Побічні ефекти діуретичної терапії та шляхи їх подолання

Однією з найчастіше вживаних груп медикаментів є діуретики, які збільшують об’єм виділеної рідини, посилюють екскрецію натрію, впливають на активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. За даними доказової медицини, діуретики рекомендовані для постійного застосування пацієнтам з цілою низкою хвороб, насамперед з артеріальною гіпертензією та серцевою недостатністю. Проте впродовж останнього десятиліття проблемі оптимізації діуретичної терапії не приділялося належної уваги [1], а більшість вітчизняних публікацій стосувалася дії лише одного препарату. Крім того, іноді діуретики виявляються неефективними, а їх застосування призводить до низки побічних реакцій. Незважаючи на те, що кардіологи, сімейні лікарі, терапевти, нефрологи призначають діуретики майже щодня, обговорення питань їх раціонального використання залишається актуальним [1], на що вказує і власна клінічна практика [7]. Тому метою нашого огляду став аналіз побічних явищ, викликаних діуретиками, з акцентом на шляхи запобігання їм та усунення їхніх наслідків.

Оскільки діуретики впливають на життєво важливі процеси детоксикації, сечоутворення та сечовиділення, вони мають системну дію, а їх застосування, особливо тривале або у високих дозах, може супроводжуватися сторонніми ефектами, зумовленими передусім зміною водно-електролітно-лужного балансу, а саме: гіпокаліємією, гіпомагніємією, гіперхлоремією, гіпофосфатемією, гіперурикемією, метаболічними розладами, збільшенням в’язкості крові, які, своєю чергою, можуть призводити до розладів функцій органів та систем, у тому числі й загрозливих для життя пацієнта (таблиця). Привертає увагу той факт, що діуретики як клас препаратів можуть викликати протилежні зміни електролітів: гіпо- й гіпернатріємію та гіпо- й гіперкаліємію, що утруднює їх діагностику та запобігання їм.

Гіповолемія як зміна водного обміну переважно виникає за умов передозування діуретичних препаратів. Клінічно швидка значна втрата рідини проявляється постуральною гіпотензією та запамороченням. Важливо, що гіповолемія може спровокувати тромбоз судин. У власній клінічній практиці автора був випадок розвитку тромбозу коронарних судин та гострого інфаркту міокарда внаслідок активної успішної діуретичної терапії у пацієнтки з тяжкою застійною серцевою недостатністю, спричиненою комбінованою вадою серця ревматичного генезу, який завершився летально. Іноді гіповолемія може розвиватися поступово, особливо в осіб літнього віку. Клінічно після початкового поліпшення загального стану та зменшення симптомів затримки рідини пацієнт стає сонливим і загальмованим, у крові підвищується рівень сечовини при незмінній кількості натрію та хлоридів. Для подолання гіповолемії слід зменшити дозу діуретика та збільшити вживання рідини.

Гіпонатріємія менше 136 ммоль/л може бути прямим безпосереднім наслідком застосування діуретиків, а також може зумовлюватися недостатнім вживанням рідини або підвищенням активності антидіуретичного гормону вазопресину. Як ускладнення діуретичної терапії гіпонатріємія спостерігається найчастіше під час застосування тіазидових препаратів, рідше – петлевих та калійзберігаючих [10]. Ризик гіпонатріємії зростає за умов уживання діуретиків одночасно із барбітуратами, трициклічними антидепресантами, нестероїдними протизапальними препаратами, багатьма протипухлинними засобами, сульфаніламідними цукрознижувальними засобами. Особливо швидко гіпонатріємія виникає у хворих із хронічною серцевою недостатністю (ХСН), під час лікування масивних набряків, а також в умовах низькосольової дієти. Клінічні прояви гіпонатріємії нечіткі, однак передусім привертає увагу зменшення кількості сечі, що, на перший погляд, нагадує резистентність до діуретиків [6].

Стратегія лікування при гіпонатріємії значною мірою залежить від рівня натрію в крові:

• Na⁺ = 126-135 ммоль/л – слід продовжити лікування діуретиками, контролюючи вміст електролітів і не обмежуючи застосування рідини;
• Na⁺ = 121-125 ммоль/л та нормальний вміст креатиніну в крові – продовжити лікування діуретиками з більш ретельним спостереженням або відмінити препарат; за умови одночасного збільшення вмісту креатиніну в крові – припинити застосування діуретика і збільшити об’єм споживаної рідини;
• Na⁺ < 120 ммоль/л – необхідно відмінити діуретик, заміщувати рідину колоїдами (гемацель, гелофузин, волювен) або фізіологічним розчином внутрішньовенно, уникаючи підвищення вмісту натрію в сироватці понад 12 ммоль/л за добу.

Шляхи подолання гіпонатріємії:

• обмеження вживання рідини, збільшення вмісту солі в раціоні, передусім особам із ХСН, цирозом печінки або нефротичним синдромом, однак цей шлях є контроверсійним, оскільки часто погіршує стан пацієнта;
• якщо зменшується кількість позаклітинної рідини, а набряки відсутні – відміна сечогінних препаратів, внутрішньовенне введення ізотонічного розчину натрію хлориду;
• призначення солей калію;
• застосування акваретиків – препаратів, що переважно посилюють виведення води, а не електролітів: демеклоциклін (близький до тетрацикліну антибіотик), солі літію, антагоністи вазопресину, осмотичний діуретик маніт, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, рослинні акваретики (корінь та листя петрушки, спаржа, артишок, кропива, листя кульбаби).

Гіпернатріємія більше 150 ммоль/л іноді може спостерігатися за умов використання осмотичного діуретика манітолу. Клінічно вона проявляється симптомами позаклітинної дегідратації – спрагою, тахікардією, підвищенням артеріального тиску. Можливі також психомоторне збудження та судоми. Заходи з подолання гіпернатріємії: обмежити вживання солі в раціоні, усередину чи внутрішньовенно ввести ізотонічний розчин глюкози (за відсутності олігурії) [10].

Гіпокаліємія менше 3,5 ммоль/л найчастіше зумовлена активним натрійурезом, зазвичай викликаним тіазидовими, тіазидоподібними або петлевими діуретиками. Гіпокаліємія може бути причиною фатальних шлуночкових аритмій чи раптової серцевої смерті, стенокардії, дигіталісної інтоксикації, шлункової та кишкової диспепсії. Особливо небезпечною гіпокаліємія може бути у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда чи мали серцеві аритмії у минулому. За даними дослідження TORIС (TORasemide In Congestive Heart Failure Study, 2002) за участю 1377 хворих, гіпокаліємія виникала у 12,9% осіб, що приймали торасемід, та у 17,9% пацієнтів під впливом інших діуретиків [4]. Крім аритмій, клінічними ознаками гіпокаліємії є м’язова слабкість, закрепи, анорексія, сонливість, посилена пітливість, що супроводжується певними змінами на електрокардіограмі (ЕКГ) – депресією сегменту ST, інверсією зубця Т, подовженням електричної систоли шлуночків (інтервал QT). Слід враховувати, що рівень калію в крові лише приблизно відповідає його кількості в організмі, оскільки близько 98% його міститься всередині клітини, а для виникнення клінічних ефектів має значення передусім дисбаланс між внутрішньоклітинним та зовнішнім вмістом калію.

Гіпокаліємії під час лікування діуретиками сприяють первинний гіперальдостеронізм, низький вміст калію в продуктах, що вживає пацієнт, застосування одночасно з діуретиками інших засобів: глюкокортикоїдів, адренокортикотропного гормону, препаратів солодки (карбеноксолон [біорал] – гель для лікування гінгівітів та стоматитів; глауцин – протикашльовий алкалоїд, що міститься у 8 засобах [бронхітусен врамед, бронхолітин, бронхолітин шалфей, бронхосевт, бронхотон, бронхоцин, глаувент, глауцин]). Гіпокаліємією можуть супроводжуватися також стани вторинного гіперальдостеронізму, передусім хронічні хвороби печінки, ХСН, нефротичний синдром, а також діарея, блювання. Застосування діуретиків для лікування при таких станах суттєво збільшує ризик розвитку гіпокаліємії.

Гіпокаліємія може виникати відстрочено – приблизно через 3 місяці від початку регулярного використання діуретика, що потребує контролю рівня калію в крові принаймні 2-4 рази на рік.

Заходи з подолання гіпокаліємії:

• збільшення в раціоні продуктів, багатих на калій;
• переривчаста схема застосування діуретиків (тіазидових, тіазидоподібних або петлевих);
• комбінація двох діуретиків – такого, що виводить калій, та калійзберігаючого;
• додаткове використання препаратів калію, показаннями до якого є:
  • клінічні та ЕКГ-ознаки (депресія ST, інверсія Т, подовження QT) гіпокаліємії;
  • рівень калію в крові менше 3,5 ммоль/л;
  • стани, які посилюють чи сприяють розвитку гіпокаліємії, передусім цукровий діабет у пацієнта з набряковим синдромом, а також поєднання діуретика з глюкокортикостероїдами чи серцевими глікозидами.

Для усунення гіпокаліємії перевагу краще надавати хлориду калію, оскільки одночасно з натрієм та калієм втрачаються аніони хлору, що викликає гіпохлоремічний алкалоз. А виниклий дефіцит хлоридів ще більше підвищує інтенсивність обміну калію на натрій у дистальних канальцях нефрону, що значно посилює дефіцит калію в організмі. За умов гіпокаліємії щоденна додаткова потреба у калії становить приблизно 24 ммоль калію хлориду для пацієнта зі звичайним раціоном без порушення функції нирок. Однак тверді форми хлориду калію подразнюють шлунок, а лікарські форми з покриттям, що розчиняються у тонкому кишечнику, погано всмоктуються або можуть викликати виразки слизової оболонки. Навіть форми з поступовим вивільненням, що містять необхідну кількість хлориду калію, можуть призводити до медикаментозно зумовленого езофагіту. Тому для запобігання подразненню стравоходу пацієнти, особливо літнього та старечого віку, повинні вживати препарати калію у вертикальному положенні, запивати їх достатньою кількістю води, не застосовувати їх одночасно з сечогінними засобами, а краще – вживати їх взагалі в інші дні тижня.

Для подолання гіпокаліємії найбільш доцільним є вживання хлориду калію у вигляді таблеток – швидкорозчинних (Сандо-К, 12 ммоль К⁺ і Cl^-) або з поступовим вивільненням (Слоу-К, 8 ммоль К⁺ і Cl^-), які слід приймати по 2-6 на добу, щоденно чи через день. Також можна використовувати 3% розчин калію хлориду по 1-2 столовій ложці 3-4 рази на день; панангін – по 2 драже 3 рази на день. Є спроби створення фіксованих комбінацій діуретика з хлоридом калію, однак доза калію в таких комбінаціях є недостатньою для подолання його дефіциту.

Слід пам’ятати, що використання тіазидових діуретиків у хворих на гіпертонічну хворобу без факторів, які сприяють гіпокаліємії (первинний гіперальдостеронізм, низький вміст калію в раціо­ні, одночасне вживання глюкокортикоїдів, адренокортикотропного гормону, препаратів солодки, супутні хронічні хвороби печінки, ХСН, нефротичний синдром, діарея, блювання), не потребує додаткового застосування препаратів калію, однак потрібно контролювати його вміст.

Гіперкаліємія більше 6,0 ммоль/л під час використання діуретиків може розвиватися за умов:

• вживання калійзберігаючих засобів;
• застосування одночасно з діуретиками препаратів, що затримують калій (інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, сартани);
• додаткового призначення препаратів калію у хворих із порушеною функцією нирок.

Сприяє розвитку гіперкаліємії вживання пацієнтом замінника солі санасолу та багатих на калій фруктових соків у значній кількості. У цих випадках спостерігається переважно незначна гіперкаліємія (6,0-6,1 ммоль/л), тоді як загроза зупинки серця виникає при рівні, що перевищує 7,5 ммоль/л [10]. Клінічні ознаки гіперкаліємії: біль у животі, м’язова слабкість, металічний присмак у роті, скутість, парестезії у руках і ногах; можлива раптова зупинка серця. ЕКГ-ознаки гіперкаліємії: високий гострий зубець Т, зниження амплітуди зубця Р, розширення комплексів QRS.

Шляхи подолання гіперкаліємії:

• виключити з харчування пацієнта продукти, багаті на калій;
• забезпечити швидке надходження калію з плазми у клітини: ввести внутрішньовенно натрію гідрокарбонат (40-160 ммоль) та 300-500 мл 20% глюкози з інсуліном (1 Од на 3 г глюкози);
• використовувати петлеві діуретики;
• за умов значних змін ЕКГ для зменшення дії надлишку калію на міокард ввести 10 мл 10% глюконату кальцію внутрішньовенно (не змішувати з содою та обережно призначати пацієнтам, що приймають серцеві глікозиди, оскільки кальцій може посилювати дію дігоксину);
• додатково призначити катіонну смолу (полі­стерену сульфат) перорально і/або ректально, що сприяє виведенню калію через кишки;
• при недостатній ефективності – діаліз.

Гіпомагніємія менше 0,7 ммоль/л виникає переважно за умов застосування потужних тіазидових та петлевих діуретиків, хоча рідко буває вираженою. Особливо часто трапляється в осіб літнього віку та тих, хто зловживає алкоголем [10]. Клінічні прояви гіпомагніємії: депресія, м’язова слабкість, рефрактерна гіпокаліємія, серцеві аритмії, передусім шлуночкові та фібриляція передсердь, яка резистентна до дігоксину, рідко – підвищена нервово-м’язова збудливість та судоми. Шляхи подолання гіпомагніємії: вживання препаратів магнію (магнію хлорид, магнію цитрат, магнію глюконат, панангін, аспаркам).

Гіпокальціємія менше 2 ммоль/л спостерігається переважно за умов тривалого застосування потужних петлевих діуретиків і пов’язана з підвищенням ниркової екскреції кальцію та гіпомагніємією. Клінічні прояви гіпокальціємії: парестезії, гіперрефлексія, судоми м’язів рук та ніг, прогресування карієсу зубів та катаракти, горизонтальна смугастість нігтів, сухість шкіри, нігтів, волосся. На ЕКГ – здовження інтервалу QT.

Шляхи подолання гіпокальціємії: збільшення в харчовому раціоні пацієнта продуктів із високим вмістом кальцію (капуста, салат, молочні продукти); медикаментозні препарати – вітамін D, солі кальцію, паратгормон. Тіазидові діуретики зменшують екскрецію кальцію, тому їх використання запропоновано для осіб зі зменшенням вмісту кальцію в крові та гіперкальціурією і/або з викликаними нею нападами ниркових кольок.

Гіперкальціємія більше 3 ммоль/л трапляється нечасто, переважно разом із гіпофосфатемією; викликають її здебільшого тіазидові діуретики. Проте здатність тіазидів зменшувати ниркову екскрецію кальцію має позитивний вплив при остеопорозі. Клінічно гіперкальціємія проявляється нудотою, спрагою, болем у шлунку, болем у кістках, закрепами, психічною загальмованістю, виразками шлунка, кальцифікацією м’яких тканин. За умов гіперкальціємії можливе ураження клубочків нирок та утворення фосфатних чи оксалатних каменів у нирках із розвитком пієлонефриту. На ЕКГ гіперкальціємія проявляється скороченням інтервалу QT, а зубець Т починається вже з низхідної частини зубця R.

Шляхи подолання гіперкальціємії: з харчового раціону пацієнта слід виключити багаті на кальцій продукти (сир, масло, молоко, яйця); вводити парентерально ізотонічний розчин хлориду натрію; перейти на використання петлевих діуретиків.

Порушення кислотно-лужної рівноваги є досить частим супутником сечогінної терапії, причому може виникати як ацидоз, так і алкалоз, що залежить, насамперед, від особливостей дії препарату. Найбільш значну втрату бікарбонатів викликають інгібітори карбоангідрази (діуремід, діакарб), внаслідок чого виникає метаболічний ацидоз. Навпаки, тіазидоподібні та петлеві діуретики можуть спричинювати алкалоз через втрату іонів натрію та калію. Втрата аніонів хлору разом із натрієм та калієм призводить до гіпохлоремічного алкалозу.

Порушення вуглеводного метаболізму під впливом діуретиків може сприяти виникненню чи прогресуванню цукрового діабету. Таку дію мають передусім препарати, що викликають гіпокаліємію (тіазидові та петлеві діуретики), оскільки внутрішньоклітинний калій є необхідним для утворення інсуліну. Тому вплив діуретика призводить до маніфестації латентних форм цукрового діабету або підвищення потреби в інсуліні у пацієнтів, що його отримують. Особливої гостроти проблема набуває за умов потреби у тривалому застосуванні діуретиків. Так, за даними дослідження ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, 2000 р.) за участю 40 000  хворих, після чотирирічної терапії нові випадки цукрового діабету відзначено в 11,8% хворих, які приймали хлорталідон, порівняно з 8,1% – у групі лізиноприлу та 9,6% – у групі амлодипіну [5]. За власними даними автора, у пацієнтів, що приймали сечогінні препарати, частіше спостерігалося погіршення стану регуляції обміну глюкози та виникнення цукрового діабету, а найкращі результати виявлено у хворих, які приймали індапамід, хоча різниця була неістотноюв порівняннні з фуросемідом чи гідрохлоротіазидом. У той же час застосування 2-3  діуретиків одночасно виявилося найбільш прогностично несприятливим для вуглеводного метаболізму. Це слід враховувати у клінічній практиці, особливо для пацієнтів із метаболічним синдромом, надмірною вагою, ожирінням, будь-якими порушеннями ліпідного спектру крові та тих, які приймають інші препарати з негативним впливом на вуглеводний обмін [8, 9].

Гіперурикемія виникає внаслідок затримки сечової кислоти під час лікування потужними ді­уретиками (петлевими) та препаратами середньої сили (тіазидовими, тіазидоподібними). Цей ефект діуретиків був уперше описаний американськими дослідниками B. Oren, M. Rich та M. Belle для хлоротіазиду в 1958 р. [12], а за декілька років – і для петлевих діуретиків [13]. Пізніше у ретроспективному когортному дослідженні за участю 9249 пацієнтів було показано, що застосування тіазидів у дозі 25 мг/добу удвічі збільшувало ризик розвитку подагри та вимагало використання гіпоурикемічних препаратів [14]. Механізм розвитку гіперурикемії: зменшення об’єму рідини під впливом діуретика викликає збільшення реабсорбції практично всіх солей у проксимальних канальцях нефрона, у тому числі уратів. Крім того, діуретики, як і сечова кислота, за будовою є органічними кислотами, які конкурують за транспорт речовин із крові до сечі. Клінічну значущість гіперурикемічного ефекту доведено для фуросеміду, тіазидових діуретиків, тріамтерену, хлорталідону, етакринової кислоти. Описано випадок розвитку тофусної подагри у жінки, яка впродовж 6 років приймала по 1-3 таблетки фуросеміду з метою схуднення. Перші прояви подагри у неї з’явилися через 2 роки застосування препарату [3]. Для ліквідації гіпер­урикемії можна використовувати алопуринол, пробенецид та діуретик нового покоління – тієнілову кислоту (дифлурекс, тикринафен, селекрин), яка за будовою подібна до етакринової кислоти. Одночасно слід збільшувати застосування рідини пацієнтом до 1,5 л на добу впродовж 3 днів.

Описані порушення електролітного та кислотно-лужного балансу внаслідок дії діуретиків викликають численні ефекти з боку практично всіх систем організму. Для пацієнта найбільш загрозливими є серцево-судинні прояви, а саме зміни: регуляції артеріального тиску (гіпотензія чи гіпертензія); автоматизму та збудливості міокарда (серцеві аритмії); стану гладеньких м’язів коронарних судин (ішемія міокарда). Найчастіше за умов застосування діуретиків спостерігаються артеріальна ортостатична гіпотензія та серцеві аритмії [2]. Гіпертензією проявляються тіазидові рикошетні гіпертензивні кризи, що було детально розглянуто в публікації «Феномен резистентності до діуретиків та рикошету: причини, механізми та шляхи подолання» («Рациональная фармакотерапия», 2015, № 3) [6]. Слід пам’ятати, що збільшення дози потужних діуретиків (фуросемід у дозі понад 1 мг/кг) суттєво підвищує ризик рефлекторної вазоконстрикції [5], яка разом із порушенням реологічних властивостей крові може сприяти тромбозу судин з критичними наслідками. Рідко тіазидові діуретики можуть викликати некротизуючий ангіїт (васкуліт, переважно шкірний), але цю ймовірність слід також брати до уваги.

Система крові відповідає на застосування діуретиків порушеннями гемостазу і реологічних властивостей крові, що проявляється збільшенням гематокриту, гіпервіскозним синдромом, адгезією та агрегацією тромбоцитів і еритроцитів (сладж-синдром). Тіазидові діуретики можуть спричинити лейкопенію, нейтропенію чи агранулоцитоз, тромбоцитопенію, апластичну чи гемолітичну анемію, пригнічення функції кісткового мозку. Такі системні ефекти трапляються рідко, однак імовірність їх розвитку зростає за умов застосування тіазидів одночасно із імунодепресантами, системними кортикостероїдами, прокаїнамідом чи цитостатиками.

З боку травної системи за умов використання діуретичних засобів можуть виникати функціональні розлади – закреп або діарея, диспептичні прояви, біль у ділянці шлунка, відсутність апетиту, сухість у роті [2]. Тіазиди часто викликають подразнення шлунка, діарею, закреп і навіть медикаментозний панкреатит. Досить рідко тіазиди спричиняють внутрішньопечінковий холестаз та жовтяницю, однак цей ефект може бути частішим за умов одночасного застосування з іншими препаратами, які сповільнюють метаболізм ензимів гепатоцитів.

Спостерігаються також системні прояви побічної дії діуретиків із боку центральної нервової системи, однак вони трапляються рідко та, як правило, мають помірне вираження. До них належать головний біль, запаморочення, втомлюваність, загальна слабкість, судоми та оніміння кінцівок, нервовість, напруження, занепокоєння, дратівливість. Ще рідше спостерігаються сонливість чи безсоння, депресія, нечіткість зору [2]. Іноді діуретики викликають залежність, зокрема у пацієнтів із нервовою анорексією, коли ці препарати застосовують для зменшення маси тіла. Використання тіазидів у високих дозах часто може викликати переднепритомний стан і головний біль, рідко – неспокій, депресію, порушення сну, парестезії.

Сечова та статева системи як точки дії діуретиків можуть відповідати на їх застосування ніктурією, імпотенцією, пригніченням лібідо [2], хоча увага клініцистів на таких ефектах, як правило, не концентрується. У літературі описано поглиблення сексуальної дисфункції під час використання тіазидових діуретиків у високих дозах (більше 50 мг): за даними дослідження TOMHS (Treatment Оf Mild Hypertension Study, 1999 р.), пацієнти, які вживали хлорталідон упродовж року, частіше мали це ускладнення, однак через два роки застосування діуретика частота порушення зменшилася, наблизившись до рівня в групі плацебо [5]. Слід також пам’ятати, що у пацієнтів з дисфункцією сечового міхура раптовий значний діурез під впливом діуретика може викликати гостру затримку сечі, особливо серед хворих із гіпертрофією передміхурової залози, яка є дуже частим фоновим станом в осіб літнього та старечого віку.

Застосування діуретичних засобів також може призводити й до інших органних чи системних уражень. Так, тіазидові діуретики іноді викликають порушення з боку шкіри, найчастіше – фотосенсибілізацію, висипи, кропив’янку. Рідко можуть спостерігатися шкірні реакції, що нагадують прояви червоного вовчака (або активується супутня шкірна форма системного червоного вовчака), чи навіть виникає токсичний епідермальний некроліз, загрозливий для життя пацієнта. Описані також поодинокі випадки анафілактичного шоку. Тривала діуретична терапія, зокрема при хронічній серцевій недостатності, може призвести також до дефіциту тіаміну (бері-бері) внаслідок його підвищеної екскреції з сечею [11]. Також тіазидові діуретики іноді можуть викликати підвищення температури тіла, про що слід пам’ятати у плані диференційної діагностики різних лихоманок.

Список літератури

1. Багрий А.Э. Диуретики в современной клинической практике / А.Э. Багрий, Е.В. Щукина, М.В. Хоменко. – Донецк, 2012. – 44 с.

2. Вікторов О. Безпечність медичного застосування діуретиків: індапамід / О. Вікторов // Ліки України. – 2005. – № 11. – С. 45-48.

3. Випадок діагностики діуретик-індукованої тофусної подагри у жінки у пременопаузальний період / І.Ю. Головач, Т.М. Чіпко, О.О.  Лазаренко [та ін.] // Therapia. – 2011. – № 3. – C. 67-71.

4. Дядык А.И. Диуретики в современной клинической практике / А.И. Дядык, А.Э. Багрий, С.Р. Зборовский // Ліки України. – 2007. – № 3. – С. 27-31.

5. Нетяженко В.З. Сучасні погляди на роль діуретиків у лікуванні серцево-судинних захворювань / В.З. Нетяженко, Т.Й. Мальчевська // Сімейна медицина. –2009. – № 4. – С.19-22.

6. Радченко О.М. Феномен резистентності до діуретиків та рикошету: причини, механізми та шляхи подолання // Рациональная фармакотерапия. – 2015. – № 3. – С. 5-8.

7. Радченко О.М., Королюк О.Я. Діуретики: стандарти та перспективи. – Львів, 2016. – 115 с.

8. Радченко О.М., Королюк О.Я. Діуретики та вуглеводний метаболізм: проспективне спостереження // Кровообіг та гемостаз. – 2013. – № 1. – С. 24-26.

9. Радченко О.М., Королюк О.Я. Застосування діуретиків за умов порушеного вуглеводного метаболізму // Рациональная фармакотерапия. – 2013. – № 2. – С. 14-17.

10. Штрыголь С.Ю. Побочное действие диуретиков / С.Ю. Штры­голь // Провизор. – 2003. – № 19. – С. 6-7.

11. Misumida N. Shoshin beriberi induced by long-term administration of diuretics: a case report / N. Misumida, H. Umeda, M. Iwase // Case Reports in Cardiology. Vol. 2014 (2014), Article ID 878915, 5 p.

12. Oren B.G. Chlorothiazide (Diuril) as a hyperuricacidemic agent / B.G. Oren, M. Rich, M.S. Belle // JAMA. – 1958. – Vol. 168. – Р. 2128-2129.

13. Physiologic and clinical observations on furosemide and ethacrynic acid / J.H. Laragh, P.J. Cannon, W.B. Stason, H.O. Heinemann // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1966. – Vol. 139 (2). – P. 453-465.

14. Thiazide diuretics and the risk for hip fracture / M.W. Schoofs, M. van der Klift, A. Hofman [et al.] // Ann. Intern. Med. – 2003. – Vol. 139. – P. 476-482.