подтипам D2R и D3R, тогда как в отношении подтипов D1 (D1R), D4 (D4R) и D5 (D5R) оно ограничено или незначительно. Среди серотонинергических рецепторов арипипразол имеет очень высокое и высокое сродство к рецепторам 5-HT1A (5-HT1AR), 5-HT2A (5-HT2AR), 5-HT2B (5-HT2BR) и 5-HT7 (5HT7R). Сродство является умеренным к рецепторам 5-HT1D (5HT1DR) и 5-HT2C (5-HT2CR), ограниченным – к рецепторам 5-HT1B (5-HT1BR), 5-HT3 (5-HT3R) и 5-HT6 (5HT6R) и незначительным – к рецепторам 5-HT1E (5-HT1ER), 5-HT5 (5-HT5R) и транспортерам серотонина.

Таблица 1. Рецепторный профиль и функциональное действие арипипразола

Среди других нейротрансмиттерных систем арипипразол обладает умеренным сродством к адренергическим рецепторам α1A, α1B, α2A и α2C, а также к гистаминергическим рецепторам H1 (H1R) (см. табл. 1). Соединение также обладает ограниченным сродством к α2В, β1, β2 и Н3-рецепторам. Незначительным является к холинергическим, ГАМК-эргическим (γ-аминомасляная кислота), глутаматергическим и опиоидергическим рецепторам.

Молекулярное действие арипипразола на D2-рецепторы дофамина (D2R): от частичного агонизма к функциональной селективности

Арипипразол имеет высокое сродство к D2R, что является одним из самых высоких показателей в отношении этого рецептора для антипсихотиков (константа сродства Ki = 0,34 нМ). Несмотря на низкую частоту возникновения острых экстрапирамидных побочных эффектов, было доказано, что в терапевтических дозах соединение занимает до 95% D2R в стриатуме, что значительно превышает пороговое значение, необходимое анти­психотическим препаратам для их инициирования. С другой стороны, препарат стимулирует D2R только в субмаксимальной фракции стимулирования, вызываемого эндогенным лигандом, то есть дофамином. Поэтому внутренняя активность арипипразола в отношении D2R может оказаться ниже, чем таковая дофамина.

Кроме того, арипипразол, в отличие от дофамина, не опосредовал значительную интернализацию D2R. Эти данные показывают, что арипипразол ведет себя как лиганд со смещенной активностью в отношении рецепторов D2R/D3R, проявляя поочередно частичные агонистические или антагонистические свойства при взаимодействии с ними.

В частности, арипипразол может подавлять высвобождение фазового дофамина вследствие вспышки активности дофаминергических нейронов, что может объяснить его терапевтическую эффективность, тогда как тоническое высвобождение дофамина может относительно сохраняться из-за частичного агонистического действия соединения. Эта особенность отличает арипипразол от антипсихотиков с полным антагонистическим действием и плотным связыванием на D2R, которые подавляют как тоническое, так и фазовое высвобождение дофамина, что может служить объяснением склонности этих соединений к индуцированию экстрапирамидных побочных эффектов.

Совсем недавно эта концепция была надлежащим образом обоснована свойствами арипипразола в отношении D2R-подобных ауторецепторов путем обнаружения изменений синтеза дофамина в стриарной ткани головного мозга крыс, инкубированной ex vivo.

Однако вывод заключается о том, что арипипразол вызывает множественные D2R-опо­сре­до­ван­ные функциональные эффекты, охва­ты­вающие весь спектр фармакологических признаков, и это позволило прогрессивно изменить описание механизма действия этого препарата, обосновывая гипотезу функциональной селективной модуляции D2R-зависимых специфических нисходящих сигнальных путей. Сообщалось, что предполагаемые частичные агонисты могут проявлять лиганд-зависимую модуляцию микропереключателей, относящуюся к активации рецептора и субмаксимальному связыванию с внутриклеточными эффекторами. Кроме того, эти агенты могут регулировать лиганд-специфичные конформации в рецептор-специфических эпитопах, включая области связывания рецептора с G-белком. В гомологической модели активного состояния комплекса D2R-Gαi-белок арипипразол индуцировал различные конформации необходимых структурных мотивов, включая области внеклеточной петли, связывающий «карман» и внутриклеточные домены связывания G-белка. Эти лиганд-специфичные конформационные изменения имеют функциональные последствия. В системе экспрессии ооцитов арипипразол немного уменьшал токи через G-белок связанный калиевый канал внутреннего выпрямления (GIRK), ко-экспрессируемый hD2LR, тогда как действие многих антипсихотиков такие токи полностью ликвидировало. Эти наблюдения скорее согласуются с моделью «функциональной селективности», указывая на то, что препарат может вызывать множественные функциональные эффекты даже при взаимодействии с одной изоформой рецептора.

Один гипотетический механизм функциональной селективности (который может в надлежащей степени соответствовать экспериментальным данным в отношении биологического действия арипипразола) состоит в том, что таргетный препарат может инициировать различные изменения конформации по сравнению с эндогенным лигандом при связывании с комплексом рецептор-белок G. Такой функциональный таргетинг обеспечивает усовершенствование эффектов лекарственного средства, которые не могут быть достигнуты путем простого нацеливания на конкретные рецепторные изоформы.

Переходя к клиническому применению, следует отметить, что в настоящее время арипипразол, по сравнению с частичными агонистами с потенциальной антипсихотической активностью, является единственным препаратом, позволившим достичь успеха на всех клинических этапах, необходимых для утверждения и использования препарата у пациентов, тогда как попытки использовать другие соединения потерпели неудачу вследствие прогрессирующей потери эффективности (как в случае с прекламолом (3PPP)) или возникновения нежелательных явлений (как в случае с OPC-4392, предшественником арипипразола).

Рисунок. Постсинаптическая функциональная селективность арипипразола

 

Рисунок. Постсинаптическая функциональная селективность арипипразола

Таким образом, арипипразол может вести себя как функционально-селективный агент, причем его внутренняя активность сильно варьирует и зависит от экспериментальной парадигмы, а также от сигнальной среды D2R. Схематическая модель возможных механизмов, объясняющих постсинаптическую функциональную селективность арипипразола, представлена на рисунке. Предполагается, что арипипразол обусловливает функциональную множественность на постсинаптических нисходящих путях D2-рецепторов дофамина. Одним из механизмов функциональной селективности может быть предпочтительное связывание с различными конформациями D2-рецепторов, которые, как было показано, активируют дифференциальные трансдукционные пути в соответствии с подтипами нейронов, в которых они экспрессируются. Постсинаптические поддерживающие белки/адаптеры и эффекторы могут дифференцированно воздействовать на каждый путь, связанный с конформацией D2-рецепторов дофамина, селективно активируемый арипипразолом.

Функциональная значимость взаимодействий с другими рецепторами, помимо D2R

В многочисленных анализах in vitro арипипразол показал себя как частичный агонист в отношении 5-HT1A-рецепторов. Ингибирование активности нейронов серотонина арипипразолом опосредовано его агонистическим действием на соматодендритные 5-HT1AR-ауторецепторы, расположенные на серотонинергических нейронах дорсального ядра шва. Полная агонистическая активность может быть объяснена большим запасом 5-HT1AR в этих ядрах и иметь отношение к общему фармакологическому действию арипипразола. Серотонинергические нейроны дорсального ядра шва обеспечивают основные афферентные проекции на лобную кору. Действие агониста на соматодендритные 5-HT1AR снижает высвобождение серотонина в коре. Это в свою очередь стимулирует высвобождение в ней дофамина, что может быть полезным в лечении негативных и когнитивных симптомов шизофрении. Стоит отметить, что ухудшение функции распознавания, вызванное повторным применением фенциклидина, уменьшилось под действием арипипразола, благотворные эффекты которого в свою очередь были отменены совместным применением антагониста D1R и антагониста 5-HT1AR.

