Регуляция фосфорно-кальциевого обмена и методы коррекции гиперфосфатемии у больных хронической болезнью почек

страницы: 10-18

И.И. Топчий, д.мед.н., профессор, заведующий отделом нефрологии, ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков

У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) отмечается высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), отражающая в какой-то мере наличие традиционных факторов риска. Отличительный признак течения ССЗ при ХБП – особенности атеросклеротических изменений с увеличением воспалительных медиаторов и наличием кальциноза сосудов. Сосудистый кальциноз (СК) – одна из ведущих причин смерти при ХБП. Кроме традиционных факторов риска, несколько новых факторов, таких как нарушения минерального обмена, избыток FGF23 и недостаток белка Klotho, вносят главный вклад в инициирование и прогрессирование СК при ХБП. В последние годы при изучении факторов риска кардиоваскулярных событий (КВС) большое внимание уделяется нарушениям фосфорно-кальциевого обмена (ФКО), однако терапевтические вмешательства, которые минимизируют развитие КВС у больных с ХБП, в основном ограничивались статинами, что определялось дизайном многоцентровых клинических испытаний. Данные доказательной медицины относительно других доступных терапевтических мер практически отсутствуют в связи с исключением пациентов с ХБП из многоцентровых исследований, посвященных изучению ССЗ. Результаты изучения влияния фосфатбиндеров на развитие КВС у больных ХБП не показали значительных результатов, и в настоящее время внимание разработчиков лекарственных средств направлено на синтез препаратов, оказывающих влияние на котранспортеры фосфора в кишечнике и почке. Многоцентровые исследования на эту тему еще не закончены, а вместе с тем в арсенале врачей Украины имеются препараты, уже зарекомендовавшие себя при коррекции определенных факторов риска КВС. К ним относится никотиновая кислота, которая в организме человека превращается в никотинамид. В обзоре представлены некоторые результаты нашего пилотного исследования по изучению влияния никотиновой кислоты на ФКО у больных диабетической нефропатией.

 

Количество больных хронической болезнью почек (ХБП) во всем мире уже приближается к 500 млн человек, а основной причиной терминальной стадии ХБП в большинстве развитых стран в настоящее время является сахарный диабет (СД). Его распространенность в мире достигла эпидемических размеров; к 2040 году предполагается увеличение количества таких больных до 642 млн человек [46]. Согласно данным Американской диабетической ассоциации, у 40% больных СД развивается диабетическая нефропатия (ДН) [7], которая у значительного количества этих больных будет прогрессировать до терминальной стадии ХБП [43]. Однако известно, что пациенты с ХБП чаще умирают от сердечно-сосудистых причин, чем от почечной недостаточности [44] – у этих больных почти в 20 раз выше риск кардиоваскулярных событий (КВС) по сравнению с пациентами, у которых расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляет 60 мл/мин на 1,73 м2. Кроме того, для пациентов с ХБП, еще не требующих почечной заместительной терапии, уровень развивающихся КВС намного выше, чем у пациентов, достигающих терминальной стадии почечной недостаточности и требующих почечной заместительной терапии. При этом общепринятые факторы сердечно-сосудистого риска не объясняют высокий уровень смертности от КВС при таком сочетании [1].

Патогенез васкулопатии при ХБП

вверх

Сосудистый кальциноз (СК) при ХБП в основном представлен медиальным артериосклерозом, известным как склероз Менкеберга (Mönckeberg’s arteriosclerosis), при котором аморфный минерал формируется в медиальном слое сосудов [40]. Полагают, что ускоренное развитие повреждений сосудистой стенки у больных ХБП связано с несколькими механизмами, которые приводят к развитию КВС у пациентов с ХБП. Одними из чрезвычайно важных составляющих патогенеза осложнений болезней почек являются нарушения минерального обмена [15]. После того как было установлено, что минеральные и скелетные нарушения, сопутствующие почечной недостаточности, являются важными компонентами ССЗ и высокой летальности у больных ХБП, в 2006 году был принят термин CKD-MBD синдром (Chronic kidney disease–mineral and bone disorder, синдром минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек) [48]. Этот синдром предполагает наличие:

  • биохимических изменений минерального обмена;
  • нарушения ремоделирования костей;
  • внескелетного кальциноза.

Нарушения развиваются при снижении гломерулярной фильтрации больше чем на 40%. При определении концепции синдрома CKD-MBD, связанной с изучением сердечно-сосудистых факторов риска, учитывают три новых признака [28]:

1) изменение содержания фосфора;

2) отклонения в содержании фактора роста фибробластов 23 (FGF23) и белка α-Klotho (Klotho);

3) наличие сосудистого кальциноза.

Регуляция обмена фосфора у здоровых лиц

вверх

Фосфор в форме неорганического фосфата является макроэлементом, существенным для множества клеточных функций, включая структуру, энергетическую продуктивность, метаболические проводящие пути и сигнальную систему. Комплексная система, включающая диету, полиорганную перекрестную связь, гормоны и другие факторы, координирует регуляцию фосфатов и удерживает серологические уровни в пределах нормального диапазона: 2,48-4,65 мг/дл для взрослых. У человека 85% всех фосфатов находится в костях и зубах, 10-15% – в мягких тканях и < 1% – во внеклеточных жидкостях. Поддержание нормального серологического уровня фосфатов зависит от абсорбции в кишке, реабсорбции и экскреции почками, а также от потоков между внеклеточными и скелетными пулами (рис. 1).

