Новые возможности в лечении пациентов с легочной артериальной гипертензией в Украине

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) – это тяжелое прогрессирующее заболевание малого круга кровообращения, которое приводит к непереносимости физической нагрузки, правожелудочковой недостаточности и смерти [1].

Катетеризация правых отделов сердца проводится с целью верификации диагноза легочной гипертензии, оценки тяжести гемодинамических нарушений и проведения тестов на вазореактивность.

Легочная артериальная гипертензия определяется при:

• среднем давлении в легочной артерии:
  • > 25 мм рт. ст. в покое;
  • > 30 мм рт. ст. при физической нагрузке;
• давлении заклинивания легочной артерии < 15 мм рт. ст.;
• легочном сосудистом сопротивлении > 3 мм рт. ст. /л/мин (единицы Вуда).

Диагностика также базируется на систематическом обследовании больного с целью исключения левожелудочковой сердечной недостаточности (СН) с повышенным давлением в легочной вене, заболеваний органов дыхания и/или гипоксемии, а также хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЛГ) (N. Galie et al., 2004; D.B. Badesch et al., 2007) [2].

Несмотря на значительные успехи, достигнутые с началом использования простациклинов, антагонистов рецепторов эндотелина и ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (M. Humbert et al., 2004), прогноз при ЛАГ остается неблагоприятным, причем предполагаемая средняя продолжительность жизни составляет 5-6 лет, а неудовлетворительное клиническое улучшение наступает примерно у половины оставшихся в живых через 1-2 года (V. McLaughlin et al., 2004; S. Provencher et al., 2006) [2].

В качестве базовой терапии длительное время используются диуретики, дигоксин, кислород и антикоагулянты.

Значительного улучшения симптомов и клинических показателей у пациентов с правожелудочковой СН можно достичь при введении в терапию диуретиков. Эффективность диуретиков при симптоматической терапии привела к нежеланию врачей, которые лечили этих пациентов, проводить плацебо-контролируемое исследование диуретиков.

Из-за отсутствия данных рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) определять препарат выбора следует исходя из опыта врачей.

Кратковременное использование дигоксина внутривенно при идиопатической ЛАГ вызывает умеренное повышение сердечного выброса и значительное снижение циркулирующего норадреналина; однако, нет данных РКИ, подтверждающих его эффективность при длительном применении. Применение дигоксина также эффективно при лечении пациентов с ЛАГ, сопровождающейся левожелудочковой недостаточностью, неустойчивой или хронической фибрилляцией предсердий.

Теоретически предполагается, что гипоксия у пациентов с ЛАГ развивается из-за сильного ухудшения сердечного выброса или из-за обратного сброса крови. Для поддержания сатурации артериальной крови выше 90% можно применять дополнительный кислород слабой струей.

Однако в РКИ с участием пациентов, страдающих синдромом Эйзенменгера, ночная кислородная терапия не оказывала влияния на гематологические показатели, качество жизни или выживаемость.

Доказательством целесообразности проведения антикоагулянтной терапии у пациентов с ЛАГ являются результаты двух одноцентровых нерандомизированных исследований. Выживаемость отобранных на основании клинической оценки пациентов, получавших антикоагулянтную терапию, была лучше, чем в параллельной группе, участники которой не получали такую терапию. Трехлетняя выживаемость улучшилась с 21 до 49% в серии от V. Fuster et al. и от 31 до 47% в серии от S. Rich et al. На основании этих исследований антикоагулянтная терапия стала широко применяться в клинической практике и была включена в последние клинические испытания в качестве фоновой терапии [3].

Этиология ЛАГ многофакторная, но гипертензия может развиваться вследствие дисбаланса между содержанием эндотелина-1, оксида азота и простациклина. Такой дисбаланс ведет к повышенному образованию вазоконстрикторов (например, эндотелина, тромбоксана) и снижает образование вазодилятаторов (например, простациклина), что в конечном итоге приводит к вазоконстрикции легочной артерии и пролиферации эндотелиальных клеток.

В настоящее время для лечения ЛАГ утверждены четыре современных класса соединений [4]:

• антагонисты рецепторов эндотелина;
• ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5;
• растворимые гуанилатциклазные стимуляторы;
• простациклины.

Выбор начальной терапии ЛАГ зависит от нескольких факторов, наиболее важный из которых – функциональный класс (ФК) пациента по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Подобно предложенной Нью-Йорк­ской ассоциа­цией кардиологов (New York Heart Association, NYHA) классификации застойной сердечной недостаточ­ности, функциональные классы по ВОЗ оцениваются от I до IV – от самого небольшого до самого тяжелого ограничения физической нагрузки. Рекомендуемые алгоритмы лечения с 5-го Всемирного симпозиума по легочной гипертензии поддерживают введение в терапию пероральных препаратов для пациентов со слабо выраженными симптомами (II ФК по классификации ВОЗ). Варианты выбора включают ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил, тадалафил), связанный с ними растворимый стимулятор гуанилатциклазы риоцигуат и антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан, амбрисентан и мацитентан).

Для пациентов с умеренными и тяжелыми ограничениями (III или IV ФК по классификации ВОЗ) аналоги простациклина часто являются ключевой частью схемы лечения. В США и Европе варианты выбора терапии включают внутривенный эпопростенол, ингаляционный илопрост и трепростинил, который можно вводить подкожным, внутривенным, ингаляционным и, в последнее время, пероральным путем [5].

Простациклин I2 относится к семейству простаноидов, получаемых из общего предшественника – простациклина H2. Это быстродействующий, мощный вазодилятатор, продуцируемый со­судистым эндотелием, который также ингибирует активацию тромбоцитов. Простаноиды, используемые в настоящее время для лечения ЛАГ, являются синтетическими аналогами простациклина I2 и включают в себя эпопростенол, трепростинил, илопрост и берапрост.

Эпопростенол (Flolan, GW USA Inc., Research Triangle, NC, USA) был первым препаратом для специфической терапии ЛАГ, одобренной Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA) в 1996 году, и это единственный препарат, который продемонстрировал улучшение показателя выживаемости в проспективном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с участием именно пациентов с идиопатической ЛАГ (R.J. Barst et al., 1996). В этом опорном исследовании, посвященном оценке использования эпопростенола у пациентов с идиопатической ЛАГ по сравнению с обычной терапией, в группе получающих стандартное лечение было восемь смертей, а в группе эпопростенола в течение 12-недельного периода исследования – ни одной (р = 0,003).

Тем не менее, эпопростенол, безусловно, является сложным для введения препаратом. Он неустойчив при комнатной температуре и при уровнях рН ниже 10,4 и, следовательно, имеет предполагаемый период полураспада в плазме человека всего 4-6 минут. При хранении эпопростенола необходимо контролировать температуру, а его введение осуществляется с помощью длительной внутривенной инфузии. Поэтому такое лечение требует установки центрального венозного катетера на длительное время, что сопряжено с соответствующими рисками развития инфекции и тромбоза. Кроме того, из-за короткого периода полувыведения и нестабильности препарата кратковременные перерывы в лечении могут привести к быстрому ухудшению состояния с возобновлением симптомов легочной гипертензии, которая потенциально смертельна у пациентов с тяжелым заболеванием. Эти особенности привели к разработке новых производных простациклина с улучшенной стабильностью и альтернативными методами введения [6].

Бензидиновый простаноид трепростинил первоначально исследовали с целью потенциального применения при застойной сердечной недостаточности, трансплантации и заболеваниях периферических сосудов. Подтверждение полезности применения трепростинила при ЛАГ было получено в крупном клиническом испытании с применением подкожной инфузии. Трепростинил для подкожного введения был одобрен FDA в 2002 году, а в 2004 году внутривенное использование трепростинила было одобрено с научным подтверждением биоэквивалентности [5].

В настоящее время существует три формы трепростинила для лечения пациентов с ЛАГ и четыре пути введения: внутривенный (в/в), подкожный (п/к), ингаляционный и пероральный. Каждый путь введения связан с уникальной фармакокинетикой, особенностями дозирования и потенциальными побочными эффектами, характерными для способа введения.

Парентеральные пути введения (в/в, п/к) обеспечивают биоэквивалентность в стационарном состоянии, тогда как при ингаляции трепростинила достигается снижение системной концентрации и локализованная доставка в легкие. При пероральном применении трепростинила системное воздействие подобно таковому при парентеральном с биодоступностью около 17% [4].

В мире зарегистрированы следующие лекарственные препараты с действующим веществом трепростинил: Ремодулин (трепростинил натрия, для в/в и п/к введения), Тивасо (трепростинил натрия, для ингаляций) и Оренитрам (трепростинила диоламин, для перорального применения).

Фармакология трепростинила. Трепростинил представляет собой трициклический бензидиновый аналог простациклина и имеет такое же антитромбоцитарное и сосудорасширяющее действие, включая острую легочную вазодилятацию (J.L. Vachiery, R. Naeije et al., 2004). Этот простаноид быстро и полностью абсорбируется после п/к введения с абсолютной биодоступностью в 100%. Продолжительная п/к инфузия трепростинила ассоциируется с установившимися концентрациями в плазме крови после ~10 часов введения с уровнем дозирования от 1,25 до 22 нг/кг/мин. Метаболизм трепростинила осуществляется в печени, хотя точно не известно, какие ферменты в нем участвуют. Приблизительно 79% вводимой дозы выделяется с мочой либо в неизмененном виде (4%), либо в виде идентифицируемого метаболита (64%). Профиль безопасности трепростинила является благоприятным, в частности, препарату не свойственна репродуктивная токсичность или тератогенность.

У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс трепростинила снижается до 80%, поэтому у лиц, страдающих ЛАГ и заболеваниями печени, требуется его осторожное дозирование. Нет исследований по фармакокинетике трепростинила у пациентов с почечной недостаточностью. Трепростинил не принимает участия в метаболизме парацетамола, варфарина или дигоксина (Wade et al 2003, 2004). Трепростинил химически стабилен как в стерильной воде, так и в 0,9% растворе хлорида натрия и 5% растворе декстрозы при комнатной температуре, а также имеет близкую к нейтральному рН (Phares et al., 2003).

Трепростинил для подкожного введения является более предпочтительным по сравнению с эпопростенолом для внутривенного введения из-за менее громоздкой системы доставки и отсутствия необходимости в хирургической установке центрального венозного катетера. Поставляется он в 20 мл флаконах, содержащих препарат в дозе 1; 2,5; 5 или 10 мг/мл, которые можно хранить при комнатной температуре. Кроме того, трепростинил вводится через миниинфузионный насос размером с небольшой мобильный телефон. Место инъекции нужно менять примерно каждые 3 дня. Однако, хотя это и не рекомендуется, многие пациенты считают менее болезненным оставлять подкожный катетер на более длительное время – до 2-3 недель, и это, как правило, хорошо переносится (J.L. Vachiery, R. Naeije et al., 2004) [2].

Эффективность и безопасность трепростинила были впервые изучены в трех многоцентровых пилотных клинических испытаниях, а объединенные результаты были опубликованы V. McLaughlin и его коллегами (McLaughlin et al., 2003). Два из этих исследований были открытыми: в первом сравнивали острые гемодинамические эффекты эпопростенола для в/в введения и трепростинила для в/в введения, а во втором сравнивали эффективность трепростинила для в/в введения в однократной дозе с эффективностью трепростинила для п/к введения в трех различных дозах.

Третье исследование представляло собой 8-недельное плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое испытание с оценкой долгосрочных эффектов трепростинила для п/к введения на гемодинамику и толерантность к физической нагрузке (по сравнению с плацебо). Хотя результаты этого экспериментального исследования, включавшего только 26 испытуемых, и не достигли клинического значения, наблюдавшаяся тенденция к улучшению гемодинамических показателей, а также повышение толерантности к физической нагрузке в группе трепростинила дали основание к проведению первого двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического испытания ЛАГ-специфической терапии [6].

Результаты опорного исследования трепростинила для п/к введения при терапии ЛАГ были сообщены G. Simonneau et al. в 2002 году (таблица). В общей сложности 470 пациентов из 40 международных центров были рандомизированы для получения трепростинила для п/к введения, начиная с дозы 1,25 нг/кг/мин, или инфузированного плацебо.

Таблица. Гемодинамические показатели: изменение на 12 неделе по сравнению с исходным (G. Simonneau et al., 2002)

После 12 недель медиана между вариантами испытаний в тесте с 6-минутной ходьбой составила 16 метров в пользу трепростинила (95% доверительный интервал (ДИ) 4,4-27,6 м; p = 0,006). Средняя доза трепростинила составляла 9,3 нг/кг/мин, а между достигнутой дозой трепростинила и улучшением результатов теста с 6-минутной ходьбой наблюдалась значительная взаимосвязь (квартилям с высокими значениями дозы трепростинила соответствовало среднее улучшение теста с 6-минутной ходьбой на 36 метров). В группе трепростинила наблюдалось также преимущество по вторичным результатам. Дальнейший анализ субпопопуляции с ассоциированной с соединительной тканью ЛАГ также подтвердил преимущества в этой популяции [5].

Рисунок 1. Кривая выживаемости Каплана – Мейера для пациентов, получающих монотерапию трепростинилом для подкожного введения (n = 860) (адаптировано по R.J. Barst et al., 2006)

 

Рисунок 1. Кривая выживаемости Каплана – Мейера для пациентов, получающих монотерапию трепростинилом для подкожного введения (n = 860) (адаптировано по R.J. Barst et al., 2006)

Позже R.J. Barst et al. провели ретроспективный анализ долгосрочных результатов лечения трепростинилом для п/к введения в открытом расширенном клиническом исследовании, которое включало пациентов, участвовавших в исследованиях V. McLaughlin и G. Simonneau, в дополнение к пациентам, ранее не участвовавшим в исследованиях. В группу пациентов, ранее не участвовавших в исследованиях, они включали пациентов с порто-легочной гипертензией и ВИЧ-ассоциированной ЛАГ (R.J. Barst et al., 2006). Всего было вовлечено 860 пациентов, период наблюдения длился до 4 лет. Зарегистрированные уровни выживаемости в этом исследовании для всей когорты составили 87, 78, 71 и 68%, в годах – 1, 2, 3 и 4 г. соответственно (рис. 1). У пациентов с идиопатической ЛАГ, чьи исходные гемодинамические показатели были доступны, наблюдаемая выживаемость была выше, чем прогнозированная Национальным институтом здоровья (НИЗ) для пациентов с идиопатической ЛАГ: 91, 82, 76 и 72% против 69, 56 46 и 38%, в годах – 1, 2, 3 и 4 г. соответственно. Выводы, сделанные из этого исследования, ограничены из-за быстрого прекращения приема лекарственного средства (59% пациентов) и протокола, который допускал добавление другого ЛАГ-специфичного лечения на усмотрение врачей. В общей сложности 199 (23%) пациентов прекратили терапию из-за побочных реакций, причем большинство (196) сообщали о боли в месте инъекции в качестве причины прекращения; большинство (70%) прекратили принимать препарат в течение первого года лечения. Зафиксирован один летальный исход, связанный с приемом трепростинила у пациента с прогрессирующей ЛАГ. Авторы провели анализ выживаемости только на основании данных пациентов, получающих трепростинил п/к в виде монотерапии минимум в течение одного года. Не было выявлено достоверной разницы в скорректированных показателях выживаемости по сравнению с наблюдаемыми общими коэффициентами для всей когорты исследования.

Рисунок 2. Эффект долгосрочного инфузированного введения трепростинила для подкожного введения на устойчивость к физической нагрузке и класс по NYHA (адаптировано по I. Lang et al. 2006)

 

Рисунок 2. Эффект долгосрочного инфузированного введения трепростинила для подкожного введения на устойчивость к физической нагрузке и класс по NYHA (адаптировано по I. Lang et al. 2006)

Второе долгосрочное открытое исследование эффективности трепростинила для п/к введения у 122 пациентов с ЛАГ, в том числе у 23 пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЛГ, IV группа по классификации ВОЗ), было проведено I. Lang et al. (2006). Результаты этого исследования были аналогичны результатам, полученным R.J. Barst et al., с общей выживаемостью в 1 и 3 года равной 88,6 и 70,6% соответственно, при этом ни один из пациентов не получал дополнительную ЛАГ-специфичную терапию. В отличие от исследования R.J. Barst et al., зарегистрированная I. Lang et al. частота прекращения приема исследуемого препарата составляла 10,6%, при этом только шесть испытуемых (4,9%) сообщали о боли в месте инъекции в качестве причины прекращения приема, несмотря на ее появление у 82% участников исследования. Кроме того, в исследовании показано, что долгосрочная подкожная терапия с трепростинилом улучшает переносимость физических нагрузок и симптомы проявлений заболевания у пациентов с ЛАГ и неопе­рабельной ХТЛГ (рис. 2).

Наконец, более свежий ретроспективный анализ, проведенный R. Sadushi-Kolici et al., оценил исходы лечения за 10-летний период среди 111 пациентов с тяжелой ЛАГ (ФК III и IV по классификации NYHA), 62% из которых были в группе I по классификации ВОЗ (R. Sadushi-Kolici et al., 2012). Интересно, что у 38% включенных пациентов была диагностирована неоперабельная ХТЛГ (IV группа по классификации ВОЗ), такая группа редко включалась в исследования по лечению.

Не было выявлено существенных различий в выживаемости между пациентами с ЛАГ группы I по классификации ВОЗ и пациентами с ХТЛГ (группа IV по классификации ВОЗ). Результаты этих исследований показывают, что трепростинил для п/к введения является безопасной и эффективной альтернативой внутривенному введению эпопростенола для пациентов с симптомами ЛАГ группы I по классификации ВОЗ и симптоматикой ФК II-IV по классификации NYHA, которые имеют противопоказания или хотят избежать рисков, связанных с длительным использованием центрального венозного катетера [6].

Эффективность применения трепростинила для в/в введения также была подтверждена независимыми клиническими исследованиями. V.F. Tapson et al. (2006) проводили лечение 16 пациентов с ЛАГ трепростинилом для в/в введения без контроля плацебо (средняя доза в конце исследования составила 41мг/кг/мин) более 12 недель. При этом было отмечено улучшение результатов теста с 6-минутной ходьбой, показателей одышки и гемодинамики. После этого последовало лечение в течение 48-недельного периода, при котором было продемонстрировано дальнейшее улучшение физической работоспособности и гемодинамики. В этом же исследовании еще 31 пациент был переведен с терапии эпопростенолом для в/в введения (средняя исходная доза эпопростенола составила 41 нг/кг/мин), 23 из них продолжили терапию трепростинилом в течение 1 года (средняя доза трепростинила составила 111 нг/кг/мин). Параметры физической нагрузки и гемодинамика через 48 недель были аналогичны исходным при применении эпопростенола [5].

Учитывая относительную эффективность и предполагаемые преимущества от трепростинила для в/в введения по сравнению с эпопростенолом для в/в введения, M. Gomberg-Maitland et al. оценили безопасность и эффективность перехода от эпопростенола для в/в введения к трепростинилу для в/в введения (M. Gomberg-Maitland et al., 2005). Это 12-недельное открытое многоцентровое инициированное исследователями испытание включало 31 пациента I группы по классификации ВОЗ и симптоматикой II-III ФК по классификации NYHA, которые длительно получали одну и ту же дозу эпопростерола для в/в введения в течение минимум 3 месяцев до начала набора в исследование. Пациенты были госпитализированы для проведения начального перехода и подбора увеличенной дозы трепростинила для в/в введения с дальнейшим увеличением дозировки препарата в течение 12-недельного периода наблюдения. Первичной конечной точкой было изменение результатов теста с 6-минутной ходьбой на исходном уровне при применении эпопростенола на 12-й неделе после перехода на трепростинил для в/в введения. Вторичные конечные точки включали изменения в параметрах гемодинамики, оцениваемые с помощью катетеризации правых отделов сердца, индекс выраженности диспноэ Борга, симптомы ФК по NYHA и толерантность к физической нагрузке, оцениваемую с помощью тестирования на беговой дорожке по Ноутен-Балк (Naughten-Balke). Среди 37 пациентов, которые завершили протокол исследования, не было существенной разницы по первичной конечной точке – результатам теста с 6-минутной ходьбой – или в по любой из вторичных конечных точек по сравнению с исходным уровнем при применении эпопростенола и до 12-й недели применения трепростинила для в/в введения. Смертей в течение периода наблюдения не было, а наиболее частым побочным эффектом была боль в конечностях (71%), что вынудило к переходу обратно на эпопростенол трех испытуемых. Только один пациент был переведен обратно на эпопростенол из-за ухудшения течения ЛАГ – это происходило на фоне пневмонии. Важным наблюдением, сделанным на основании результатов этого исследования, было то, что относительная активность трепростинила для в/в введения, по-видимому, примерно в два раза меньше, чем эквивалентная доза эпопростенола. Авторы полагают, что потербность в более высоких дозах трепростинила, возможно, способствовала явному увеличению числа побочных эффектов, связанных с простациклином, у некоторых пациентов.

Данные по сравнению эффективности трепростинила для в/в введения с плацебо были получены J. Hiremath et al. (2010). Это исследование, проведенное в Индии, где нет стандартных общепринятых специфических методов лечения ЛАГ, представляло собой краткосрочное плацебо-контролируемое испытание трепростинила для в/в введения среди пациентов с симптомами ЛАГ группы I по ВОЗ и симптоматикой ФК III или IV по NYHA, не получавших ЛАГ-специфической терапии. Первоначально планировалось, что масштаб и продолжительность исследования будут подобны таковым для первоначального исследования эффективности эпопростенола для в/в введения у пациентов с ЛАГ, R.J. Barst et al. (1996). Однако это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование закончилось раньше из-за исключительно высокого уровня серьезных побочных реакций среди пациентов, получающих плацебо (64%) и исследуемый препарат (37%), прежде всего связанных с осложнениями катетеризации и инфекцией. Набор пациентов был закончен после того, как 45 из запланированных 126 пациентов были рандомизированы и 44 пациента, получавших лечение, были включены в окончательный анализ безопасности и эффективности препарата. Всего 31 пациент завершил 12-недельный протокол. Наблюдалось значительное увеличение показателя теста с 6-минутной ходьбой в сравнении с исходным уровнем до 12-й недели в пользу пациентов, получавших трепростинил для в/в введения, со средним различием между группами в 83 м (95% ДИ 7-187, p = 0,0077). Также наблюдалась тенденция к улучшению выживаемости в группе, получающей трепростинил (p = 0,051). Хотя результаты являются информативными и многообещающими, в публикации подчеркиваются риски, связанные с использованием и размещением катетеров, и важность централизованного опыта при внутривенной терапии простаноидами. Трепростинил для в/в введения, как представляется, безопасен и эффективен для пациентов группы I по классификации ВОЗ и с симптоматикой ФК II-IV по классификации NYHA. Длительное применение трепростинила для в/в введения, как и трепростинила для п/к введения, одобрено для использования пациентами группы I ЛАГ по классификации ВОЗ и симптоматикой ФК II-IV по классификации NYHA в Европе.

До сих пор не проводилось исследований по сравнению эффективности эпопростенола для в/в введения и трепростинила для в/в введения, а также не оценивались долгосрочные результаты применения трепростинила для в/в введения. Кроме того, нет данных по сравнению результатов парентеральной терапии первой линии простациклином и предварительной пероральной комбинированной терапии, что представляет особый интерес, учитывая очевидные дополнительные эффекты комбинированной терапии, наблюдаемые в испытаниях с применением добавочной комбинированной терапии.

Кроме того, сроки начала лечения в отношении симптомов ФК по NYHA не были четко рассмотрены в клинических испытаниях. Отражают этот недостаток доказательств европейские и американские рекомендации консенсуса экспертов, которые различаются в отношении рекомендаций по использованию парентеральной терапии у пациентов с симптомами II ФК по NYHA; однако, как парентеральная, так и пероральная терапия рекомендуются для рассмотрения у пациентов с симптомами ФК III по NYHA. Исходя из текущих данных, до тех пор, пока не появятся дополнительные доказательства, авторы рекомендуют парентеральную терапию простациклином для пациентов с симптоматикой III или IV ФК по NYHA и другими клиническими признаками с высоким уровнем риска, если пациент способен к самостоятельному безопасному применению препарата (V. McLaughlin, M. McGoon, 2006) [6].

Трепростинил для п/к введения и другие доступные простаноиды. В настоящее время три различных простаноида (эпопростенол, трепростинил и илопрост) одобрены для клинического применения в США, а некоторые из них активно исследуются. FDA одобрило применение эпопростенола для в/в введения, трепростинила для п/к введения, трепростинила для в/в введения, илопроста и трепростинила для ингаляций при лечении пациентов с ЛАГ (II-IV ФК). До сих пор не проводились прямые официальные сравнительные исследования этих средств, поэтому их эффективность и безопасность можно сравнить только в общем виде.

Несмотря на то, что эпопростенол является наиболее химически нестабильным и имеет самый короткий период полувыведения, требующий постоянной в/в инфузии, он остается «золотым стандартом» для лечения тяжелой ЛАГ (IV ФК). Показано, что эпопростенол улучшает способность переносить физическую нагрузку, ФК и гемодинамику у пациентов с ЛАГ. По-видимому, также улучшается выживаемость, согласно результатам 12-недельного рандомизированного исследования и двух долгосрочных открытых исследований. Основываясь на биоэквивалентности к п/к терапии, FDA одобрило использование трепростинила для в/в инфузии. Исследования продемонстрировали эффективность и переносимость трепростинила для в/в введения при лечении ЛАГ у ранее не получавших его пациентов и пациентов, которые переходили на него с эпопростенола.

Илопрост является еще одним химически стабильным простаноидом с относительно большим периодом полураспада (от 20 до 30 минут), чем у эпопростенола, что позволяет применять его ингаляционно. Вдыхание простаноидов также позволяет более целенаправленно доставлять лекарства в небольшие артериолы легких, что обеспечивает избирательные легочные гемодинамические эффекты и потенциально уменьшает системные побочные реакции. Было показано, что терапия ингаляционным илопростом, одобренным в США для применения у пациентов с III и IV ФК, улучшает комбинированную конечную точку ФК, способность переносить физическую нагрузку, предотвращает клиническое ухудшение. Также было показано, что недавно утвержденный трепростинил для ингаляций является безопасным, хорошо переносится и вызывает острую селективную легочную вазодилятацию без чрезмерных системных побочных реакций. Недавние исследования показали, что ингаляционная терапия трепростинилом в дополнение к лечению бозентаном и силденафилом улучшает способность переносить физическую нагрузку и гемодинамические показатели у пациентов с ЛАГ. Ингаляционный трепростинил имеет практическое преимущество в простоте доставки, т. к. из-за его более длительного периода полувыведения позволяет вводить препарат примерно в течение 2-3 минут 4 раза в день, тогда как илопрост ингалируется 6-9 раз в день, а каждая ингаляция требует в среднем от 4 до 10 минут. Хотя преимущества ингаляционной терапии простаноидами очевидны, долгосрочные преимущества такой терапии в отношении смертности не так хорошо изучены, как для парентеральной терапии.

Несмотря на недавнее одобрение ряда новых методов лечения ЛАГ, обширный клинический опыт показал, что препараты простаноидного класса считаются наиболее эффективными для лечения ЛАГ. Среди различных путей введения простаноидов подкожное введение предлагает непрерывную и надежную доставку препаратов без необходимости установки центральной венозной линии и сопутствующего этому риска, позволяя повысить автономность и качество жизни пациентов.

В заключение можно сказать, что трепростинил для п/к введения является важным методом лечения ЛАГ, обеспечивающим улучшение способности переносить физическую нагрузку, уменьшение признаков и симптомов ЛАГ и улучшение сердечно-легочной гемодинамики. Успех в ведении пациентов, применяющих трепростинил для п/к введения, и в улучшении его преимуществ был достигнут благодаря возможности быстрого увеличения дозы трепростинила (что обеспечивает терапевтическое улучшение в начале курса лечения), а также благодаря своевременному принятию мер относительно реакций в месте введения. Данные свидетельствуют о том, что ускоренная эскалация дозы также может снизить частоту случаев возникновения боли в месте инфузии. Благодаря комбинированию усовершенствованного дозирования, оптимального выбора места для инфузии, обезболивания (как фармакологического, так и нефармакологического) и поддержки пациента, боль в области инфузии может быть устранена, а случаи прекращения лечения из-за боли в месте инъекции – сведены к минимуму [7].

К сожалению, на рынке Украины отсутствует зарегистрированный препарат трепростинила.

Эффекты трепростинила при ЛАГ были изучены в РКИ, которое продемонстрировало улучшение толерантности к физической нагрузке, гемодинамики и симптомов. Наибольшее улучшение толерантности к физической нагрузке наблюдалось у пациентов с более тяжелыми исходными нарушениями, а также у пациентов, которые переносили дозировки верхнего квартиля (> 13,8 нг/кг/мин). Наиболее распространенным побочным эффектом трепростинила была боль в месте введения препарата, что приводило к прекращению терапии в 8% случаев лечения активным препаратом и ограничению возможности повышения дозы у дополнительной доли пациентов. Лечение трепростинилом для подкожного введения начинается с дозы 1-2 нг/кг/мин, а скорость увеличения дозы определяется наличием побочных эффектов (локальная боль в месте введения препарата, приливы, головная боль). Оптимальная доза варьирует в индивидуальном порядке и находится, как правило, в пределах 20-80 нг/кг/мин [8].

Реферативный обзор подготовлен Сульской Юлией, список литературы – в редакции.

NP-CARD-PUB-092017-006