Кроме того, арипипразол уменьшил проявления нарушений социального поведения, вызванных повторным применением фенциклидина, – эффект, который был предотвращен предварительным лечением с применением 5-HT1AR антагониста. Более того, посредством воздействия на 5-HT1AR арипипразол подавляет поведение «закапывания шариков» (marble-burying behavior) в соответствующем тесте, животной модели обсессивно-компульсивного расстройства. Низкие дозы системного арипипразола (< 1 мг/кг) также увеличивали уровни внеклеточного дофамина в коре. С другой стороны, высокие дозы арипипразола (10-40 мг/кг) при системной терапии снижали уровни дофамина. Этот двухфазный эффект может зависеть от распространенности агонистических 5-HT1AR-опосредованных эффектов в низких дозах и распространенности ингибирования активности мезокортикальных дофаминергических нейронов в высоких дозах.

С трансляционной точки зрения действие арипипразола на 5-HT1AR ассоциировалось с потенциальной модуляцией когнитивных эффектов.

Арипипразол обладает активностью частичного агониста/антагониста в отношении 5-HT1AR. Что касается других серотонинергических рецепторов, арипипразол вел себя как обратный агонист 5-HT2BR, как частичный агонист с высокой внутренней активностью в отношении 5-HT2CR, как антагонист 5-HT6R и как слабый частичный агонист 5-HT7R. Эффекты в отношении 5-HT2CR сильно зависели от рассматриваемой системы. Существуют данные о том, что арипипразол может вести себя как полный агонист 5-HT2CR (когда серотониновый тонус является низким, а рецепторный резерв – высоким) и как антагонист (в случаях высокого серотонинового тонуса / низкого рецепторного резерва). Агонизм в отношении 5-HT2CR считается полезным для снижения аппетита и предотвращения увеличения массы тела, индуцированного приемом препарата.

С учетом этих факторов, когда арипипразол применили в комбинации с серотонинергическими антидепрессантами с высокой активностью, было обнаружено статистически значимое увеличение массы тела, что, возможно, было обусловлено повышением серотонинового тонуса под действием последних соединений. Интересно, что тот же эффект не был отмечен, когда арипипразол комбинировали с серотонинергическими антидепрессантами с низкой активностью.

Наконец, актуальной проблемой трансляционной медицины, обусловленной сложностью рецепторного профиля арипипразола, является совместное назначение этого препарата с другими психотропными соединениями. Такие комбинации часто используются в клинической практике для решения многих аспектов тяжелых психических заболеваний (таких как шизофрения и биполярные расстройства) или противодействия развитию шизофрении, резистентной к антипсихотикам. Например, комбинация клозапина и арипипразола может привести к большему антагонизму в отношении D2R в мезолимбических путях и, кроме того, может сочетаться с антагонизмом в отношении D2R и D4R.

Влияние на транскрипцию молекул, имеющих отношение к патофизиологии психоза

Арипипразол-опосредованные изменения транскриптома нейронов в соответствующих биологических функциях изучали с помощью анализа экспрессии генов. Эти исследования также обнаружили существенные различия изменений транскриптома, обусловленных арипипразолом и другими антипсихотиками, подтвердившие мнение о том, что арипипразол воздействует на специ­фические по сравнению с традиционными анти­психотическими средствами нейробиологические пути. В таблице 2 приведены наиболее актуальные исследования арипипразол-опосредованной экспрессии генов в центральной нервной системе.

Было обнаружено, что арипипразол выборочно модулирует экспрессию генов, вовлеченных в дофаминергическую передачу сигналов в областях головного мозга, принадлежащих к мезолимбическим и нигростриарным дофаминовым путям. Действительно, 12-недельное лечение с применением пероральной дозы арипипразола 2,25 мг/кг значительно увеличивает экспрессию матричной РНК (мРНК) D2R и уменьшает экспрессию мРНК тирозингидроксилазы в вентральной области покрышки среднего мозга крысы на фоне отсутствия эффектов в черном веществе или прилежащем ядре. И наоборот, было отмечено, что галоперидол увеличивает плотность связывания D2R в прилежащем ядре и дорсолатеральном отделе стриатума, а также уменьшает связывание дофаминового транспортера (DAT) в этих двух областях и в области покрышки среднего мозга. Оланзапин может увеличивать содержание мРНК D2R в области покрышки среднего мозга и связывание DAT в прилежащем ядре. Таким образом, эти результаты показывают, что арипипразол оказывает более избирательное воздействие на мезолимбический дофаминергический путь, чем галоперидол и оланзапин.

Более ранние исследования также продемонстрировали, что арипипразол может значительно снизить экспрессию генов D2R в гипофизе крыс, тогда как галоперидол способствует увеличению содержания мРНК как D2R, так и пролактина, что на молекулярном уровне объясняет эффективность арипипразола для преодоления гиперпролактинемии, индуцированной антипсихотиками.

Кроме того, было установлено, что арипипразол воздействует на экспрессию гена, связанную с системами нейротрансмиттеров, кроме дофамина. Применение арипипразола в течение 1 недели ассоциировалось с увеличением связывания 5-HT1AR в гиппокампе, хотя без увеличения экспрессии мРНК 5-HT1AR. Однако эти эффекты не сохраняются после длительного применения арипипразола. Кроме того, было продемонстрировано, что арипипразол, в отличие от оланзапина, не влияет на экспрессию мРНК H1R в дугообразном гипоталамическом ядре, напрямую коррелирующую с потреблением пищи и увеличением массы тела, связанным с приемом антипсихотиков. Есть сообщения о повышенной экспрессии мРНК мускариновых M1-рецепторов (M1R) в гиппокампе и прилежащем ядре при длительном применении арипипразола у крыс без влияния на экспрессию нигростриатных M1R, которую могут модулировать оланзапин и галоперидол.

Что касается ГАМК-эргической нейротрансмиссии, было доказано, что длительный прием арипипразола уменьшает экспрессию мРНК гена декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD67), который кодирует фермент, играющий главную роль в синтезе ГАМК, в дорсолатеральном отделе стриатума, префронтальной коре и соматосенсорной коре. В то же время экспрессия гена GAD67 может индуцироваться в гиппокампе, гипоталамусе, таламусе и миндалевидном теле. Были установлены некоторые другие значительные изменения в экспрессии мРНК генов, кодирующих везикулярный транспортер ГАМК (Slc32a1) и трансмембранный транспортер Slc6a1 и Slc6a11.

Длительное применение арипипразола также может индуцировать экспрессию мРНК субъеди­ниц NR1, NR2A и NR2C рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) с одновременным снижением содержания субъединицы NR2B. Это способствует сдвигу соотношения NR2A/NR2B субъединиц NMDA к типу, соответствующему взрослым особям, что ведет к расширению функции и экспрессии NMDA. Подтвердилось, что арипипразол влияет на экспрессию генов, кодирующих транспортеры глутамата. В частности, арипипразол может подавлять экспрессию мРНК генов глиальных транспортеров возбуждающих аминокислот EAAT1 и EAAT2 и нейронального транспортера EAAT3 в гиппокампальных субрегионах и EAAT4 в лобной коре, одновременно увеличивая экспрессию пресинаптического везикулярного глутаматного транспортера VGluT1 в гиппокампе, что способствует усилению глутаматной нейротрансмиссии в этих областях.

В целом вышеупомянутые исследования экспрессии генов показали, что арипипразол может оказывать комплексные зависимые от дозы и времени эффекты на множественные нейротрансмиттерные системы, не включенные в рецепторный профиль арипипразола (например, глутаматергическую) и не являющиеся непосредственной мишенью соединения. Результаты этих исследований показывают, что арипипразол индуцирует широкий и еще не полностью описанный диапазон молекулярных эффектов в центральной нервной системе, и позволяют предположить, что они могут быть весьма полезными для объяснения глобальной терапевтической эффективности и долгосрочных нейробиологических связей за пределами его рецепторного профиля.

Анализ экспрессии генов также продемонстрировал влияние арипипразола на молекулы, вовлеченные в синаптическую пластичность. Эксперименты с применением метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (RT-PCR) показали, что арипипразол может снижать экспрессию мРНК регулируемого активностью ассоциированного с цитоскелетом белка (activity-regulated cytoskeleton-associated protein) / регулируемого активностью гена 3.1 (activity-regulated gene 3.1) (Arc – немедленно-ранний ген, который индуцируется синаптической активностью и регулирует реорганизацию цитоскелета в дендритных шипиках) в стриатуме крысы, тогда как галоперидол может увеличивать ее.

Последние данные свидетельствуют о том, что арипипразол также может непрямо модулировать глутаматергическую сигнализацию в областях головного мозга, ключевых для антипсихотической терапии, таких как латеральный отдел стриа­тума и передняя поясная кора. Одним из белков, связанных с аномальной синаптической пластичностью, который, как считается, участвует в развитии шизофрении, является нейрегулин 1 (NRG1). Он принадлежит к семейству трофических факторов, которые содержат домен эпидермального фактора роста, взаимодействуют с рецептором ErbB-4 и тесно связаны с функцией постсинаптической плотности (postsynaptic density, PSD). Ген NRG1 был признан геном чувствительности к шизофрении в разных популяциях, а понижающая регуляция nrg1 у мышей, экспрессирующих высокие уровни белка, способна противодействовать психотическим поведенческим аномалиям у этих животных. Недавно была доказана связь между NRG1 и D2R в управлении психотическим поведением у грызунов. Длительная терапия арипипразолом, оланзапином или галоперидолом может вызывать различную временную и пространственную понижающую регуляцию при разных изоформах NRG1, что подтверждает уникальные особенности функциональной селективности антипсихотических препаратов.

Долгосрочные эффекты применения арипипразола на дофамин-зависимую синаптическую пластичность

вверх

Хотя во многих случаях шизофрения считается нарушением, естественное течение которого трудно предсказать и которое во многом зависит от индивидуальной изменчивости, текущие данные указывают на то, что антипсихотические препараты все еще остаются основным методом лечения этого заболевания и что непрерывная терапия может предотвратить значительное число рецидивов. Более того, недостаточная приверженность или отказ от антипсихотической терапии классифицируют как явный риск рецидива с прогрессирующим ухудшением исхода. Благотворное влияние длительного лечения на патофизиологию заболевания, а также на динамические характеристики дофамина может быть в значительной степени усилено путем непрерывной терапии антипсихотиками в форме LAI (long-acting injectable, инъекционные антипсихотики длительного действия).

Однако доклинические исследования неоднократно сообщали о значительных, хотя часто противоречивых, различиях между транзиторным пероральным (или инъекционным) применением антипсихотиков и непрерывной инфузией с использованием соответствующих устройств (например, осмотических мининасосов, депо-препаратов). В исследованиях на людях и животных при определении действия конкретного анти­психотического препарата значительное внимание уделяется порогу занятости D2R, достигаемому этим препаратом, который коррелирует с клиническими и побочными эффектами, а также может быть полезен в дифференцировании каждого препарата и понимании его молекулярного действия.

Сравнение с другими антипсихотиками

Несмотря на огромный интерес с точки зрения потенциального клинического применения, было проведено лишь несколько исследований с целью изучения эффектов непрерывного применения арипипразола на передачу сигналов дофамина в доклинических условиях. В связи с этим сначала следует рассмотреть влияние длительного, но не непрерывного (т. е. долгосрочного ежедневного перорального приема) применения арипипразола, а затем перенести фокус на исследования, направленные на изучение эффектов долгосрочного парентерального непрерывного лечения. Сообщалось о различиях в модуляции дофаминовой нейротрансмиссии между антипсихотиками первого и нового поколения. Например, ранние исследования показали, что арипипразол может проявлять антагонистическую активность в отношении дофамина на стриатальных нейронах (т. е. незначительное повышение связывания [Н3]-спиперона и ингибирование активности ГТФазы, вызванной квинпиролом), но без увеличения экспрессии мРНК D2R, тогда как галоперидол ее значительно увеличивает. Подобным образом при долгосрочном применении арипипразола в гипофизарных клетках не наблюдались никакие эффекты на пролактин и снижение связывания спиперона, тогда как галоперидол и сульпирид существенно усиливают оба показателя.

Что касается метаболизма дофамина в переднем мозге, исследования с использованием микродиализа показали, что краткосрочная терапия арипипразолом не оказывает влияния на высвобождение дофамина ни в префронтальной коре головного мозга, ни в стриатуме, однако может значительно повышать уровни внеклеточных метаболитов дофамина и подавлять уровни внеклеточных метаболитов серотонина в обеих областях. И наоборот, долгосрочное применение арипипразола приводит к «стабилизации» дофаминергических эффектов с уменьшением концентраций дофамина и более слабым воздействием на внеклеточные метаболиты как дофамина, так и серотонина. Эти данные сильно отличаются от результатов, полученных при применении оланзапина, который существенно и постоянно увеличивает концентрацию и уровни его внеклеточных метаболитов в медиальной префронтальной коре и стриатуме. Такие эффекты выявляют присущие арипипразолу дофамин-стабилизирующие характеристики при длительном применении препарата. Более того, исследования экспрессии генов также показали, что арипипразол при длительном использовании может активировать программы экспрессии генов, существенно отличающиеся от программ, активируемых при применении других антипсихотических средств. Недавний микроматричный анализ показал, что 4-недельное применение арипипразола в клинически значимых дозах может обусловливать выборочную экспрессию таких генов, как Dnmt3a или ген катехол-O-метилтрансферазы (COMT), вовлеченных в патофизиологию психоза посредством участия в ремоделировании хроматина и в регуляции транскрипции. Кроме того, в одной из работ было продемонстрировано необычное воздействие арипипразола на гены синаптической пластичности, такие как Homer1a. Действительно, при краткосрочном применении только относительно низкие дозы арипипразола вызывали в стриатуме экспрессию Homer1a и его сплайсингового варианта ania-3, как и в случае галоперидола, тогда как при высоких дозах не наблюдалось таких эффектов. И наоборот, только более высокие дозы активировали кортикальную транскрипцию Homer1a.

Длительное применение арипипразола, как и клозапина, напротив, продемонстрировало постоянную повышающую регуляцию экспрессии Homer1a в стриатуме с одновременным уменьшением его кортикальной экспрессии. Интересно, что при долгосрочном применении арипипразола в этом исследовании не наблюдалось эффектов на D2R. Эти данные еще раз подтверждают возможную балансировку синаптического высвобождения дофамина арипипразолом, который действует как на пресинаптические, так и на постсинаптические D2R и, следовательно, имеет тенденцию «стабилизировать» постсинаптическую передачу сигналов, которая нарушается при психозоподобных патологических состояниях. Дальнейшее исследование также подтвердило, что длительный прием арипипразола может ослаблять понижающую регуляцию экспрессии мозгового нейротрофического фактора (BDNF), гликогенсинтазы-киназы-3β (GSK-3beta) и β-катенина, индуцированную иммобилизирующим стрессом. С этими данными согласуются сообщения о том, что последовательное применение арипипразола на животной модели стресса с вынужденным плаванием модулировало экспрессию генов Arc и нейронного PAS-доменного белка 4 (Npsa4), коррелирующую с нейропластичностью.

Недавно были получены сообщения о том, что непрерывная инфузия арипипразола с использованием мининасосов в течение 14 дней обеспечила поддержание уровней D2R в стриатуме крыс и не оказала влияния на локомоторные реакции при провокации метамфетамином. При этом эффекты полностью отличались от вызванных галоперидолом, который как повысил плотность D2R, так и увеличил частоту возникновения локомоторных реакций. Эти результаты подтверждают отсутствие влияния длительного приема арипипразола, даже при непрерывном применении, на сверхчувствительность к дофамину. Последняя была описана как увеличение числа D2R или усиление биологического действия D2R, которая может быть вызвана постоянным снижением активности D2R, как в случае долгосрочного лечения с использованием D2R-блокирующих агентов. Сверхчувствительность к дофамину может привести к развитию клинического состояния, известного как «сверхчувствительный» или «прорывный» психоз, представленного как антипсихотическое явление и описываемого как повторное возникновение психотических симптомов в ходе непрерывного лечения с использованием главным образом препаратов с высоким сродством к D2R. Психоз, обусловленный сверхчувствительностью, считается результатом адаптивных нейробиологических процессов дофаминовой нейротрансмиссии, возможно, увеличения числа D2R с высоким сродством (изоформ рецепторов с функциональным высоким сродством к дофамину), которые могут представлять собой подтип сверхчувствительности к дофамину, индуцированной антипсихотиками. Тем не менее, в феномен сверхчувствительности к дофамину могут быть вовлечены некоторые другие нейробиологические механизмы, включая генные мутации, черепно-мозговую травму или употребление наркотиков. Было отмечено, что прорывный психоз также может быть обусловлен воздействием внешних факторов стресса у пациентов, получающих низкие дозы антипсихотиков. Следует ли связывать развитие этого состояния с рецидивом, свойственным естественному течению болезни, или с комбинацией жизненных событий и ятрогенной сверхчувствительности дофамина, является интересным вопросом для будущих исследований.

Несмотря на отсутствие данных, некоторые различия между кратковременным и непрерывным применением арипипразола могут быть установлены по результатам исследований поведения животных. На животных моделях самостоятельного применения кокаина и последующего ослабления и восстановления низкие дозы арипипразола, вводимые ежедневно перед каждым сеансом самостоятельного применения и восстановления, продемонстрировали уменьшение, но не предотвращение самостоятельного применения кокаина, хотя и препятствовали восстановлению поведения по его поиску. И наоборот, в случае непрерывной инфузии арипипразол не оказывает значительного влияния на самостоятельное применение кокаина или его выбор, тогда как острая инъекция быстро вызывает снижение поискового поведения, хотя только в низких промежуточных дозах. Поэтому, хотя необходимость в проведении дополнительных исследований сохраняется, эти эксперименты продемонстрировали эффект арипипразола как при остром, так и при хроническом течении шизофрении, при этом применение разных доз вызывало различные эффекты. Более того, как и в случае других антипсихотиков, транзиторное применение привело к получению дифференцированных эффектов, в отличие от непрерывной инфузии, кинетику которой еще предстоит определить. Роль длительности лечения антипсихотиками также важна для прогнозирования анти­психотического ответа и поддержания реакции. Примерно 30% пациентов не отвечают или отвечают в недостаточной степени на анти­психотическую терапию и считаются резистентными к лечению. Было высказано предположение о существовании множества факторов, являющихся источником истинной резистентности к анти­психотическим средствам, включая генетическую изменчивость реактивности рецепторов дофамина и других нейротрансмиттерных рецепторов и аберрантную морфологию головного мозга, такую как потеря серого вещества в кортикальных и подкожных областях.

Предотвращение развития резистентности к лечению антипсихотиками

Одной из неудовлетворенных потребностей в контексте шизофрении, резистентной к лечению, является контроль прогрессирующей потери эффекта после успешного длительного лечения. Другими словами, после ответа на антипсихотик, применяемый в правильной дозе в течение длительного периода времени, у пациента может возникнуть рецидив с увеличением тяжести симп­томов, несмотря на хорошую приверженность терапии и отсутствие модифицирующих переменных (таких как лекарственные взаимодействия или сопутствующие заболевания, которые могут поставить под угрозу лечение антипсихотиками).

Даже если механизм, лежащий в основе этого состояния, не разгадан, одна гипотеза, подкрепленная убедительными доклиническими данными, утверждает, что длительное лечение анти­психотиками с высоким сродством к D2R может постепенно индуцировать усиление связывания D2R путем увеличения числа этих рецепторов с высоким сродством (возможно также максимальное специфическое связывание D2R-B_max), что делает D2R более чувствительными к дофамину.

Было выдвинуто интересное предположение о том, что увеличение числа D2R с высоким сродством является общим окончательным результатом множества фармакологических манипуляций (таких как применение антагонистов дофамина, агонистов дофамина, роды после кесарева сечения), даже тех, которые не имеют прямого отношения к дофаминовой системе, и что увеличение числа D2R с высоким сродством представляет собой ключевое явление для восприимчивости к развитию психозоподобного поведения на животной модели шизофрении. Если корреляция между увеличением числа D2R с высоким сродством и прогрессирующим снижением ответа на антипсихотические средства действительно подтвердится, то отсутствие увеличения количества D2R с высоким сродством после длительной терапии арипипразолом посредством непрерывной инфузии (внутрибрюшинный мининасос) по сравнению с долгосрочным лечением с использованием полных антагонистов, таких как галоперидол, может указывать на то, что смещенные лиганды способны потенциально предотвращать или задерживать (у взрослых животных, но не у молодых грызунов) предполагаемые последствия увеличения числа D2R с высоким сродством (например, развитие резистентности к антипсихотикам после периода получения надлежащего ответа). Это наблюдение следует рассматривать в совокупности с выводом о том, что многократное применение арипипразола вызывает (как и в случае других антипсихотиков, действующих на D2R) сенсибилизирую­щий эффект в подавлении условного рефлекса избегания (т. е. избегания раздражения лап) без нарушения реакции бегства (т. е. двигательной способности) и гиперлокомоции, индуцированной фенциклидином, – признак, который считается высокопрогностическим для антипсихотической активности.

Заключительные комментарии

вверх

Хотя последние экспериментальные данные снижают фармакологическую значимость механизма действия антипсихотических препаратов, внедрение понятия частичного агонизма в отношении D2R стало прорывом в лечении шизофрении, поскольку это позволило под другим углом рас­сматривать мнение об «отсутствии эффективности без блокады D2R», которое в последние 50 лет было центральным в фармакологической терапии психоза.

Даже если рассматривать арипипразол в качестве классического частичного агониста D2R, многочисленные доказательства указывают на то, что он действует на D2R, влияя на дофаминергическую систему различными способами в зависимости от условий, в которых исследуется биологическая система. Поэтому в различных доклинических парадигмах арипипразол был описан как полный антагонист, умеренный антагонист или частичный агонист в отношении D2R, что согласуется с характеристиками смещенных лигандов. «Адаптивные» свойства арипипразола поразительно отличаются от свойств других антипсихотических препаратов, действие которых остается относительно стабильным во всех биологических условиях. Одним из основных последствий этого свойства является то, что использование арипипразола может препятствовать развитию долгосрочных нейрохимических адаптаций, связанных с дофамином, которые могут повлиять на долгосрочный ответ на антипсихотические средства. Действительно, было отмечено, что долгосрочное лечение арипипразолом предотвращает развитие сверхчувствительности к дофамину. В то время как промежуточная внутренняя активность арипипразола в отношении D2R может сама по себе служить подходящим объяснением отсутствия сверхчувствительности к дофамину, нельзя исключать, что это может зависеть от фармакологического действия арипипразола, которое варьируется от агонизма к антагонизму и поэтому колеблется между стимулированием и инактивацией рецептора.

Другим значимым последствием «адаптивного» свойства арипипразола является то, что фармакологическое действие соединения может во многом зависеть, помимо других механизмов, от уровней эндогенного дофамина и статуса сигнализации.

В заключение стоит отметить, что включение арипипразола в схему терапии при шизофрении и других психических заболеваниях проложило путь для нового поколения соединений, которые не только блокируют передачу дофамина через D2R, но также могут быть представлены в качестве динамических модуляторов D2R за пределами дофаминового антагонизма.

Список литературы

1. Bartolomeis A. et al. Update on the Mechanism of Action of Aripiprazole: Translational Insights into Antipsychotic Strategies Beyond Dopamine Receptor Antagonism. CNS Drugs. 2015; 29: 773-799.

2. Gründer G. et al. Brain and Plasma Pharmacokinetics of Aripiprazole in Patients With Schizophrenia: An [18F] Fallypride PET Study. Am J Psychiatry. 2008; 165: 988-995.

3. Burris K.D. et al. Aripiprazole, a Novel Antipsychotic, Is a High-Affinity Partial Agonist at Human Dopamine D2 Receptors. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 302 (1): 381-9.

4. Kane J.M. et al. Symptomatic remission in schizophrenia patients treated with aripiprazole or haloperidol for up to 52 weeks. Schizophr Res. 2007; 95 (1-3): 143-50.

NP-PSYC-PUB-052017-006