Рисунок 1. Регуляции обмена фосфора в организме человека (по H. Komaba, 2016, с изменениями; объяснения в тексте)

Главными регуляторами обмена фосфатов являются три гормона [11]:

  • паратиреоидный (parathyroid hormone, PTH);
  • кальцитриол;
  • FGF23 – мощный фосфатурический гликопротеид, секретируемый остеобластами и остеоцитами, который связывается с рецептором фактора роста фибробластов-1 (fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1) в присутствии его корецептора Klotho.

Поддержание нормальных серологических уровней фосфатов зависит от абсорбции диетического фосфата в кишке, повторной абсорбции и экскреции фосфата в почках, а также потока фосфатов между внеклеточными и скелетными пулами. Традиционная «западная диета» обеспечивает приблизительно 20 мг/кг в сутки фосфата, из которого приблизительно 13 мг/кг в сутки поглощаются в проксимальной кишке (главным образом в тощей кишке) и приблизительно 7 мг/кг в сутки выводятся с калом. В кишечнике диетический фосфат поглощается путем пассивной параклеточной диффузии (управляемой высокой внутриполостной концентрацией фосфатов) и активным переносом фосфата с помощью Npt-2b котранспортера на внутриполостной стороне энтероцитов (регулируемым диетическим фосфатом, кальцитриолом и FGF23). Поглощенный фосфат поступает во внеклеточную жидкость и доставляется как в, так и из скелетного пула при необходимости (приблизительно 3 мг/кг в сутки). Фосфат свободно проникает в гломерулы и повторно реабсорбируется через почечные натрий/фосфатные котранспортеры 2-го типа Npt-2a и Npt-2c, которые экспрессируются на внутриполостной стороне эпителиальных клеток проксимальных канальцев. Нарушения обмена фосфора развиваются параллельно с ухудшением функции почек.

Нарушения обмена фосфатов у больных ХБП

вверх

Рисунок 2. Взаимосвязь содержания FGF23 и уровня фосфора (P) в крови больных диабетической нефропатией

Для поддержания суточного объема фосфатов требуется, чтобы их количество, которое поступает во внеклеточную жидкость, равнялось количеству, которое экскретируется с мочой. Установлено, что канальцевая повторная абсорбция фосфатов уменьшается пропорционально тяжести ХБП. При нормальной СКФ (120 мл/мин) экскретируется приблизительно 10% фильтрованного фосфата, тогда как при очень низкой СКФ (< 20 мл/мин) экскреция фосфатов в нефроне увеличивается приблизительно на 80-90%. Эпидемиологические исследования показали, что более высокие уровни фосфатов или FGF23 в сыворотке являются предикторами более быстрого снижения почечной функции в популяции лиц с ХБП [31]. Эти данные позволяют предположить, что высокое потребление фосфатов при сокращенном числе нефронов может закончиться повышением концентрации внутриканальцевых фосфатов, что индуцирует канальцевое повреждение и почечный фиброз. В настоящее время признается также, что преждевременное старение связано с тяжелой гиперфосфатемией в результате сниженной функции системы FGF23-Klotho. Следует отметить, однако, что, несмотря на признание важности контроля содержания фосфатов при ХБП, не решен вопрос относительно исследований баланса традиционного питания. В недавнем исследовании K.M. Hill etal. (2013) установлено, что у ряда пациентов с 3-й стадией ХБП фосфатный баланс оставался в целом нейтральным [27]. Эти данные подчеркивают тот факт, что многие факторы (в том числе FGF23 и Klotho, как обсуждается ниже) играют определенную роль в комплексном характере фосфатного гомеостаза. Предполагается, что FGF23 является ранним биомаркером патологического минерального обмена при CKD. По нашим данным (рис. 2), при увеличении уровня фосфатов повышается и содержание FGF23, причем уже на ранних этапах ХБП.

Связь между гиперфосфатемией и увеличенным риском смерти у больных с ХБП

вверх

Имеющиеся в настоящее время результаты исследований показали связь между более высокими серологическими уровнями фосфатов и плохими клиническими результатами у больных ХБП на додиализной стадии [20]. Эпидемиологические исследования в общей популяции также показали связь серологических фосфатов с сердечно-сосудистыми событиями и сосудистым кальцинозом [23]. Однако необходимо отметить, что серологические уровни фосфатов в этой популяции, связанные с неблагоприятными результатами, находятся в пределах нормальных значений (или только немного превышают их), и они намного ниже, чем те, которые могут индуцировать патологический кальциноз в экспериментальных моделях. Эти данные можно объяснить следующим образом:

  • Во-первых, незначительное увеличение серологического уровня фосфатов может отражать повышение внутриканальцевой концентрации фосфатов, которая может вызвать повреждение почек, как описано ранее. В клинике это возможно, потому что сниженная почечная функция – сильный предиктор летальности и сердечно-сосудистых событий.
  • Во-вторых, возможно, что единичное измерение серологических фосфатов не дает полной картины фосфатного баланса и связанного с ним риска кальциноза. В пользу этого свидетельствует то, что серологический уровень кальций-протеиновых частиц, потенциального маркера склонности к кальцинозу, начинает повышаться у больных ХБП еще до появления гиперфосфатемии [62].
  • В-третьих, гомеостатические реакции, направленные на сохранение фосфатного баланса, могут быть ответственными за связь между более высокими серологическими уровнями фосфатов и неблагоприятными результатами.

По нашим данным и данным литературы, имеются доказательства причинной связи между уровнем FGF23, развитием гипертрофии миокарда левого желудочка и фиброза миокарда с последующими нарушениями сердечного ритма [4, 8]. Кроме того, как показали многие наблюдательные исследования, одним из наиболее вероятных механизмов, связывающих гиперфосфатемию с более высокими рисками летальности, является дисфункция со­судистого эндотелия у больных ХБП [3]. Установлено также, что повышение концентрации внеклеточных фосфатов вызывает оксидантный стресс митохондрий, увеличивая их мембранный потенциал, приводя к активации каспаз с последующей индукцией апоптоза [51]. По нашим данным, высокие уровни фосфатов прямо индуцируют системное воспаление, которое может вызвать ускоренное старение и сосудистый кальциноз [5]. Эти результаты согласуются с данными S. Yamada et al. (2014), которые показали, что высокие уровни фосфатов не только индуцируют апоптоз клеток эндотелия, нарушая целостность его монослоя, но также индуцируют апоптоз гладкомышечных сосудистых клеток, что в свою очередь, по данным R. Jimbo (2014), запускает развитие кальциноза сосудов [35]. Высокие уровни фосфатов также способствуют неблагоприятным результатам посредством увеличения уровней FGF23 и паратгормона [9, 26]. Согласно результатам ряда американских исследователей, увеличение серологических уровней фосфатов с увеличением сердечно-сосудистого риска у лиц без ХБП [19] обусловлено тем, что содержание фосфора в американских продуктах продолжает увеличиваться и коррелирует с более частым использованием фосфатных добавок. Последние представляют собой главным образом неорганические фосфатные соли, которые быстро всасываются в кишечнике и обладают высокой биодоступностью [14].

Прогностическое значение FGF23 в развитии кардиоваскулярных событий

вверх

В литературе было много споров относительно того, является ли FGF23 «первичным импульсом» в развитии аномального минерального обмена при ХБП, однако факт остается фактом – ретенция фосфатов является движущей силой для повышения содержания FGF23.

FGF23 – вырабатывающийся в остео­бластах и остеоцитах костей фосфатури­ческий гормон, который может стать полезным биомаркером для идентификации пациентов с высоким риском КВС при хронических и острых заболеваниях почек.

Несмотря на то, что остеоциты – самый обильный тип костных клеток, их роль как эндокринных клеток была установлена лишь недавно. Остеоциты экспрессируют несколько молекул, которые включены в фосфатный метаболизм, такие как FGF23, фосфат-регулирующий ген с гомологией к эндопептидазам на X-хромосоме (PHEX), матричный внеклеточный фосфогликопротеин (MEPE) и белок дентинового матрикса 1 (DMP-1) [18]. Исследования in vitro показали прямое влияние фосфатов на FGF23 – клетки линии IDG-SW3 (Immortomouse/Dmp1-GFP-SW3) дифференцируются из остеобластов в остеоцитарноподобные клетки и относительно обильно выделяют FGF23 через 3-5 недель культивирования [43, 66]. N. Ito et al. (2013) сообщили, что высокие концентрации фосфатов повышают активность мРНК FGF23 в этих клетках [32]. Установлено, что FGF23 совместно с PTH и кальцитриолом (1,25 (О)2D, активная форма витамина D) является главным регулятором фосфатного гомеостаза. В работе L.F. Bonewald (2011) показано, что остеоцит лакуно-канальцевой сети может функционировать как клетка эндокринной системы, воздействуя на отдаленные органы. Так, в почках FGF23 ингибирует фосфорно-натриевые котранспортеры 2a и 2c и таким образом увеличивает экскрецию фосфатов с мочой, а PTH и кальцитриол увеличивают экспрессию FGF23 [12]. Таким образом, формируется несколько петель противосвязи между тремя главными регуляторами фосфатного метаболизма (см. рис. 1).

Внимание исследователей к роли FGF23 было привлечено еще в 2008 году, когда O. Gutiérrez et al. впервые сообщали об увеличении риска летальности за год по результатам большого проспективного исследования ArMORR с участием более 10 000 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым начали проводить гемодиализ. B 2010 г. D. Parker et al. показали, что, независимо от уровней фосфатов, почти 6-кратное увеличение риска смерти было отмечено при самой высокой квартили уровня FGF23 (> 4010 ОЕ1/мл) по сравнению с самым низким его уровнем (< 1090 ОЕ/мл), и эта взаимосвязь была линейная. В этом исследовании было установлено, что у чернокожих пациентов уровни FGF23 были значительно ниже, но болезнь коронарных артерий и уровень FGF23 были также связаны с более высоким риском летальности и сердечно-сосудистых событий [53]. Такая связь оставалась значимой и после учета традиционных факторов риска КВС, содержания С-реактивного белка и почечной функции.

1 Относительные единицы (прим. ред.).

С этими данными согласуются результаты исследования LURIC (Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study), в рамках которого почти 3000 пациентов общей популяции была произведена коронарография (средний возраст участников 63 ± 10 лет). У этих пациентов уровни FGF23 были независимыми предикторами смерти от всех причин и сердечно-сосудистой летальности при наблюдении в течение 10 лет. Средние серологические уровни FGF23 составили 54 (40-78) ОЕ/мл. Согласование по полу и возрасту показало, что при повышении FGF23 смертность от всех причин и сердечно-сосудистая летальность были выше в 2,5 раза. Эта связь была сильной и независимой от других сердечно-сосудистых факторов риска и содержания фосфатов в сыворотке [13]. Даже в общей популяции уровни FGF23 связаны со смертью, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сердечной недостаточностью. Более 3100 лиц 65-летнего возраста наблюдали в течение 10 лет. Было зарегистрировано 1730 смертей от всех причин, 697 случаев смерти от сердечной недостаточности и 797 КВС. Высокие уровни FGF23 были отмечены при каждом событии, но связь была сильнее при ХБП (n = 1128). В этой подгруппе, по сравнению с самыми низкими значениями, самый высокий уровень FGF23 являлся предиктором плохого прогноза: для смерти от всех причин он составил 1,9; для сердечной недостаточности – также 1,9 и для КВС событий – 1,5, в то время как в группе без ХБП – 1,3 для летальности, 1,4 – для СН и 1,1 – для КВС [34].

