Гіпертрофія міокарда: фармакотерапевтичний аспект

В усьому світі основними медико-соціальними проблемами для населення є зростання захворюваності та частоти соціально найбільш значущих захворювань системи кровообігу: артеріальна гіпертензія (АГ), атеросклероз, ішемічна хвороба серця (ІХС), інфаркт міокарда (ІМ). Спричинені цими захворюваннями інвалідизація населення, значна смертність, особливо серед людей працездатного віку, погіршення якості життя призводять до зменшення його тривалості. Серцево-судинні захворювання (ССЗ), незважаючи на досягнення сучасної фармакотерапії, залишаються основною причиною ранньої смерті населення.

Завдяки розробці та впровадженню в медичну практику нових антигіпертензивних лікарських засобів, проведенню багатоцентрових контрольованих подвійних сліпих досліджень, використанню методів лікування АГ, розроблених на засадах доказової медицини, поліпшилася якість лікування АГ, а також доведено можливість позитивного впливу фармакотерапії на перебіг хвороби та її наслідки за такими показниками, як загальна смертність, смертність від захворювань серцево-судинної системи, поліпшення якості життя [19, 20, 48].

ССЗ є надзвичайно актуальною медико-соціальною проблемою, являючи собою епідемію із загрозливими прогнозами [28]. АГ охопила країни всієї планети, вона посідає перше місце за внеском у смертність від ССЗ та суттєво впливає на розвиток інших ускладнень. АГ є одним із основ­них факторів виникнення серцевої недостатності (СН), ІМ, інсультів, що пов’язано з ураженнями органів-мішеней [12, 17].

Проведені багатоцентрові рандомізовані з подвійним сліпим контролем дослідження чітко показали безпосередній зв’язок між АГ та ІХС, ІМ, інсультом, застійною СН, а також гіпертрофією міокарда. Контроль за рівнем артеріального тиску (АТ) у хворих з АГ має важливе прогностичне значення, що потребує постійного контролю цього показника не тільки лікарем, але й хворим. Тому зниження АТ шляхом призначення антигіпертензивних препаратів та дотримання запропонованих режимів лікування значно зменшує серцево-судинну захворюваність та смертність населення. Успішне лікування АГ знижує ризик інсульту й ІХС, зменшує прояви застійної СН [28, 40].

При АГ розвивається симптомокомплекс гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), що є найпоширенішим фактором ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, маркером підвищеної летальності при різних ССЗ. Розвиток ГЛШ супроводжується морфологічними, структурно-функціональними і біохімічними змінами в міокарді. Процес ремоделювання серця призводить до СН і пов’язаний із функціональними розладами клітинного кальцієвого гомеостазу та зміною іонних струмів [9].

ГЛШ спричинює порушення функцій серцевого м’яза (систолічної та діастолічної) й обміну речовин, а також є грізним передвісником можливих ускладнень ССЗ [30]. Компенсаторна функція гіпертрофії полягає в зменшенні тонусу стінок шлуночків і споживання кисню [3].

ГЛШ є незалежним фактором ризику виникнення АГ, ІХС, інсульту, гострої або хронічної серцевої недостатності (ХСН), шлуночкових порушень ритму, раптової смерті та збільшує серцево-судинну летальність у 2,3 раза [1]

Імуносупресорна терапія після трансплантації внутрішніх органів у пацієнтів призводить до гіпертензії та уражень нирок, які супроводжуються вторинною гіпертрофією міокарда [51].

У хворих на АГ з ГЛШ найбільш поширеними факторами серцево-судинного ризику виявилися надмірна маса тіла та дисліпідемія [22].

До основних препаратів для лікування АГ належать:

• інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ);
• блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА);
• діуретики;
• блокатори кальцієвих каналів;
• β-адреноблокатори.

Найбільш імовірно, що з числа тих антигіпертензивних засобів, які найчастіше застосовуються, інгібітори АПФ є єдиною групою, що пов’язана зі зниженням ризику ГЛШ у пацієнтів з АГ [44]. Серед інгібіторів АПФ за фармакокінетичними та фармакодинамічними властивостями особливу роль відіграє лізиноприл [27, 31]. