Регуляция фосфорно-кальциевого обмена и методы коррекции гиперфосфатемии у больных хронической болезнью почек

У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) отмечается высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), отражающая в какой-то мере наличие традиционных факторов риска. Отличительный признак течения ССЗ при ХБП – особенности атеросклеротических изменений с увеличением воспалительных медиаторов и наличием кальциноза сосудов. Сосудистый кальциноз (СК) – одна из ведущих причин смерти при ХБП. Кроме традиционных факторов риска, несколько новых факторов, таких как нарушения минерального обмена, избыток FGF23 и недостаток белка Klotho, вносят главный вклад в инициирование и прогрессирование СК при ХБП. В последние годы при изучении факторов риска кардиоваскулярных событий (КВС) большое внимание уделяется нарушениям фосфорно-кальциевого обмена (ФКО), однако терапевтические вмешательства, которые минимизируют развитие КВС у больных с ХБП, в основном ограничивались статинами, что определялось дизайном многоцентровых клинических испытаний. Данные доказательной медицины относительно других доступных терапевтических мер практически отсутствуют в связи с исключением пациентов с ХБП из многоцентровых исследований, посвященных изучению ССЗ. Результаты изучения влияния фосфатбиндеров на развитие КВС у больных ХБП не показали значительных результатов, и в настоящее время внимание разработчиков лекарственных средств направлено на синтез препаратов, оказывающих влияние на котранспортеры фосфора в кишечнике и почке. Многоцентровые исследования на эту тему еще не закончены, а вместе с тем в арсенале врачей Украины имеются препараты, уже зарекомендовавшие себя при коррекции определенных факторов риска КВС. К ним относится никотиновая кислота, которая в организме человека превращается в никотинамид. В обзоре представлены некоторые результаты нашего пилотного исследования по изучению влияния никотиновой кислоты на ФКО у больных диабетической нефропатией.

 

Количество больных хронической болезнью почек (ХБП) во всем мире уже приближается к 500 млн человек, а основной причиной терминальной стадии ХБП в большинстве развитых стран в настоящее время является сахарный диабет (СД). Его распространенность в мире достигла эпидемических размеров; к 2040 году предполагается увеличение количества таких больных до 642 млн человек [46]. Согласно данным Американской диабетической ассоциации, у 40% больных СД развивается диабетическая нефропатия (ДН) [7], которая у значительного количества этих больных будет прогрессировать до терминальной стадии ХБП [43]. Однако известно, что пациенты с ХБП чаще умирают от сердечно-сосудистых причин, чем от почечной недостаточности [44] – у этих больных почти в 20 раз выше риск кардиоваскулярных событий (КВС) по сравнению с пациентами, у которых расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляет 60 мл/мин на 1,73 м². Кроме того, для пациентов с ХБП, еще не требующих почечной заместительной терапии, уровень развивающихся КВС намного выше, чем у пациентов, достигающих терминальной стадии почечной недостаточности и требующих почечной заместительной терапии. При этом общепринятые факторы сердечно-сосудистого риска не объясняют высокий уровень смертности от КВС при таком сочетании [1].

Патогенез васкулопатии при ХБП

вверх

Сосудистый кальциноз (СК) при ХБП в основном представлен медиальным артериосклерозом, известным как склероз Менкеберга (Mönckeberg’s arteriosclerosis), при котором аморфный минерал формируется в медиальном слое сосудов [40]. Полагают, что ускоренное развитие повреждений сосудистой стенки у больных ХБП связано с несколькими механизмами, которые приводят к развитию КВС у пациентов с ХБП. Одними из чрезвычайно важных составляющих патогенеза осложнений болезней почек являются нарушения минерального обмена [15]. После того как было установлено, что минеральные и скелетные нарушения, сопутствующие почечной недостаточности, являются важными компонентами ССЗ и высокой летальности у больных ХБП, в 2006 году был принят термин CKD-MBD синдром (Chronic kidney disease–mineral and bone disorder, синдром минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек) [48]. Этот синдром предполагает наличие:

• биохимических изменений минерального обмена;
• нарушения ремоделирования костей;
• внескелетного кальциноза.

Нарушения развиваются при снижении гломерулярной фильтрации больше чем на 40%. При определении концепции синдрома CKD-MBD, связанной с изучением сердечно-сосудистых факторов риска, учитывают три новых признака [28]:

1) изменение содержания фосфора;

2) отклонения в содержании фактора роста фибробластов 23 (FGF23) и белка α-Klotho (Klotho);

3) наличие сосудистого кальциноза.

Регуляция обмена фосфора у здоровых лиц

вверх

Фосфор в форме неорганического фосфата является макроэлементом, существенным для множества клеточных функций, включая структуру, энергетическую продуктивность, метаболические проводящие пути и сигнальную систему. Комплексная система, включающая диету, полиорганную перекрестную связь, гормоны и другие факторы, координирует регуляцию фосфатов и удерживает серологические уровни в пределах нормального диапазона: 2,48-4,65 мг/дл для взрослых. У человека 85% всех фосфатов находится в костях и зубах, 10-15% – в мягких тканях и < 1% – во внеклеточных жидкостях. Поддержание нормального серологического уровня фосфатов зависит от абсорбции в кишке, реабсорбции и экскреции почками, а также от потоков между внеклеточными и скелетными пулами (рис. 1).

Главными регуляторами обмена фосфатов являются три гормона [11]:

• паратиреоидный (parathyroid hormone, PTH);
• кальцитриол;
• FGF23 – мощный фосфатурический гликопротеид, секретируемый остеобластами и остеоцитами, который связывается с рецептором фактора роста фибробластов-1 (fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1) в присутствии его корецептора Klotho.

Поддержание нормальных серологических уровней фосфатов зависит от абсорбции диетического фосфата в кишке, повторной абсорбции и экскреции фосфата в почках, а также потока фосфатов между внеклеточными и скелетными пулами. Традиционная «западная диета» обеспечивает приблизительно 20 мг/кг в сутки фосфата, из которого приблизительно 13 мг/кг в сутки поглощаются в проксимальной кишке (главным образом в тощей кишке) и приблизительно 7 мг/кг в сутки выводятся с калом. В кишечнике диетический фосфат поглощается путем пассивной параклеточной диффузии (управляемой высокой внутриполостной концентрацией фосфатов) и активным переносом фосфата с помощью Npt-2b котранспортера на внутриполостной стороне энтероцитов (регулируемым диетическим фосфатом, кальцитриолом и FGF23). Поглощенный фосфат поступает во внеклеточную жидкость и доставляется как в, так и из скелетного пула при необходимости (приблизительно 3 мг/кг в сутки). Фосфат свободно проникает в гломерулы и повторно реабсорбируется через почечные натрий/фосфатные котранспортеры 2-го типа Npt-2a и Npt-2c, которые экспрессируются на внутриполостной стороне эпителиальных клеток проксимальных канальцев. Нарушения обмена фосфора развиваются параллельно с ухудшением функции почек.

Нарушения обмена фосфатов у больных ХБП

вверх

Для поддержания суточного объема фосфатов требуется, чтобы их количество, которое поступает во внеклеточную жидкость, равнялось количеству, которое экскретируется с мочой. Установлено, что канальцевая повторная абсорбция фосфатов уменьшается пропорционально тяжести ХБП. При нормальной СКФ (120 мл/мин) экскретируется приблизительно 10% фильтрованного фосфата, тогда как при очень низкой СКФ (< 20 мл/мин) экскреция фосфатов в нефроне увеличивается приблизительно на 80-90%. Эпидемиологические исследования показали, что более высокие уровни фосфатов или FGF23 в сыворотке являются предикторами более быстрого снижения почечной функции в популяции лиц с ХБП [31]. Эти данные позволяют предположить, что высокое потребление фосфатов при сокращенном числе нефронов может закончиться повышением концентрации внутриканальцевых фосфатов, что индуцирует канальцевое повреждение и почечный фиброз. В настоящее время признается также, что преждевременное старение связано с тяжелой гиперфосфатемией в результате сниженной функции системы FGF23-Klotho. Следует отметить, однако, что, несмотря на признание важности контроля содержания фосфатов при ХБП, не решен вопрос относительно исследований баланса традиционного питания. В недавнем исследовании K.M. Hill etal. (2013) установлено, что у ряда пациентов с 3-й стадией ХБП фосфатный баланс оставался в целом нейтральным [27]. Эти данные подчеркивают тот факт, что многие факторы (в том числе FGF23 и Klotho, как обсуждается ниже) играют определенную роль в комплексном характере фосфатного гомеостаза. Предполагается, что FGF23 является ранним биомаркером патологического минерального обмена при CKD. По нашим данным (рис. 2), при увеличении уровня фосфатов повышается и содержание FGF23, причем уже на ранних этапах ХБП.

Связь между гиперфосфатемией и увеличенным риском смерти у больных с ХБП

вверх

Имеющиеся в настоящее время результаты исследований показали связь между более высокими серологическими уровнями фосфатов и плохими клиническими результатами у больных ХБП на додиализной стадии [20]. Эпидемиологические исследования в общей популяции также показали связь серологических фосфатов с сердечно-сосудистыми событиями и сосудистым кальцинозом [23]. Однако необходимо отметить, что серологические уровни фосфатов в этой популяции, связанные с неблагоприятными результатами, находятся в пределах нормальных значений (или только немного превышают их), и они намного ниже, чем те, которые могут индуцировать патологический кальциноз в экспериментальных моделях. Эти данные можно объяснить следующим образом:

• Во-первых, незначительное увеличение серологического уровня фосфатов может отражать повышение внутриканальцевой концентрации фосфатов, которая может вызвать повреждение почек, как описано ранее. В клинике это возможно, потому что сниженная почечная функция – сильный предиктор летальности и сердечно-сосудистых событий.
• Во-вторых, возможно, что единичное измерение серологических фосфатов не дает полной картины фосфатного баланса и связанного с ним риска кальциноза. В пользу этого свидетельствует то, что серологический уровень кальций-протеиновых частиц, потенциального маркера склонности к кальцинозу, начинает повышаться у больных ХБП еще до появления гиперфосфатемии [62].
• В-третьих, гомеостатические реакции, направленные на сохранение фосфатного баланса, могут быть ответственными за связь между более высокими серологическими уровнями фосфатов и неблагоприятными результатами.

По нашим данным и данным литературы, имеются доказательства причинной связи между уровнем FGF23, развитием гипертрофии миокарда левого желудочка и фиброза миокарда с последующими нарушениями сердечного ритма [4, 8]. Кроме того, как показали многие наблюдательные исследования, одним из наиболее вероятных механизмов, связывающих гиперфосфатемию с более высокими рисками летальности, является дисфункция со­судистого эндотелия у больных ХБП [3]. Установлено также, что повышение концентрации внеклеточных фосфатов вызывает оксидантный стресс митохондрий, увеличивая их мембранный потенциал, приводя к активации каспаз с последующей индукцией апоптоза [51]. По нашим данным, высокие уровни фосфатов прямо индуцируют системное воспаление, которое может вызвать ускоренное старение и сосудистый кальциноз [5]. Эти результаты согласуются с данными S. Yamada et al. (2014), которые показали, что высокие уровни фосфатов не только индуцируют апоптоз клеток эндотелия, нарушая целостность его монослоя, но также индуцируют апоптоз гладкомышечных сосудистых клеток, что в свою очередь, по данным R. Jimbo (2014), запускает развитие кальциноза сосудов [35]. Высокие уровни фосфатов также способствуют неблагоприятным результатам посредством увеличения уровней FGF23 и паратгормона [9, 26]. Согласно результатам ряда американских исследователей, увеличение серологических уровней фосфатов с увеличением сердечно-сосудистого риска у лиц без ХБП [19] обусловлено тем, что содержание фосфора в американских продуктах продолжает увеличиваться и коррелирует с более частым использованием фосфатных добавок. Последние представляют собой главным образом неорганические фосфатные соли, которые быстро всасываются в кишечнике и обладают высокой биодоступностью [14].

Прогностическое значение FGF23 в развитии кардиоваскулярных событий

вверх

В литературе было много споров относительно того, является ли FGF23 «первичным импульсом» в развитии аномального минерального обмена при ХБП, однако факт остается фактом – ретенция фосфатов является движущей силой для повышения содержания FGF23.

Несмотря на то, что остеоциты – самый обильный тип костных клеток, их роль как эндокринных клеток была установлена лишь недавно. Остеоциты экспрессируют несколько молекул, которые включены в фосфатный метаболизм, такие как FGF23, фосфат-регулирующий ген с гомологией к эндопептидазам на X-хромосоме (PHEX), матричный внеклеточный фосфогликопротеин (MEPE) и белок дентинового матрикса 1 (DMP-1) [18]. Исследования in vitro показали прямое влияние фосфатов на FGF23 – клетки линии IDG-SW3 (Immortomouse/Dmp1-GFP-SW3) дифференцируются из остеобластов в остеоцитарноподобные клетки и относительно обильно выделяют FGF23 через 3-5 недель культивирования [43, 66]. N. Ito et al. (2013) сообщили, что высокие концентрации фосфатов повышают активность мРНК FGF23 в этих клетках [32]. Установлено, что FGF23 совместно с PTH и кальцитриолом (1,25 (О)2D, активная форма витамина D) является главным регулятором фосфатного гомеостаза. В работе L.F. Bonewald (2011) показано, что остеоцит лакуно-канальцевой сети может функционировать как клетка эндокринной системы, воздействуя на отдаленные органы. Так, в почках FGF23 ингибирует фосфорно-натриевые котранспортеры 2a и 2c и таким образом увеличивает экскрецию фосфатов с мочой, а PTH и кальцитриол увеличивают экспрессию FGF23 [12]. Таким образом, формируется несколько петель противосвязи между тремя главными регуляторами фосфатного метаболизма (см. рис. 1).

Внимание исследователей к роли FGF23 было привлечено еще в 2008 году, когда O. Gutiérrez et al. впервые сообщали об увеличении риска летальности за год по результатам большого проспективного исследования ArMORR с участием более 10 000 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым начали проводить гемодиализ. B 2010 г. D. Parker et al. показали, что, независимо от уровней фосфатов, почти 6-кратное увеличение риска смерти было отмечено при самой высокой квартили уровня FGF23 (> 4010 ОЕ¹/мл) по сравнению с самым низким его уровнем (< 1090 ОЕ/мл), и эта взаимосвязь была линейная. В этом исследовании было установлено, что у чернокожих пациентов уровни FGF23 были значительно ниже, но болезнь коронарных артерий и уровень FGF23 были также связаны с более высоким риском летальности и сердечно-сосудистых событий [53]. Такая связь оставалась значимой и после учета традиционных факторов риска КВС, содержания С-реактивного белка и почечной функции.

1 Относительные единицы (прим. ред.).

С этими данными согласуются результаты исследования LURIC (Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study), в рамках которого почти 3000 пациентов общей популяции была произведена коронарография (средний возраст участников 63 ± 10 лет). У этих пациентов уровни FGF23 были независимыми предикторами смерти от всех причин и сердечно-сосудистой летальности при наблюдении в течение 10 лет. Средние серологические уровни FGF23 составили 54 (40-78) ОЕ/мл. Согласование по полу и возрасту показало, что при повышении FGF23 смертность от всех причин и сердечно-сосудистая летальность были выше в 2,5 раза. Эта связь была сильной и независимой от других сердечно-сосудистых факторов риска и содержания фосфатов в сыворотке [13]. Даже в общей популяции уровни FGF23 связаны со смертью, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сердечной недостаточностью. Более 3100 лиц 65-летнего возраста наблюдали в течение 10 лет. Было зарегистрировано 1730 смертей от всех причин, 697 случаев смерти от сердечной недостаточности и 797 КВС. Высокие уровни FGF23 были отмечены при каждом событии, но связь была сильнее при ХБП (n = 1128). В этой подгруппе, по сравнению с самыми низкими значениями, самый высокий уровень FGF23 являлся предиктором плохого прогноза: для смерти от всех причин он составил 1,9; для сердечной недостаточности – также 1,9 и для КВС событий – 1,5, в то время как в группе без ХБП – 1,3 для летальности, 1,4 – для СН и 1,1 – для КВС [34].

В другом большом наблюдательном исследовании HOST (Homocysteine in Kidney and End-Stage Renal Disease) у 1099 пациентов с 4-5-й стадиями ХБП было выявлено, что FGF23 является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий, инициирования диализа и смертности от всех причин [36]. По данным M.A.I. Mirza (2011), FGF23 связан с массой тела и дислипидемией [47], а также с резистентностью к инсулину при ХБП [24]. Кроме того, уровни FGF23 были выше при ожирении и снижались при уменьшении массы тела [22]. Недавно показано также, что FGF23 ингибирует экстраренальную активацию витамина D и подавляет синтез антимикробной молекулы LL37 в периферической крови мононуклеарными моноцитами [10]. Это может приводить к увеличению чувствительности больных ХБП к инфекциям [16].

Роль белка Klotho в регуляции фосфорно-кальциевого обмена

вверх

В почечных клетках FGF23 связывается с комплексом рецепторов FGF/Klotho [37], оказывая влияние на почечные проксимальные и дистальные канальцы Klotho-зависимым путем. α-Klotho представляет собой трансмембранный белок с массой 130 кДа, который первоначально был идентифицирован как фактор антистарения, но теперь признается «ключевым игроком» в гомеостазе кальция и фосфатов. Растворимая форма Klotho, обладающая эндокринными и физиологическими эффектами и действующая независимо от FGF23, обнаруживается в крови, моче и цереброспинальной жидкости. Растворимый Klotho образуется путем протео­литического отщепления его внеклеточного домена от трансмембранной формы, при этом почки считаются основным источником растворимого Klotho [6]. J.R. Chang et al. (2016) обнаружили, что содержание Klotho было снижено в кальцинированных гладкомышечных клетках сосудов, и такое снижение предотвращалось под влиянием меланоцитостимулирующего гормона интермедина (IMD_1-53) [15] (рис. 3).

IMD_1-53 предохраняет сосудистую сеть от кальциноза при ХБП прямыми и косвенными воздействиями. Косвенная профилактика сосудистого кальциноза определяется ролью IMD_1-53 в замедлении прогрессирования ХБП, улучшении почечной экспрессии Klotho и, следовательно, увеличении уровня плазменного Klotho при ХБП. IMD_1-53 прямо стимулирует Klotho и матриксный белок (MGP) в сосудистых гладкомышечных клетках. Повышение уровня Klotho блокирует трансдифференциацию сосудистых гладкомышечных клеток в остеобласты и ингибирует сосудистый кальциноз. Может ли IMD_1-53 прямо предохранять эндотелий от уремических токсинов, высоких уровней фосфатов и предотвратить сосудистый кальциноз, еще необходимо исследовать.

Klotho действует как непосредственно на кальциевые каналы и транспортеры фосфатов (растворимая форма Klotho), так и косвенно, в качестве мембранного кофактора, преобразующего FGFR1 в специфический рецептор для FGF23. Экспрессия мембраносвязанного Klotho, следовательно, определяет тканевую специфичность функции FGF23. Klotho экспрессируется в большом количестве в почках и в разной степени в других тканях, в том числе гипофизе, поджелудочной железе, яичниках, семенниках, плаценте, сосудистом сплетении головного мозга и аорте [55]. Было много споров по поводу наличия Klotho в сосудистой системе. В ряде исследований показано наличие [21] или отсутствие [45] эндогенного Klotho в сосудистой сети. Эти расхождения вполне могут быть вызваны условиями эксперимента, подготовки проб или, скорее, вида антител, используемых для анализа [39]. Недавнее исследование может положить конец спорам о выделении Klotho в сосудистую систему. Группа K. Lim et al. (2015) первой использовала последнее поколение методов, ориентированных на протеомический анализ с использованием параллельного мониторинга реакции на основе антител для изучения распределения и экспрессии Klotho в тканях человека c использованием масс-спектрометрии высокого разрешения [41]. Важно отметить, что этот метод позволяет различать мембраносвязанный и растворимый Klotho. Группа подтвердила наличие мембраносвязанного Klotho в человеческой аорте, эпигастральной и почечных артериях.

Klotho может быть одним из самых ранних биомаркеров острого повреждения почек – в организме таких пациентов уровни растворимого Klotho были снижены [42]. В другом исследовании экспрессия почечного Klotho снижалась у больных с острой почечной недостаточностью в зависимости от тяжести заболевания, независимо от этио­логии, а низкая экспрессия Klotho была связана с плохим краткосрочным исходом [59]. Поэтому снижение содержания Klotho может быть ключевым патологическим признаком при развитии и прогрессировании ХБП.

ХБП, как правило, считается состоянием с острым дефицитом Klotho, и снижение экспрессии Klotho в почках является одним из самых ранних изменений, наблюдаемых при ХБП [52]. На поздних стадиях ХПН резистентность к FGF23 объясняется пониженной экспрессией рецепторного комплекса Klotho-FGFR1 к паратгормону в почках и аорте [40].

Методы коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с ХБП

вверх

Традиционные факторы риска КВС, такие как высокий уровень артериального давления (АД) и дислипидемия, сохраняют свою значимость и при ХБП. За последние годы отмечается прогресс в оценке вмешательств на развитие КВС при ХБП. Недавние руководства KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) по контролю АД [64] и коррекции нарушения липидного обмена [63] рекомендовали основанные на доказательствах стратегии лечения. Они включают блокаду ренин-ангиотензиновой системы с достижением АД ниже 130/80 мм рт. ст. у больных с СД и альбуминурией (соотношение альбумина и креатинина в моче > 3 мг/моль, или > 30 мг/г) наряду с лечением гиперлипидемии статинами с/без эзетимида при ХБП. Однако имеющиеся в настоящее время в арсенале врача лекарственные средства для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных ХБП не обеспечивают достаточного эффекта – так, 4D исследование продемонстрировало, что понижение содержания холестерола липопротеинов низкой плотности аторвастатином не имело статистически достоверного влияния на развитие КВС [65]. Поэтому, с учетом вклада таких осложнений ХБП, как нарушение минерального обмена, анемия и задержка жидкости, в развитии широкого распространения КВС при ХБП необходимы дальнейшие исследования по поиску эффективных препаратов и разработке новых терапевтических технологий.

Таким образом, адекватный подход мог бы заключаться в диетических ограничениях фосфатов и назначении фосфатбиндеров. Проверяя этот подход, несколько недавних исследований сравнили эффекты фосфатбиндеров и плацебо при сердечно-сосудистых заболеваниях [11]. К сожалению, эти исследования не показали значительного положительного эффекта при их применении. Одной из возможных причин этих нулевых результатов может быть компенсационная стимуляция Npt2b в кишечнике, которая могла противодействовать эффектам фосфатбиндеров. Эта возможность была недавно продемонстрирована в экспериментальном исследовании, где использовались Npt2b-дефицитные мыши [58]. Проверке этой гипотезы будет посвящено также многоцентровое исследование COMBINE [31]. В этом клиническом исследовании будут изучать влияние комбинации никотинамида и лантанума карбоната, которые уменьшают экспрессию Npt2b, на снижение уровней серологических фосфатов и FGF23 у больных с ХБП 3-4-й стадии. В ряде исследований показано также, что контроль потребления кальция или снижение уровня паратгормона, особенно при помощи кальциомиметика cinacalcet, приводит к снижению содержания кальция в сосудистой сети у больных с ХБП^. Однако это не привело к снижению частоты КВС у больных с ХБП [29].

Большое внимание в настоящее время уделяется разработке лекарственных препаратов, блокирующих транспорт фосфатов через стенку кишечника. Одним из таких лекарственных средств является никотинамид (витамин В₃, также названный ниацинамидом), который уменьшает кишечную экспрессию Npt2b. Полагают, что это один из механизмов, с помощью которых никотинамид и его производные уменьшают абсорбцию диетических фосфатов и понижают серологические уровни фосфатов у животных [57]. Учитывая тот факт, что никотиновая кислота в результате метаболических изменений превращается в организме человека в никотинамид, сопоставимые данные также получены при объединенном анализе двух исследований у дислипидемических пациентов с 3-й стадией ХБП, которых лечили в течение 24 недель никотиновой кислотой или плацебо. Активное лечение приводило к значительному и длительному уменьшению уровней серологических фосфатов натощак [33]. В другом исследовании показано, что такое же вмешательство приводило к снижению на 11% содержания FGF23 в группе никотиновой кислоты по сравнению с группой плацебо [54]. Еще одно наблюдение позволяет предположить, что в дополнение к блокированию активного фосфатного переноса в кишечнике ницеритрол и другие производные никотиновой кислоты могут индуцировать несостоятельность почечных котранспортеров фосфорнокислого натрия (Npt2a и NPt2c). Эти двойные действия могут объяснить длительные гипофосфатемические эффекты никотиновой кислоты у больных с 3-й стадией ХБП [33].

Согласно нашим данным, базовая терапия больных ДН с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция приводила к снижению уровня FGF23 в крови, содержание фосфора при этом достоверно не изменялось (рис. 4). Лечение с применением никотиновой кислоты – по 1 мл 1% раствора внутривенно 1 раз в день в течение 10 дней с дальнейшим применением 100 мг 3 раза в сутки перорально в течение 3 месяцев – способствовало достоверному уменьшению содержания фосфора в крови.

Влияние блокирования абсорбции диетических фосфатов на биохимические и даже сердечно-сосудистые конечные точки при ХБП также поддержано результатами недавних экспериментальных исследований. Когда ингибитор кишечного водородно-натриевого обменника 3 тенапанор, который также блокировал абсорбцию диетических фосфатов [56], применялся у крыс с ХБП, это уменьшило мочевую экскрецию фосфатов, приводило к снижению уровня серологических фосфатов и FGF23, уменьшению сосудистого кальциноза и массы миокарда.

Список литературы

1. Колесник М.О., Лапчинська І.І., Тащук В.К., Дядик О.І., Кулизький М.В. Кардіоваскулярні ускладнення у хворих на хронічну хворобу нирок. / Київ, 2010. – 224 с.

2. Сусла О.Б. Судинна кальцифікація у хворих на ХХН: механізми розвитку та перспектива досліджень. // Український журнал нефрології та діалізу. – 2017. – № 3 (55). – С. 32-33.

3. Топчий И.И., Кириенко А.Н., Щенявская Е.Н., Ефимова Н.В., Аболмасов А.Н. Показатели нарушения целостности эндотелия при остром коронарном синдроме у больных хронической болезнью почек. // Острые и неотложные состояния в практике врача. – 2015. – № 1. – С. 23-28.

4. Топчій І.І., Денисенко В.П., Кірієнко О.М., Семенових П.С., Якименко Ю.С., Мазій В.В., Щенявська О.М. Зв’язок стану міокарда з порушеннями фосфорно-кальцієвого обміну у хворих на діабетичну нефропатію. // Український журнал нефрології та діалізу. – 2017. – № 2 (54). – С. 27-33.

5. Топчій І.І., Якименко Ю.С., Гальчинська В.Ю., Денисенко В.П., Семенових П.С. Особливості продукції фактора росту фібробластів-23 у хворих на діабетичну нефропатію на різних стадіях захворювання. // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. – 2017. – Том 17. – Випуск 3 (59). – С. 182-187.

6. Akimoto T., Kimura T., Watanabe Y., Ishikawa N. The impact of nephrectomy and renal transplantation on serum levels of soluble Klotho protein. // Transplant Proc 45: 134-136, 2013.

7. American Diabetes Association. Standards of medical care in dia­betes – 2014 // Diabetes Care. – 2014. –V. 37. – Suppl. 1. – P. 14-80.

8. Andrukhova O., Slavic S., Smorodchenko A. et al. FGF23 regulates renal sodium handling and blood pressure. // EMBO Mol Med. 2014. – V. 6. – P. 744-759.

9. Arnlov J., Carlsson A.C., Sundstrom J. et al. Higher fibroblast growth factor-23 increases the risk of all-cause and cardiovascular mortality in the community. // Kidney Int. – 2013. – V. 83. – P. 160-166.

10. Bacchetta J., Sea J.L., Chun R.F. et al. Fibroblast growth factor 23 inhibits extrarenal synthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D in human monocytes. // Journal of Bone and Mineral Research, vol. 28, no. 1, pp. 46-55, 2013.

11. Block G.A., Ix J.H., Ketteler M., Martin K.J., Thadhani R.I., Tonelli M., Wolf M., Jüppner H., Hruska K., Wheeler D.C. Phosphate homeo­stasis in CKD: Report of a scientific symposium sponsored by the National Kidney Foundation. // Am J Kidney Dis. – 2013. – V. 62. – P. 457-473.

12. Bonewald L.F. The amazing osteocyte. // Journal of Bone and Mineral Research. – 2011. – Vol. 26. – № 2. – P. 229-238.

13. Brandenburg V.M., Kleber M.E., Vervloet M.G. et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF23) and mortality: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study. // Atherosclerosis. – 2014. – V. 237. – № 1. – P. 53-59.

14. Calvo M.S., Moshfegh A.J. and Tucker K.L. Assessing the health impact of phosphorus in the food supply: issues and considerations. // Adv Nutr. – 2014. – V. 5. – P.104-113.

15. Chang J.R., Guo J., Wang Y. et al. Intermedin1-53 attenuates vascular calcification in rats with chronic kidney disease by upregulation of α-Klotho. // Kidney Int. – 2016. – V. 89. – P. 586-600.

16. Christov M., Waikar S.S., Pereira R.C. et al. Plasma FGF23 levels increase rapidly after acute kidney injury. // Kidney Int. – 2013. – V. 84. – № 4. – P. 776-785.

17. Chue C.D., Townend J.N., Moody W.E. et al. Cardiovascular effects of sevelamer in stage 3 CKD. // J Am Soc Nephrol. – 2013. – V. 24. – P. 842-852.

18. Dallas S.L., Prideaux M. Bonewald L.F. The osteocyte: an endocrine cell. and more. // Endocrine Reviews. – 2013. – V. 34. – № 5. – P. 658-690.

19. Dhingra R., Sullivan L.M., Fox C.S. et al. Relations of serum phosphorus and calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community. // Arch Intern Med. – 2007. – V. 167. – P. 879-885.

20. Eddington H., Hoefield R., Sinha S. et al. Serum phosphate and mortality in patients with chronic kidney disease. // Clin J Am Soc Nephrol. – 2010. – V. 5. – P. 2251-2257.

21. Fang Y., Ginsberg C., Sugatani T., Monier-Faugere M.C., Malluche H., Hruska K.A. Early chronic kidney disease-mineral bone disorder stimulates vascular calcification. // Kidney Int 85: 142-150, 2014.

22. Fernґandez-Real J.M., Puig J., Serrano M. et al. Iron and obesity status-associated insulin resistance influence circulating fibroblast-growth factor-23 concentrations. // PLoS ONE. – 2013. – V. 8. – № 3. – P. 58961.

23. Foley R.N., Collins A.J., Herzog C.A. et al. Serum phosphorus le­vels associate with coronary atherosclerosis in young adults. // J Am Soc Nephrol. – 2009. – V. 20. – P. 397-404.

24. Garland J.S., Holden R.M., Ross R. et al. Insulin resistance is associated with Fibroblast Growth Factor-23 in stage 3-5 chronic kidney disease patients. // Journal of Diabetes and its Complications. – 2014. – V. 28. – № 1. – P. 61-65.

25. Grabner A., Amaral A.P., Schramm K. et al. Activation of cardiac fibroblast growth factor receptor 4 causes left ventricular hypertrophy. // Cell Metab. – 2015. – V. 22. – P. 1020-1032.

26. Gravesen E., Mace M.L., Hofman-Bang J., Olgaard K., Lewin E. Circulating FGF23 levels in response to acute changes in plasma Ca(2+). // Calcif Tissue Int. – 2014. – V. 95. – P. 46-53.

27. Hill K.M., Martin B.R., Wastney M.E. Oral calcium carbonate affects calcium but not phosphorus balance in stage 3-4 chronic kidney disease. // Kidney Int. – 2013. – V. 83. – P. 959-966.

28. IDF Diabetes Atlas. 2015. – 7th Edition.

29. Investigators E.T., Chertow G.M., Block G.A. et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. // N Engl J Med. – 2012. – V. 367. – P. 2482-2494.

30. Topchii I., Yakymenko Y., Semenovykh P., Galchiskaya V. Association of fibroblast growth factor 23 with inflammatory and fibrotic markers in patients with diabetic nephropathy // 54th ERA-EDTA Congress, Madrid, Spain (June 3-6, 2017). Poster № SP443.

31. Isakova T., Ix J.H., Sprague S.M. et al. Rationale and approaches to phosphate and fibroblast growth factor 23 reduction in CKD. // J Am Soc Nephrol. – 2015. – V. 26. – P. 2328-2339.

32. Ito N., Findlay D.M., Anderson P.H., Bonewald L.F., Atkins G.J. Extracellular phosphate modulates the effect of 1α,25-dihydroxy vitamin D3 (1,25D) on osteocyte like cells. // J Steroid Biochem Mol Biol. – 2013. – V. 136. – P. 183-186.

33. Ix J.H., Ganjoo P., Tipping D. Sustained hypophosphatemic effect of once-daily niacin/laropiprant in dyslipidemic CKD stage 3 patients. // Am J Kidney Dis. – 2011. – V. 57. – P. 963-965.

34. Ix H., Katz R., Kestenbaum B.R. et al. Fibroblast growthfactor-23 and death, heart failure, and cardiovascular eventsin community-living individuals: CHS (Cardiovascular Health Study). // Journal of the American College of Cardiology. – 2012. – V. 60. – № 3. – P. 200-207.

35. Jimbo R., Kawakami-Mori F., Mu S. et al. Fibroblast growth factor 23 accelerates phosphate-induced vascular calcification in the absence of Klotho deficiency. // Kidney Int. – 2014. – V. 85. – P. 1103-1111.

36. Kendrick J., Cheung A.K., Kaufman J.S. et al. FGF-23 associates with death, cardiovascular events, and initiation of chronic dialysis. // Journal of the American Society of Nephrology. – 2011. – V. 22. – № 10. – P. 1913-1922.

37. Kuro-o M. Klotho and the aging process. // The Korean Journal of Internal Medicine. – 2011. – Vol. 26. – № 2. – P. 113-122.

38. Lavi-Moshayoff V., Wasserman G., Meir T. et al. PTH increases FGF23 gene expression and mediates the high-FGF23 levels of experimental kidney failure: a bone parathyroid feedback loop. // Am J Physiol Renal Physiol. – 2010. – V. 299. – P. 882-889.

39. Lewin E., Olgaard K. The vascular secret of Klotho. // Kidney Int. – 2015. – V. 87. – P. 1089-1091.

40. Lim K., Lu T.S., Molostvov G., Lee C. Vascular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23. // Circulation. – 2012. – V. 125. – P. 2243-2255.

41. Lim K., Groen A., Molostvov G., Lu T. α-Klotho expression in human tissues. // J Clin Endocrinol Metab. – 2015. – V. 100. – P. 1308-1318.

42. Liu Y.J., Sun H.D., Chen J. Klotho: A novel and early biomarker of acute kidney injury after cardiac val ve replacement surgery in adults. // Int J Clin Exp Med. – 2015. – V. 8. – P. 7351-7358.

43. Liyanage T., Ninomiya T., Jha V. et al. Worldwide access to treatment for end-stage kidney disease: a systematic review. // Lancet. – 2015. – V. 385. – P. 1975-1982.

44. Mendoza J.M., Isakova T., Cai X., Bayes L.Y., Faul C., Scialla J. Inflammation and elevated le­vels of fibroblast growth factor 23 are independent risk factors for death in chronic kidney di­sease. // Kidney Int. – 2017. – V. 91. – I. 3. – P. 711-719.

45. Mencke R., Harms G., Mirković K. NIGRAM Consortium: Membrane-bound Klotho is not expressed endogenously in healthy or uraemic human vascular tissue. // Cardiovasc Res. – 2015. – V. 108. – P. 220-231.

46. Mills K.T., Xu Y., Zhang W. et al. A systematic analysis of worldwide population-based data on the global burden of chronic kidney disease in 2010. // Kidney Int. – 2015. – V. 88. – P. 950-957.

47. Mirza M.A.I., Alsiö J., Hammarstedt A. et al. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with fat mass and dyslipidemia in two independent cohorts of elderly individuals. // Arteriosclerosis,Thrombosis and Vascular Biology. – 2011. – V. 31. – № 1. – P. 219-227.

48. Moe S., Drueke T., Cunningham J. et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). // Kidney Int. – 2006. – Vol. 69. – P. 945-1953.

49. Navarro-González J.F., Donate-Correa J., Muros de Fuentes M. Reduced Klotho is associated with the presence and severity of coronary artery disease. // Heart. – 2014. – V. 100. – P. 34-40.

50. Paloian N.J., Leaf E.M., Giachelli C.M. Osteopontin protects against high phosphate-induced nephrocalcinosis and vascular calcification. // Kidney Int. – 2016. – V. 89. – P. 1027-1036.

51. Nguyen T.T., Quan X., Hwang K.H. et al. Mitochondrial oxidative stress mediates high-phosphate-induced secretory defects and apoptosis in insulin-secreting cells. // Am J Physiol Endocrinol Metab. – 2015. – V. 308. – P. 933-941.

52. Pavik I., Jaeger P., Ebner L., Wagner C.A., Petzold K. Secreted Klotho and FGF23 in chronic kidney disease Stage 1 to 5: A sequence suggested from a cross-sectional study. // Nephrol Dial Transplant. – 2013. – V. 28. – P. 352-359.

53. Parker B.D., Schurgers L.J., Brandenburg V.M. et al. The associations of fibroblast growth factor 23 and uncarboxylated matrix Gla protein with mortality in coronary artery disease: the Heart and Soul Study. // Annals of Internal Medicine. – 2010. – V. 152. – № 10. – P. 640-648.

54. Rao M., Steffes M., Bostom A., Ix J.H. Effect of niacin on FGF23 concentration in chronic kidney disease. // Am J Nephrol. – 2014. – V. 39. – P. 484-490.

55. Ritter C.S., Zhang S., Delmez J., Finch J.L., Slatopolsky E. Differential expression and regulation of Klotho by paricalcitol in the kidney, parathyroid, and aorta of uremic rats. // Kidney Int. – 2015. – V. 87. – P. 1141-1152.

56. Rosenbaum D.P., Johansson S., Carlsson B. Tenapanor, a minimally absorbed NHE3 inhibitor, reduces dietary phosphorus absorption in healthy volunteers. // J Am Soc Nephrol. – 2014. – V. 25. – P. 72A.

57. Sabbagh Y., O’Brien S.P., Song W. Intestinal Npt2b plays a major role in phosphate absorption and homeostasis. // J Am Soc Nephrol. – 2009. – V. 20. – P. 2348-2358.

58. Schiavi S.C., Tang W., Bracken C. et al. Npt2b deletion attenuates hyperphosphatemia associated with CKD. // J Am Soc Nephrol. – 2012. – V. 23. – P. 1691-1700.

59. Seo M.Y., Yang J., Lee J.Y., Kim K., Kim S.C. Renal Klotho expression in patients with acute kidney injury is associated with the severity of the injury. // Korean J Intern Med. – 2015. – V. 30. – P. 489-495.

60. Shahbazian H., Zafar Mohtashami A., Ghorbani A. Oral nicotinamide reduces serum phosphorus, increases HDL and induces thrombocytopenia in hemodialysis patients: a double-blind randomized clinical trial. // Nefrologia. – 2011. – V. 31. – P. 58-65.

61. Shalhoub V., Shatzen E.M., Ward S.C. et al. FGF23 neutralization improves chronic kidney disease-associated hyperparathyroidism yet increases mortality. // J Clin Invest. – 2012. – V. 122. – P. 2543-2553.

62. Smith E.R., Ford M.L., Tomlinson L.A. et al. Phosphorylated fetuin-A-containing calciprotein particles are associated with aortic stiffness and a procalcific milieu in patients with pre-dialysis CKD. // Nephrol Dial Transplant. – 2012. – V. 27. – P. 1957-1966.

63. Wanner C., Tonelli M. KDIGO Clinical practice guideline for lipid management in CKD: summary of recommendation statements and clinical approach to the patient. // Kidney Int. – 2014. – V. 85. – P. 1303-1309.

64. Wheeler D.C., Becker G.J. Summary of KDIGO guideline. What do we really know about management of blood pressure in patients with chronic kidney disease? // Kidney Int. 2013. – V. 83. – P. 377-383.

65. Wheeler D.C., Kasiske B.L. Statins for hemodialysis patients with diabetes? Long-term follow-up endorses the original conclusions of the 4D Study // Kidney Int. – 2016. – V. 89. – I. 6. – P. 1189-1191.

66. Woo S.M., Rosser J., Dusevich V. Cell line IDG-SW3 replicates osteoblast-to-late-osteocyte differentiation in vitro and accelerates bone formation in vivo. // J Bone Miner Res. – 2011. – V. 26. – P. 2634-2646.

67. Yamada S., Tokumoto M., Tatsumoto N. et al. Phosphate overload directly induces systemic inflammation and malnutrition as well as vascular calcification in uremia. // Am J Physiol Renal Physiol. – 2014. – V. 306. – P. 1418-1428.

68. Yamada S., Giachelli C.M. Vascular calcification in CKD-MBD: Roles for phosphate, FGF23, and Klotho. // Bone. – 2016. – № 12. – P. 8756-3282.