В другом большом наблюдательном исследовании HOST (Homocysteine in Kidney and End-Stage Renal Disease) у 1099 пациентов с 4-5-й стадиями ХБП было выявлено, что FGF23 является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий, инициирования диализа и смертности от всех причин [36]. По данным M.A.I. Mirza (2011), FGF23 связан с массой тела и дислипидемией [47], а также с резистентностью к инсулину при ХБП [24]. Кроме того, уровни FGF23 были выше при ожирении и снижались при уменьшении массы тела [22]. Недавно показано также, что FGF23 ингибирует экстраренальную активацию витамина D и подавляет синтез антимикробной молекулы LL37 в периферической крови мононуклеарными моноцитами [10]. Это может приводить к увеличению чувствительности больных ХБП к инфекциям [16].

Таким образом, имеются различные механизмы, связывающие физиологическую реакцию для сохранения фосфатного гомеостаза с неблагоприятными клиническими результатами при ХБП. Накопленные доказательства предполагают, что FGF23 – решающий фактор в развитии CKD-MBD, а высокий уровень FGF23 связан с другими осложнениями, такими как фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и кальциноз сосудов.

Роль белка Klotho в регуляции фосфорно-кальциевого обмена

вверх

В почечных клетках FGF23 связывается с комплексом рецепторов FGF/Klotho [37], оказывая влияние на почечные проксимальные и дистальные канальцы Klotho-зависимым путем. α-Klotho представляет собой трансмембранный белок с массой 130 кДа, который первоначально был идентифицирован как фактор антистарения, но теперь признается «ключевым игроком» в гомеостазе кальция и фосфатов. Растворимая форма Klotho, обладающая эндокринными и физиологическими эффектами и действующая независимо от FGF23, обнаруживается в крови, моче и цереброспинальной жидкости. Растворимый Klotho образуется путем протео­литического отщепления его внеклеточного домена от трансмембранной формы, при этом почки считаются основным источником растворимого Klotho [6]. J.R. Chang et al. (2016) обнаружили, что содержание Klotho было снижено в кальцинированных гладкомышечных клетках сосудов, и такое снижение предотвращалось под влиянием меланоцитостимулирующего гормона интермедина (IMD1-53) [15] (рис. 3).

Рисунок 3. Схематическая модель участия Klotho в супрессии сосудистого кальциноза при хронической болезни почек (адаптировано по ФJ.R. Chang et al., 2016)

IMD1-53 предохраняет сосудистую сеть от кальциноза при ХБП прямыми и косвенными воздействиями. Косвенная профилактика сосудистого кальциноза определяется ролью IMD1-53 в замедлении прогрессирования ХБП, улучшении почечной экспрессии Klotho и, следовательно, увеличении уровня плазменного Klotho при ХБП. IMD1-53 прямо стимулирует Klotho и матриксный белок (MGP) в сосудистых гладкомышечных клетках. Повышение уровня Klotho блокирует трансдифференциацию сосудистых гладкомышечных клеток в остеобласты и ингибирует сосудистый кальциноз. Может ли IMD1-53 прямо предохранять эндотелий от уремических токсинов, высоких уровней фосфатов и предотвратить сосудистый кальциноз, еще необходимо исследовать.

Klotho действует как непосредственно на кальциевые каналы и транспортеры фосфатов (растворимая форма Klotho), так и косвенно, в качестве мембранного кофактора, преобразующего FGFR1 в специфический рецептор для FGF23. Экспрессия мембраносвязанного Klotho, следовательно, определяет тканевую специфичность функции FGF23. Klotho экспрессируется в большом количестве в почках и в разной степени в других тканях, в том числе гипофизе, поджелудочной железе, яичниках, семенниках, плаценте, сосудистом сплетении головного мозга и аорте [55]. Было много споров по поводу наличия Klotho в сосудистой системе. В ряде исследований показано наличие [21] или отсутствие [45] эндогенного Klotho в сосудистой сети. Эти расхождения вполне могут быть вызваны условиями эксперимента, подготовки проб или, скорее, вида антител, используемых для анализа [39]. Недавнее исследование может положить конец спорам о выделении Klotho в сосудистую систему. Группа K. Lim et al. (2015) первой использовала последнее поколение методов, ориентированных на протеомический анализ с использованием параллельного мониторинга реакции на основе антител для изучения распределения и экспрессии Klotho в тканях человека c использованием масс-спектрометрии высокого разрешения [41]. Важно отметить, что этот метод позволяет различать мембраносвязанный и растворимый Klotho. Группа подтвердила наличие мембраносвязанного Klotho в человеческой аорте, эпигастральной и почечных артериях.

Klotho может быть одним из самых ранних биомаркеров острого повреждения почек – в организме таких пациентов уровни растворимого Klotho были снижены [42]. В другом исследовании экспрессия почечного Klotho снижалась у больных с острой почечной недостаточностью в зависимости от тяжести заболевания, независимо от этио­логии, а низкая экспрессия Klotho была связана с плохим краткосрочным исходом [59]. Поэтому снижение содержания Klotho может быть ключевым патологическим признаком при развитии и прогрессировании ХБП.

ХБП, как правило, считается состоянием с острым дефицитом Klotho, и снижение экспрессии Klotho в почках является одним из самых ранних изменений, наблюдаемых при ХБП [52]. На поздних стадиях ХПН резистентность к FGF23 объясняется пониженной экспрессией рецепторного комплекса Klotho-FGFR1 к паратгормону в почках и аорте [40].

Методы коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с ХБП

вверх

Традиционные факторы риска КВС, такие как высокий уровень артериального давления (АД) и дислипидемия, сохраняют свою значимость и при ХБП. За последние годы отмечается прогресс в оценке вмешательств на развитие КВС при ХБП. Недавние руководства KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) по контролю АД [64] и коррекции нарушения липидного обмена [63] рекомендовали основанные на доказательствах стратегии лечения. Они включают блокаду ренин-ангиотензиновой системы с достижением АД ниже 130/80 мм рт. ст. у больных с СД и альбуминурией (соотношение альбумина и креатинина в моче > 3 мг/моль, или > 30 мг/г) наряду с лечением гиперлипидемии статинами с/без эзетимида при ХБП. Однако имеющиеся в настоящее время в арсенале врача лекарственные средства для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных ХБП не обеспечивают достаточного эффекта – так, 4D исследование продемонстрировало, что понижение содержания холестерола липопротеинов низкой плотности аторвастатином не имело статистически достоверного влияния на развитие КВС [65]. Поэтому, с учетом вклада таких осложнений ХБП, как нарушение минерального обмена, анемия и задержка жидкости, в развитии широкого распространения КВС при ХБП необходимы дальнейшие исследования по поиску эффективных препаратов и разработке новых терапевтических технологий.

Множество новых фактов подтверждают, что повышение уровней FGF23 и PTH ответственно за неблагоприятные эффекты избыточного содержания фосфатов, но ингибирование этих компенсационных механизмов клинически невыполнимо, потому что это приводит к опасным изменениям в минеральном обмене [38, 61].

Таким образом, адекватный подход мог бы заключаться в диетических ограничениях фосфатов и назначении фосфатбиндеров. Проверяя этот подход, несколько недавних исследований сравнили эффекты фосфатбиндеров и плацебо при сердечно-сосудистых заболеваниях [11]. К сожалению, эти исследования не показали значительного положительного эффекта при их применении. Одной из возможных причин этих нулевых результатов может быть компенсационная стимуляция Npt2b в кишечнике, которая могла противодействовать эффектам фосфатбиндеров. Эта возможность была недавно продемонстрирована в экспериментальном исследовании, где использовались Npt2b-дефицитные мыши [58]. Проверке этой гипотезы будет посвящено также многоцентровое исследование COMBINE [31]. В этом клиническом исследовании будут изучать влияние комбинации никотинамида и лантанума карбоната, которые уменьшают экспрессию Npt2b, на снижение уровней серологических фосфатов и FGF23 у больных с ХБП 3-4-й стадии. В ряде исследований показано также, что контроль потребления кальция или снижение уровня паратгормона, особенно при помощи кальциомиметика cinacalcet, приводит к снижению содержания кальция в сосудистой сети у больных с ХБП. Однако это не привело к снижению частоты КВС у больных с ХБП [29].

Суммируя сказанное, можно считать установленным, что профилактика кардио­васкулярных осложнений у лиц с нарушениями в системе FGF23/Klotho должна включать коррекцию содержания фосфатов, так как их атерогенная роль продемонстрирована.

Большое внимание в настоящее время уделяется разработке лекарственных препаратов, блокирующих транспорт фосфатов через стенку кишечника. Одним из таких лекарственных средств является никотинамид (витамин В3, также названный ниацинамидом), который уменьшает кишечную экспрессию Npt2b. Полагают, что это один из механизмов, с помощью которых никотинамид и его производные уменьшают абсорбцию диетических фосфатов и понижают серологические уровни фосфатов у животных [57]. Учитывая тот факт, что никотиновая кислота в результате метаболических изменений превращается в организме человека в никотинамид, сопоставимые данные также получены при объединенном анализе двух исследований у дислипидемических пациентов с 3-й стадией ХБП, которых лечили в течение 24 недель никотиновой кислотой или плацебо. Активное лечение приводило к значительному и длительному уменьшению уровней серологических фосфатов натощак [33]. В другом исследовании показано, что такое же вмешательство приводило к снижению на 11% содержания FGF23 в группе никотиновой кислоты по сравнению с группой плацебо [54]. Еще одно наблюдение позволяет предположить, что в дополнение к блокированию активного фосфатного переноса в кишечнике ницеритрол и другие производные никотиновой кислоты могут индуцировать несостоятельность почечных котранспортеров фосфорнокислого натрия (Npt2a и NPt2c). Эти двойные действия могут объяснить длительные гипофосфатемические эффекты никотиновой кислоты у больных с 3-й стадией ХБП [33].

Рисунок 4. Влияние лечения с применением никотиновой кислоты на уровни фосфора и FGF23

Согласно нашим данным, базовая терапия больных ДН с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция приводила к снижению уровня FGF23 в крови, содержание фосфора при этом достоверно не изменялось (рис. 4). Лечение с применением никотиновой кислоты – по 1 мл 1% раствора внутривенно 1 раз в день в течение 10 дней с дальнейшим применением 100 мг 3 раза в сутки перорально в течение 3 месяцев – способствовало достоверному уменьшению содержания фосфора в крови.

Влияние блокирования абсорбции диетических фосфатов на биохимические и даже сердечно-сосудистые конечные точки при ХБП также поддержано результатами недавних экспериментальных исследований. Когда ингибитор кишечного водородно-натриевого обменника 3 тенапанор, который также блокировал абсорбцию диетических фосфатов [56], применялся у крыс с ХБП, это уменьшило мочевую экскрецию фосфатов, приводило к снижению уровня серологических фосфатов и FGF23, уменьшению сосудистого кальциноза и массы миокарда.

