Гістамін як життєво важливий універсальний регулятор

Універсальному регулятору багатьох життєво важливих функцій – гістаміну – дотепер приділяється недостатньо уваги, хоча він значною мірою регулює роботу центральної нервової, серцево-судинної, імунної, травної, ендокринної систем. Однак подеколи гістамін продовжує вважатися лише медіатором алергії. Частково це зумовлено тим, що у сучасному світі поширеність алергічних хвороб постійно зростає [4, 3], а застосування антигістамінових засобів залишається дотепер пріоритетним напрямком лікування таких пацієнтів. Проте існуючі погляди на антигістамінові препарати залишаються поверховими, оскільки більшість сучасних публікацій про гістамін та медикаментозний вплив на зростання його вмісту замовлені фармацевтичними фірмами та присвячені лише одному засобу, який оголошується найефективнішим. Попри доведену ефективність антигістамінових засобів у лікуванні гострих алергічних процесів, на практиці використовуються не усі їхні ефекти, що можна пояснити відсутністю цілісного погляду на роль та значення гістаміну у життєдіяльності організму. Все це зумовило необхідність привернення уваги медичної спільноти до вивчення ролі гістаміну в основних фізіологічних процесах та до раціонального використання блокаторів гістамінових рецепторів з урахуванням основних механізмів дії, плейотропних ефектів, показань та протипоказань до призначення у конкретних клінічних ситуаціях, що і стало метою цієї роботи.

Історія вивчення гістаміну та його рецепторного апарату налічує понад 100 років [5, 24] і базується на роботах багатьох дослідників та як мінімум чотирьох нобелівських лауреатів. Вперше гістамін був виділений із маткових ріжків (Claviceps purpurea) – отруйного гриба-паразита злакових рослин, а його фізіологічна дія вивчена групою дослідників під керівництвом Генрі Дейла (Hеnry Hallett Dale, 1874-1968), лауреата Нобелівської премії 1936 р. (рис. 1) (Dale H.H., Laidlaw P.P. The physiological actions of β-iminazolethylamine. J. Physiol. 1910; 41: 318-344) [24].

З тканин тварин і людини виділили гістамін та визначили основні його функції німецький хімік Адольф Віндаус (Windaus Adolf, 1876-1959), лауреат Нобелівської премії 1928 р. (рис. 2), та W. Vogt у 1907 р.

Рисунок 1. Генрі Дейл (Hеnry Dale, 1874‑1968), лауреат Нобелівської премії 1936 р., який вперше вивчив фізіологічну дію гістаміну (фото: https://en.wikipedia. org/wiki/Henry_Hallett_ Dale) Рисунок 1. Генрі Дейл (Hеnry Dale, 1874‑1968), лауреат Нобелівської премії 1936 р., який вперше вивчив фізіологічну дію гістаміну (фото: https://en.wikipedia. org/wiki/Henry_Hallett_ Dale)

Рисунок 2. Адольф Віндаус (Adolf Windaus, 1876-1959), лауреат Нобелівської премії 1928 р., який виділив гістамін із тканин людини та вивчав його функції (фото: https://en.wikipedia. org/wiki/Adolf_Windaus) Рисунок 2. Адольф Віндаус (Adolf Windaus, 1876-1959), лауреат Нобелівської премії 1928 р., який виділив гістамін із тканин людини та вивчав його функції (фото: https://en.wikipedia. org/wiki/Adolf_Windaus)

Рисунок 3. Деніел Бовет (Daniel Bovet, 1907-1992), лауреат Нобелівської премії 1957 р., який експериментально підтвердив роль гістаміну в алергічних процесах та синтезував перші антигістамінові препарати (фото: https://en.wikipedia. org/wiki/Daniel_Bovet) Рисунок 3. Деніел Бовет (Daniel Bovet, 1907-1992), лауреат Нобелівської премії 1957 р., який експериментально підтвердив роль гістаміну в алергічних процесах та синтезував перші антигістамінові препарати (фото: https://en.wikipedia. org/wiki/Daniel_Bovet)

Провідна роль гістаміну у виникненні алергічних реакцій вперше була описана у 1920 році та експериментально підтверджена лише у 1937 р. разом із синтезом перших антигістамінових засобів італійсько-швейцарським фармакологом Деніелом Боветом (Daniel Bovet, 1907-1992) (рис. 3), лауреа­том Нобелівської премії 1957 р. (Bovet D., Staub A., Bovet D. Protective action of some phenolic ethers in histamine intoxication. Compt. Rend. Soc. Biol. (Paris).1937; 124: 547-549) [24].

У 40-х роках минулого століття розпочався активний синтез нових речовин з антигістаміновою активністю, вивчення та застосування яких привело до відкриття гетерогенності рецепторів до гістаміну. Виявилося, що антигістамінові препарати хімічно не були пов’язані з гістаміном, однак мали селективні блокувальні властивості [22]. Так, вони потужно пригнічували викликані гістаміном скорочення вісцеральних м’язів, але не діяли на гістамін-індуковану продукцію кислоти, розслаблення матки чи серцеву стимуляцію, вазодилятацію. В описі різних гістамінових рецепторів велике значення мала публікація британського фармаколога Гейнца Шильда (Heinz Otto Shild, 1906-1984) (рис. 4) у British Journal of Pharmacology у 1947 р. [24].

Рисунок 4. Гейнц Шильд (Heinz Otto Shild, 1906‑1984), який описав існування різних гістамінових рецепторів (фото:http://www. dcscience.net/Schild- Biographical-Memoir.pdf) Рисунок 4. Гейнц Шильд (Heinz Otto Shild, 1906‑1984), який описав існування різних гістамінових рецепторів (фото:http://www. dcscience.net/Schild- Biographical-Memoir.pdf)

Рисунок 5. Джеймс Блек (James Whyte Black, 1924-2010), лауреат Нобелівської премії 1988 р. за відкриття гістамінових Н2-рецепторів та синтез їх блокатора циметидина, а також синтез β-блокаторів (фото: https://en.wikipedia. org/wiki/James_Black_ (pharmacologist)) Рисунок 5. Джеймс Блек (James Whyte Black, 1924-2010), лауреат Нобелівської премії 1988 р. за відкриття гістамінових Н2-рецепторів та синтез їх блокатора циметидина, а також синтез β-блокаторів (фото: https://en.wikipedia. org/wiki/James_Black_ (pharmacologist))

Однак у 50-х роках основні зусилля вчених були скеровані не на вивчення типів рецепторів, а на дослідження метаболізму, функції та локалізації основних джерел гістаміну [24]. У цей час було встановлено, що у найбільшій кількості гістамін міститься в опасистих клітинах (Riley J.F., West G.B., Histamine in tissue mast cells. J. Physiol. 1952; 117 (4): 72P-73P), що він регулює шлункову секрецію (Code C.F. Histamine and gastric secretion; Ciba Foundation Symposium on Histamine. London, J. and A. Churchill Ltd; 1956; pp. 189-220) і, крім того, має потужну вазодилятивну дію.

Остаточно гетерогенність гістамінових рецепторів була підтверджена шотландським фармакологом Джеймсом Блеком (James Whyte Black, 1924-2010) (рис. 5), який за відкриття гістамінових Н₂-рецепторів та синтез їх блокатора циметидину (разом із синтезом β-блокаторів) отримав Нобелівську премію у 1988 р.

У 80-х роках продовжилося активне вивчення ефектів гістаміну у центральній нервовій системі, і у 1987 р. були описані Н₃-рецептори (Arrang J.M., Garbarg M., Lancelot J.C. et al. Highly potent and selective ligands for histamine H₃-receptors. Nature. 1987; 327: 117-23), які також відповідають за саморегуляцію продукції гістаміну. На початку теперішнього століття були виділені Н₄-рецептори (Jablonowski J.A., Carruthers N.I., Thurmond R.L. The histamine H4 receptor and potential therapeutic uses for H4 ligands. Mini Rev. Med. Chem. 2004; 4 (9): 993-1000), функції яких ще остаточно не встановлені [24, 27].

Незважаючи на таку тривалу потужну історію опису та вивчення ефектів гістаміну, вони дотепер продовжують вивчатися, хоча вже не підлягає сумніву факт, що гістамін належить до найважливіших універсальних медіаторів найрізноманітніших життєво важливих фізіологічних і патологічних процесів. Вільний гістамін є високоактивною речовиною з різноскерованою дією, однак основні його ефекти можна згрупувати.

Передусім гістамін є нейромедіатором центральної нервової системи, на клітинах якої виявлені рецептори усіх чотирьох типів. Він посилює продукцію кортикотропіну у передній частці гіпофіза і регулює добовий цикл та терморегуляцію через зміну синтезу та вивільнення інших нервових медіа­торів: дофаміну, ацетилхоліну, γ-аміномасляної кислоти, глутамату. Встановлено, що гістамін підвищує збудливість та чутливість нейронів, у тому числі латерального вестибулярного ядра, та активує моторні реакції [18]. Крім того, він регулює сон та прокидання, а також поведінку [11]. Ролі гістаміну у функціонуванні нервової системи присвячено понад 11 тисяч публікацій у базі PubMed, однак фармакологічний вплив на цю його дію практично не використовується у клінічній медицині.

По-друге, гістамін можна вважати регулятором адаптації через його участь у продукції кортикотропіну (гіпоталамо-гіпофізарно-адренокортикальна вісь адаптаційного синдрому) [25], а також завдяки нейрогуморальній регуляції тонусу гладеньких м’язів у судинах та органах. Під впливом адреналіну, який виділяється внаслідок рефлекторного збудження мозкової речовини надниркових залоз під дією гістаміну, виникають спазми артеріол та тахікардія, підвищується артеріальний тиск, спазмуються гладенькі м’язи органів, передусім бронхів і бронхіол. Подальша дія гістаміну викликає розширення капілярів і застій крові у них, що приводить до збільшення проникності їх стінок, виходу плазми з судин, набряку навколишніх тканин, згущення крові і пониження артеріального тиску. До того ж гістамін – безпосередня потужна вазоактивна речовина, оскільки він впливає на вивільнення активного вазодилятатора оксиду азоту [20].

По-третє, гістамін є важливою біологічно активною речовиною будь-якого запалення, яка значною мірою зумовлює біль унаслідок безпосередньої дії на нервові закінчення. Однак роль гістаміну у запаленні не зводиться лише до його активації, він одночасно виступає і обмежувачем запальної реакції. Під впливом гістаміну активується розростання сполучної тканини у паренхіматозних органах, що обмежує поширення процесу запального пошкодження [14, 26, 31].

По-четверте, гістамін бере участь у процесах проліферації та диференціювання багатьох клітин, зокрема у гемопоезі [15, 16, 28] та ембріопоезі [19], є потужним імунорегулятором [13]. Він збільшує антиген-презентуючу здатність клітин, активує В-лімфоцити та Т-хелпери, стимулює продукцію інтерферону-γ, експресію молекул клітинної адгезії еозинофілів та нейтрофілів.

По-п’яте, гістамін забезпечує виникнення та розвиток алергічних реакцій, що є найбільш відомим ефектом гістаміну [2, 3, 9, 12, 33], якому у базі РubМed присвячено понад 22 тисячі джерел. Фактично цей ефект проявляється за умов появи надлишку гістаміну і переважно зумовлений порушенням нервово-ендокринних взаємодій та тонусу гладеньких м’язів судин і органів. Вирізняють також хибноалергічні реакції, які виникають внаслідок вивільнення гістаміну у тканинах організму без імунного компонента, однак їх диференціація з істинно алергічними вкрай складна, оскільки клінічні прояви практично є тотожними [3].

Не менш важливе значення має участь гістаміну у регуляції секреції залоз, він викликає активацію секреції травних та екскреторних залоз, що, зокрема, проявляється посиленням секреції шлункового соку [29, 30].

Гістамін також впливає на діяльність серцево-судинної системи, в якій знайдені рецептори до нього усіх чотирьох типів, розташованих нерівномірно [6, 8, 23], активація та пригнічення яких викликають складні, подеколи протилежні, ефекти. Кардіостимулювальна дія гістаміну відома вже від першого його опису – близько 100 років. На думку вчених, рецепторна система гістаміну у серці побудована аналогічно адренергічній [8]. Однак роль гістамінової регуляції діяльності серцево-судинної системи є менш впливовою, ніж адренергічної, і тому менш вивченою. Описано, що гістамін має позитивні інотропну та хронотропну дії (Н₂-рецептори), у шлуночках стимулює аденілатциклазу (Н₂), викликає коронарну вазодилятацію (Н₂) чи вазоконстрикцію (Н₁) [8], пригнічує вивільнення катехоламінів із симпатичних нейронів серця (Н₃ та Н₄) [10], що зменшує ймовірність виникнення реперфузійних аритмій [21]. Тобто ефекти стимуляції Н₂-рецепторів відповідають β-адренергічним, а Н₁-рецепторів – α-адренергічним [8]. Досить давно (1910) була описана аритмогенна дія гістаміну, яка зумовлена також кількома механізмами: Н₁-індукованим сповільненням атріовентрикулярної провідності, Н₂-зумовленими підвищеннями активності синусового вузла та шлуночкової збудливості [8, 34]. Крім того, має патогенетичне значення непрямий аритмогенний ефект гістаміну, викликаний іше­мією внаслідок гістамін-індукованого коронарного вазоспазму. Вчені вважають, що постпрандіальна стенокардія також може бути зумовлена саме дією гістаміну [17], оскільки вона пригнічується блокаторами Н₂-рецепторів.

Вплив гістаміну на серцево-судинну систему зумовлений також його вазоактивним компонентом. Так, гістамін підвищує проникність судинної стінки через руйнацію ендотеліального бар’єру [14] та регулює вивільнення активного вазодилятатора оксиду азоту ендотеліальними клітинами [20]. Вважається, що спазм коронарних артерій та повільне розслаблення їх асоціюються з Н₁- та Н₂-рецепторами гладеньких м’язів судин [32], причому Н₁-антагоністи пригнічують швидкий компонент релаксації, а Н₂-блокатори – повільний компонент, а одночасне призначення обох цих антагоністів знімає релаксацію, викликану амінами.

Таким чином, гістамін є універсальним регулятором практично усіх життєво необхідних процесів (рис. 6).

Рисунок. 6. Основні медіаторні та регуляторні функції гістаміну

Рисунок. 6. Основні медіаторні та регуляторні функції гістаміну

Зрозуміло, що такий потужний універсальний регулятор не може циркулювати у вільному стані у значній кількості. Гістамін в організмі перебуває у неактивному зв’язаному стані та зберігається у депо, основними з яких є клітини крові, які, власне, і забезпечують системність дії універсального регулятора – базофіли крові та тканин (опасисті клітини), еозинофіли і меншою мірою тромбоцити. Крім того, гістамін знайдено у клітинах легень, шкіри, травного тракту, слинних залоз тощо. У невеликій кількості вільний гістамін наявний у крові та інших біологічних рідинах. У депо гістамін локалізується у гранулах разом з іншими амінами (серотонін), протеазами, протеогліканами, цитокінами, звідки може швидко вивільнятися за потреби [7] у процесі дегрануляції. Однак дотепер точні механізми процесів дегрануляції з вивільненням гістаміну залишаються невстановленими. Процес є досить складним, про що свідчить наявність на опасистих клітинах та базофілах усіх чотирьох типів гістамінових рецепторів. На сьогодні вважається, що активація Н₁- та Н₂-рецепторів призводить до виникнення хвороб, ініційованих опасистими клітинами та базофілами, тоді як Н₄-рецепторів – до алергічних, запальних та автоімунних хвороб [7].

Процес вивільнення гістаміну з клітини може бути ініційований як специфічними імунними, так і неспецифічними неімунними ендогенними механізмами, а також низкою екзогенних чинників. Імунний механізм вивільнення гістаміну запускається взаємодією фіксованих на базофілах імуноглобулінів Е з алергеном. До неімунних активаторів дегрануляції належать ендогенні протеази та інші біологічно активні речовини. Екзогенними стимуляторами вивільнення гістаміну можуть бути емоційне та фізичне напруження, гіпоксія, травма, опромінення, численні токсини, зокрема бактеріальні.

Вивільнений гістамін швидко руйнується за кількома шляхами, основним з яких є метилюванння гістамін-метилтрансферазою, що здійснюється переважно у слизовій оболонці кишок і печінки, у моноцитах. Другим шляхом метаболізму гістаміну є окисне дезамінування діамінооксидазою (гістаміназою) у тканинах кишок, печінки, шкіри, тимуса, плаценти, а також в еозинофілах та нейтрофілах [2]. Також відбувається ацетилювання аміногрупи бічного ланцюга гістаміну з утворенням ацетилгістаміну та метилювання бічних структур до диметилгістаміну. Надлишок метаболітів гістаміну виводиться з сечею.

Враховуючи універсальність регуляторної дії гістаміну, у кожному конкретному випадку клінічні ефекти його впливу можуть суттєво різнитися, що залежить передусім від рецепторів, на які він діє. Подібно до адренергічної системи, вивільнення значної кількості гістаміну супроводжується впливом на усі типи рецепторів із розвитком складних системних клінічних проявів. Як правило, клінічно дія помірної кількості гістаміну проявляється свербінням шкіри, болем (подразнення нервових закінчень), набряками (вазодилятація та збільшення проникності судин), гіперемією (вазодилятація), гіпотонією (вазодилятація), тахікардією, сповільненням атріовентрикулярної провідності (парасимпатична активація). Кожен із цих ефектів може проявлятися з різною силою та у будь-яких комбінаціях, що суттєво утруднює діагностику. Подальше збільшення кількості гістаміну у циркуляції може викликати вже протилежні загрозливі ефекти: коронарний вазоспазм, аритмії, шок. Саме з множинними проявами ефектів гістаміну пов’язана поліморфність клінічної картини алергії, зокрема медикаментозної [3].

Надмірне накопичення гістаміну у тканинах та рідинах описане за умов різних клінічних станів [1]:

1) алергічні стани (атопічна бронхіальна астма, кропив’янка, алергічний дерматит, набряк Квінке, алергічний риносинусит, поліноз, медикаментозна алергія, харчова алергія); у хворих на медикаментозну алергію рівень гістаміну крові може підвищуватися до 10 мкмоль/л;

2) хронічна мієлоїдна лейкемія, типовим проявом якої є еозинофільно-базофільна асоціація; рівень гістаміну крові може підвищуватися до дуже високих значень – до 1 мг/л;

3) злоякісна мастоцитома;

4) ревматоїдний артрит;

5) інфаркт міокарда (у перші 3-6 діб);

6) ураження печінки (гепатит, цироз), при яких зростання вмісту гістаміну може бути пов’язаним із виникненням виразок шлунка та дванадцятипалої кишки;

7) токсикози вагітних.

Однак у клінічній практиці визначення гістаміну та вплив на його вміст дотепер не знайшли відображення, а впровадження та відміна наказів та вітчизняних рекомендацій із цих питань ще більше заплутують ситуацію.

Висновок. Гістамін є універсальним регулятором практично усіх життєво необхідних процесів, оскільки він є центральним нейромедіатором, адаптогеном, вазорегулятором, біологічно активною речовиною запалення, учасником ембріогенезу та гемопоезу, імунорегулятором та реалізатором алергічних реакцій, активатором секреції травних та екскреторних залоз, кардіальним інотропом та хронотропом. Множинні системні та локальні ефекти гістаміну остаточно не вивчені, недостатньо використовуються у клінічній практиці, потребують систематизації.

Автор повідомляє про відсутність конфлікту інтересів та фінансування з боку будь-яких установ чи організацій.

Список літератури

1. Клінічна біохімія/ ред. Луньова Г.Г. – Київ: Аттіка, 2013. – 1156 с.

2. Мурзина Э.А. Современные антигистаминные препараты в лечении заболеваний аллергической природы / Мурзина Э.А. // Внутрішня медицина. – 2008. – № 9. – С. 55-59.

3. Радченко О.М. Медикаментозна алергія. Частина 1. Поши­ре­ність, механізми, класифікація, діагностика / О.М. Радченко // Рацио­нальная фармакотерапия. – 2016. – № 1. – С. 5-12.

4. Сорокопуд О.О., Радченко О.М. Досвід застосування антигістамінних препаратів у лікуванні медикаментозної алергії / О.О. Сороко­пуд, О.М. Радченко // Ліки України. – 2016, № 1. – С. 2-7.

5. Ash A.S.F. Receptors mediating some actions of histamine / A.S.F. Ash, H.O. Schild // Br. J. Pharmacol. – 1997. – Vol. 120, Suppl. 1. – P. 302-314.

6. Borchard U. Electrophysiological characterization of histamine receptor subtypes in mammalian heart preparations / Borchard U., Hafner D. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. – 1986 – Vol. 334. – Р. 294-302.

7. Borriello F. Histamine release from mast cells and basophils / Borriello F., Iannone R., Marone G. // Handb Exp Pharmacol. – 2017. – Vol. 241. – Р. 121-139 (doi: 10.1007/164_2017_18).

8. Bristow M.R. Histamine and the human heart: the other receptor system / Bristow M.R., Ginsburg R., Harrison D.C. //Am. J. Cardiol. – 1982. – Vol. 49. – Р. 249-251.

9. Busse P.J. Histaminergic angioedema / Busse P.J., Smith T. // Immunol. Allergy Clin. North. Am. – 2017. – Vol. 37, № 3. – Р. 467-481 (doi: 10.1016/j.iac.2017.03.001).

10. Chan N.Y. Natriuretic peptide-induced catecholamine release from cardiac sympathetic neurons: inhibition by histamine H3 and H4 receptor activation / Chan N.Y., Robador P.A., Levi R. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2012. – Vol. 343. – Р. 568-577.

11. Diez-Garcia A. [Regulation of the phases of the sleep-wakefulness cycle with histamine] [Spanish] / Diez-Garcia A., Garzon M. // Rev. Neurol. – 2017. – Vol. 64, № 6. – Р. 267-277.

12. Epidemiology, mechanisms, and diagnosis of drug-induced anaphylaxis / Montañez M.I., Mayorga C., Bogas G. еt al. // Front. Immunol. – 2017. – Vol. 29, № 8. – Р. 614 (doi: 10.3389/fimmu.2017.00614).

13. Jutel M. The role of histamine in regulation of immune responses / Jutel M., Blaser K., Akdis C.A. // Chem. Immunol. Allergy. – 2006. – Vol. 91. – Р. 174-187.

14. Hattori Y. Regulation of the cardiovascular system by histamine / Hattori Y., Hattori K., Matsuda N. // Handb. Exp. Pharmacol. – 2017. – Vol. 241. – Р. 239-258.

15. Histamine enhances keratinocyte-mediated resolution of inflammation by promoting wound healing and response to infection / Gutowska-Owsiak D., Selvakumar T.A., Salimi M еt al. // Clin. Exp. Dermatol. – 2014. – Vol. 39, № 2. – Р. 187-195 (doi: 10.1111/ced.12256).

16. Histamine H1 and H2 receptors but not H4 receptors are upregu­lated during bone marrow regeneration // Horváth Z., Pállinger E., Horváth G. еt al. // Cell Immunol. – 2006. – Vol. 244, № 2. – Р. 110-115.

17. Histamine induces postprandial tachycardia through a direct effect on cardiac H2-receptors in pythons / N. Skovgaard, K. Møller, H. Gesser, T. Wang // American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. – 2009. – Vol. 296, № 3. – Р. R774-R785 (doi: 10.1152/ajpregu.90466.2008/)

18. Histamine increases neuronal excitability and sensitivity of the lateral vestibular nucleus and promotes motor behaviors via HCN channel coupled to H2 receptor / Li B., Zhang X.Y., Yang A.H. et al. // Front Cell Neurosci. – 2017. – Vol.10. – Р. 300 (doi: 10.3389/fncel.2016.00300).

19. Histamine up-regulates fibroblast growth factor receptor 1 and increases FOXP2 neurons in cultured neural precursors by histamine type 1 receptor activation: conceivable role of histamine in neurogenesis during cortical development in vivo / Molina-Hernández A., Rodríguez-Martínez G., Escobedo-Ávila I., Velasco I. // Neural Dev. – 2013. – Vol. 8. – Р. 4 (doi: 10.1186/1749-8104-8-4).

20. Kishi F. Histamine H2-receptor-mediated nitric oxide release from porcine endothelial cells / Kishi F., Nakaya Y., Ito S. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1998. - Vol. 32. – Р. 177-182.

21. Koyama M. Increased severity of reperfusion arrhythmias in mouse hearts lacking histamine H3-receptors / Koyama M., Heerdt P.M., Levi R. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2003. – Vol. 306. – Р. 792-796.

22. Loew E.R. Pharmacology of antihistamine compounds / Loew E.R. // Physiol. Rev. – 1947. – Vol. 27. – Р. 542-573.

23. McNeill J.H. Histamine and the heart / McNeill J.H. // Can. J. Physiol. Pharmacol. – 1984. – Vol. 62. – Р. 720-726.

24. Parsons M.E. Histamine and its receptors / Parsons M.E., Ganel­lin C.R. // Br. J. Pharmacol. – 2006. – Vol. 147 (Suppl. 1). – Р. S127-S135.

25. Role of adrenocorticotropic hormone in the modulation of pollinosis induced by pollen antigens / Hashimoto M., Sato E.F., Hiramoto K. et al. // Neuroimmunomodulation. – 2015. – Vol. 22, № 4. – Р. 256-262 (doi: 10.1159/000368309).

26. Rosa A.C. The role of histamine in neurogenic inflammation / Rosa A.C., Fantozzi R. // Br. J. Pharmacol. – 2013. – Vol. 170, № 1. – Р. 38-45 (doi: 10.1111/bph.12266).

27. Sanna M.D. Central neuronal functions of histamine H4 receptors / Sanna M.D., Galeotti N. // Oncotarget. – 2017. – Vol. 8, № 8.

28. Schneider E. Modulation of hematopoiesis through histamine receptor signaling / Schneider E., Bertron A.F., Dy M. // Front. Biosci. (Schol Ed). – 2011. – Vol. 3. – Р. 467-473.

29. Schubert M.L. Functional anatomy and physiology of gastric secretion / Schubert M.L. // Curr. Opin. Gastroenterol. – 2015. – Vol. 31, № 6. – Р. 479-85 (doi: 10.1097/MOG.0000000000000213).

30. Shim Y.K. The Effect of H2 Receptor Antagonist in Acid Inhibition and Its Clinical Efficacy / Shim Y.K., Kim N. // Korean Gastroenterol. – 2017. – Vol. 70, № 1. – Р. 4-12 (doi: 10.4166/kjg.2017.70.1.4).

31. [The significance of histamine and antihistaminics in simple inflammation] / Petri G., Cispak J., Kovacs B., Bentzik M. // Magy. Seb. – 1952. – Vol. 5, № 4. – Р. 241-246.

32. Toda N. Mechanisms of histamine-induced relaxation in isolated monkey and dog coronary arteries / Toda N. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1986. – Vol. 239. – Р. 529-535.

33. Urticaria and Angioedema: an Update on Classification and Pathogenesis / Radonjic-Hoesli S., Hofmeier K.S., Micaletto S. et al. // Clin. Rev. Allergy Immunol. – 2017 (doi: 10.1007/s12016-017-8628-1)

34. Wolff A.A. Histamine and cardiac arrhythmias/ A.A Wolff, R. Levi // Circulation Research. – 1986. – Vol. 58. – Р. 1-16 (doi.org/10.1161/01.RES.58.1.1).