Представленные данные позволяют сделать следующее заключение: попытки уменьшить абсорбцию фосфатов с использованием только фосфатбиндеров могут быть ограничены стимуляцией Npt2b и, в результате, увеличением абсорбции фосфатов в то время, когда фосфатбиндеры не присутствуют в полости кишечника. Блокада кишечного активного переноса фосфатов добавлением никотинамида (никотиновой кислоты) может максимизировать снижение диетической фосфатной абсорбции. Кроме того, фосфатурический эффект никотинамида может способствовать большему снижению уровней серологических фосфатов и FGF23 при хронической болезни почек.

Список литературы

1. Колесник М.О., Лапчинська І.І., Тащук В.К., Дядик О.І., Кулизький М.В. Кардіоваскулярні ускладнення у хворих на хронічну хворобу нирок. / Київ, 2010. – 224 с.

2. Сусла О.Б. Судинна кальцифікація у хворих на ХХН: механізми розвитку та перспектива досліджень. // Український журнал нефрології та діалізу. – 2017. – № 3 (55). – С. 32-33.

3. Топчий И.И., Кириенко А.Н., Щенявская Е.Н., Ефимова Н.В., Аболмасов А.Н. Показатели нарушения целостности эндотелия при остром коронарном синдроме у больных хронической болезнью почек. // Острые и неотложные состояния в практике врача. – 2015. – № 1. – С. 23-28.

4. Топчій І.І., Денисенко В.П., Кірієнко О.М., Семенових П.С., Якименко Ю.С., Мазій В.В., Щенявська О.М. Зв’язок стану міокарда з порушеннями фосфорно-кальцієвого обміну у хворих на діабетичну нефропатію. // Український журнал нефрології та діалізу. – 2017. – № 2 (54). – С. 27-33.

5. Топчій І.І., Якименко Ю.С., Гальчинська В.Ю., Денисенко В.П., Семенових П.С. Особливості продукції фактора росту фібробластів-23 у хворих на діабетичну нефропатію на різних стадіях захворювання. // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. – 2017. – Том 17. – Випуск 3 (59). – С. 182-187.

6. Akimoto T., Kimura T., Watanabe Y., Ishikawa N. The impact of nephrectomy and renal transplantation on serum levels of soluble Klotho protein. // Transplant Proc 45: 134-136, 2013.

7. American Diabetes Association. Standards of medical care in dia­betes – 2014 // Diabetes Care. – 2014. –V. 37. – Suppl. 1. – P. 14-80.

8. Andrukhova O., Slavic S., Smorodchenko A. et al. FGF23 regulates renal sodium handling and blood pressure. // EMBO Mol Med. 2014. – V. 6. – P. 744-759.

9. Arnlov J., Carlsson A.C., Sundstrom J. et al. Higher fibroblast growth factor-23 increases the risk of all-cause and cardiovascular mortality in the community. // Kidney Int. – 2013. – V. 83. – P. 160-166.

10. Bacchetta J., Sea J.L., Chun R.F. et al. Fibroblast growth factor 23 inhibits extrarenal synthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D in human monocytes. // Journal of Bone and Mineral Research, vol. 28, no. 1, pp. 46-55, 2013.

11. Block G.A., Ix J.H., Ketteler M., Martin K.J., Thadhani R.I., Tonelli M., Wolf M., Jüppner H., Hruska K., Wheeler D.C. Phosphate homeo­stasis in CKD: Report of a scientific symposium sponsored by the National Kidney Foundation. // Am J Kidney Dis. – 2013. – V. 62. – P. 457-473.

12. Bonewald L.F. The amazing osteocyte. // Journal of Bone and Mineral Research. – 2011. – Vol. 26. – № 2. – P. 229-238.

13. Brandenburg V.M., Kleber M.E., Vervloet M.G. et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF23) and mortality: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study. // Atherosclerosis. – 2014. – V. 237. – № 1. – P. 53-59.

14. Calvo M.S., Moshfegh A.J. and Tucker K.L. Assessing the health impact of phosphorus in the food supply: issues and considerations. // Adv Nutr. – 2014. – V. 5. – P.104-113.

15. Chang J.R., Guo J., Wang Y. et al. Intermedin1-53 attenuates vascular calcification in rats with chronic kidney disease by upregulation of α-Klotho. // Kidney Int. – 2016. – V. 89. – P. 586-600.

16. Christov M., Waikar S.S., Pereira R.C. et al. Plasma FGF23 levels increase rapidly after acute kidney injury. // Kidney Int. – 2013. – V. 84. – № 4. – P. 776-785.

17. Chue C.D., Townend J.N., Moody W.E. et al. Cardiovascular effects of sevelamer in stage 3 CKD. // J Am Soc Nephrol. – 2013. – V. 24. – P. 842-852.

18. Dallas S.L., Prideaux M. Bonewald L.F. The osteocyte: an endocrine cell. and more. // Endocrine Reviews. – 2013. – V. 34. – № 5. – P. 658-690.

19. Dhingra R., Sullivan L.M., Fox C.S. et al. Relations of serum phosphorus and calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community. // Arch Intern Med. – 2007. – V. 167. – P. 879-885.

20. Eddington H., Hoefield R., Sinha S. et al. Serum phosphate and mortality in patients with chronic kidney disease. // Clin J Am Soc Nephrol. – 2010. – V. 5. – P. 2251-2257.

21. Fang Y., Ginsberg C., Sugatani T., Monier-Faugere M.C., Malluche H., Hruska K.A. Early chronic kidney disease-mineral bone disorder stimulates vascular calcification. // Kidney Int 85: 142-150, 2014.

22. Fernґandez-Real J.M., Puig J., Serrano M. et al. Iron and obesity status-associated insulin resistance influence circulating fibroblast-growth factor-23 concentrations. // PLoS ONE. – 2013. – V. 8. – № 3. – P. 58961.

23. Foley R.N., Collins A.J., Herzog C.A. et al. Serum phosphorus le­vels associate with coronary atherosclerosis in young adults. // J Am Soc Nephrol. – 2009. – V. 20. – P. 397-404.

24. Garland J.S., Holden R.M., Ross R. et al. Insulin resistance is associated with Fibroblast Growth Factor-23 in stage 3-5 chronic kidney disease patients. // Journal of Diabetes and its Complications. – 2014. – V. 28. – № 1. – P. 61-65.

25. Grabner A., Amaral A.P., Schramm K. et al. Activation of cardiac fibroblast growth factor receptor 4 causes left ventricular hypertrophy. // Cell Metab. – 2015. – V. 22. – P. 1020-1032.

26. Gravesen E., Mace M.L., Hofman-Bang J., Olgaard K., Lewin E. Circulating FGF23 levels in response to acute changes in plasma Ca(2+). // Calcif Tissue Int. – 2014. – V. 95. – P. 46-53.

27. Hill K.M., Martin B.R., Wastney M.E. Oral calcium carbonate affects calcium but not phosphorus balance in stage 3-4 chronic kidney disease. // Kidney Int. – 2013. – V. 83. – P. 959-966.

28. IDF Diabetes Atlas. 2015. – 7th Edition.

29. Investigators E.T., Chertow G.M., Block G.A. et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. // N Engl J Med. – 2012. – V. 367. – P. 2482-2494.

30. Topchii I., Yakymenko Y., Semenovykh P., Galchiskaya V. Association of fibroblast growth factor 23 with inflammatory and fibrotic markers in patients with diabetic nephropathy // 54th ERA-EDTA Congress, Madrid, Spain (June 3-6, 2017). Poster № SP443.

31. Isakova T., Ix J.H., Sprague S.M. et al. Rationale and approaches to phosphate and fibroblast growth factor 23 reduction in CKD. // J Am Soc Nephrol. – 2015. – V. 26. – P. 2328-2339.

32. Ito N., Findlay D.M., Anderson P.H., Bonewald L.F., Atkins G.J. Extracellular phosphate modulates the effect of 1α,25-dihydroxy vitamin D3 (1,25D) on osteocyte like cells. // J Steroid Biochem Mol Biol. – 2013. – V. 136. – P. 183-186.

33. Ix J.H., Ganjoo P., Tipping D. Sustained hypophosphatemic effect of once-daily niacin/laropiprant in dyslipidemic CKD stage 3 patients. // Am J Kidney Dis. – 2011. – V. 57. – P. 963-965.

34. Ix H., Katz R., Kestenbaum B.R. et al. Fibroblast growthfactor-23 and death, heart failure, and cardiovascular eventsin community-living individuals: CHS (Cardiovascular Health Study). // Journal of the American College of Cardiology. – 2012. – V. 60. – № 3. – P. 200-207.

35. Jimbo R., Kawakami-Mori F., Mu S. et al. Fibroblast growth factor 23 accelerates phosphate-induced vascular calcification in the absence of Klotho deficiency. // Kidney Int. – 2014. – V. 85. – P. 1103-1111.

36. Kendrick J., Cheung A.K., Kaufman J.S. et al. FGF-23 associates with death, cardiovascular events, and initiation of chronic dialysis. // Journal of the American Society of Nephrology. – 2011. – V. 22. – № 10. – P. 1913-1922.

37. Kuro-o M. Klotho and the aging process. // The Korean Journal of Internal Medicine. – 2011. – Vol. 26. – № 2. – P. 113-122.

38. Lavi-Moshayoff V., Wasserman G., Meir T. et al. PTH increases FGF23 gene expression and mediates the high-FGF23 levels of experimental kidney failure: a bone parathyroid feedback loop. // Am J Physiol Renal Physiol. – 2010. – V. 299. – P. 882-889.

39. Lewin E., Olgaard K. The vascular secret of Klotho. // Kidney Int. – 2015. – V. 87. – P. 1089-1091.

40. Lim K., Lu T.S., Molostvov G., Lee C. Vascular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23. // Circulation. – 2012. – V. 125. – P. 2243-2255.

41. Lim K., Groen A., Molostvov G., Lu T. α-Klotho expression in human tissues. // J Clin Endocrinol Metab. – 2015. – V. 100. – P. 1308-1318.

42. Liu Y.J., Sun H.D., Chen J. Klotho: A novel and early biomarker of acute kidney injury after cardiac val ve replacement surgery in adults. // Int J Clin Exp Med. – 2015. – V. 8. – P. 7351-7358.

43. Liyanage T., Ninomiya T., Jha V. et al. Worldwide access to treatment for end-stage kidney disease: a systematic review. // Lancet. – 2015. – V. 385. – P. 1975-1982.

44. Mendoza J.M., Isakova T., Cai X., Bayes L.Y., Faul C., Scialla J. Inflammation and elevated le­vels of fibroblast growth factor 23 are independent risk factors for death in chronic kidney di­sease. // Kidney Int. – 2017. – V. 91. – I. 3. – P. 711-719.

45. Mencke R., Harms G., Mirković K. NIGRAM Consortium: Membrane-bound Klotho is not expressed endogenously in healthy or uraemic human vascular tissue. // Cardiovasc Res. – 2015. – V. 108. – P. 220-231.

46. Mills K.T., Xu Y., Zhang W. et al. A systematic analysis of worldwide population-based data on the global burden of chronic kidney disease in 2010. // Kidney Int. – 2015. – V. 88. – P. 950-957.

47. Mirza M.A.I., Alsiö J., Hammarstedt A. et al. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with fat mass and dyslipidemia in two independent cohorts of elderly individuals. // Arteriosclerosis,Thrombosis and Vascular Biology. – 2011. – V. 31. – № 1. – P. 219-227.

48. Moe S., Drueke T., Cunningham J. et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). // Kidney Int. – 2006. – Vol. 69. – P. 945-1953.

49. Navarro-González J.F., Donate-Correa J., Muros de Fuentes M. Reduced Klotho is associated with the presence and severity of coronary artery disease. // Heart. – 2014. – V. 100. – P. 34-40.

50. Paloian N.J., Leaf E.M., Giachelli C.M. Osteopontin protects against high phosphate-induced nephrocalcinosis and vascular calcification. // Kidney Int. – 2016. – V. 89. – P. 1027-1036.

51. Nguyen T.T., Quan X., Hwang K.H. et al. Mitochondrial oxidative stress mediates high-phosphate-induced secretory defects and apoptosis in insulin-secreting cells. // Am J Physiol Endocrinol Metab. – 2015. – V. 308. – P. 933-941.

52. Pavik I., Jaeger P., Ebner L., Wagner C.A., Petzold K. Secreted Klotho and FGF23 in chronic kidney disease Stage 1 to 5: A sequence suggested from a cross-sectional study. // Nephrol Dial Transplant. – 2013. – V. 28. – P. 352-359.

53. Parker B.D., Schurgers L.J., Brandenburg V.M. et al. The associations of fibroblast growth factor 23 and uncarboxylated matrix Gla protein with mortality in coronary artery disease: the Heart and Soul Study. // Annals of Internal Medicine. – 2010. – V. 152. – № 10. – P. 640-648.

54. Rao M., Steffes M., Bostom A., Ix J.H. Effect of niacin on FGF23 concentration in chronic kidney disease. // Am J Nephrol. – 2014. – V. 39. – P. 484-490.

55. Ritter C.S., Zhang S., Delmez J., Finch J.L., Slatopolsky E. Differential expression and regulation of Klotho by paricalcitol in the kidney, parathyroid, and aorta of uremic rats. // Kidney Int. – 2015. – V. 87. – P. 1141-1152.

56. Rosenbaum D.P., Johansson S., Carlsson B. Tenapanor, a minimally absorbed NHE3 inhibitor, reduces dietary phosphorus absorption in healthy volunteers. // J Am Soc Nephrol. – 2014. – V. 25. – P. 72A.

57. Sabbagh Y., O’Brien S.P., Song W. Intestinal Npt2b plays a major role in phosphate absorption and homeostasis. // J Am Soc Nephrol. – 2009. – V. 20. – P. 2348-2358.

58. Schiavi S.C., Tang W., Bracken C. et al. Npt2b deletion attenuates hyperphosphatemia associated with CKD. // J Am Soc Nephrol. – 2012. – V. 23. – P. 1691-1700.

59. Seo M.Y., Yang J., Lee J.Y., Kim K., Kim S.C. Renal Klotho expression in patients with acute kidney injury is associated with the severity of the injury. // Korean J Intern Med. – 2015. – V. 30. – P. 489-495.

60. Shahbazian H., Zafar Mohtashami A., Ghorbani A. Oral nicotinamide reduces serum phosphorus, increases HDL and induces thrombocytopenia in hemodialysis patients: a double-blind randomized clinical trial. // Nefrologia. – 2011. – V. 31. – P. 58-65.

61. Shalhoub V., Shatzen E.M., Ward S.C. et al. FGF23 neutralization improves chronic kidney disease-associated hyperparathyroidism yet increases mortality. // J Clin Invest. – 2012. – V. 122. – P. 2543-2553.

62. Smith E.R., Ford M.L., Tomlinson L.A. et al. Phosphorylated fetuin-A-containing calciprotein particles are associated with aortic stiffness and a procalcific milieu in patients with pre-dialysis CKD. // Nephrol Dial Transplant. – 2012. – V. 27. – P. 1957-1966.

63. Wanner C., Tonelli M. KDIGO Clinical practice guideline for lipid management in CKD: summary of recommendation statements and clinical approach to the patient. // Kidney Int. – 2014. – V. 85. – P. 1303-1309.

64. Wheeler D.C., Becker G.J. Summary of KDIGO guideline. What do we really know about management of blood pressure in patients with chronic kidney disease? // Kidney Int. 2013. – V. 83. – P. 377-383.

65. Wheeler D.C., Kasiske B.L. Statins for hemodialysis patients with diabetes? Long-term follow-up endorses the original conclusions of the 4D Study // Kidney Int. – 2016. – V. 89. – I. 6. – P. 1189-1191.

66. Woo S.M., Rosser J., Dusevich V. Cell line IDG-SW3 replicates osteoblast-to-late-osteocyte differentiation in vitro and accelerates bone formation in vivo. // J Bone Miner Res. – 2011. – V. 26. – P. 2634-2646.

67. Yamada S., Tokumoto M., Tatsumoto N. et al. Phosphate overload directly induces systemic inflammation and malnutrition as well as vascular calcification in uremia. // Am J Physiol Renal Physiol. – 2014. – V. 306. – P. 1418-1428.

68. Yamada S., Giachelli C.M. Vascular calcification in CKD-MBD: Roles for phosphate, FGF23, and Klotho. // Bone. – 2016. – № 12. – P. 8756-3282.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип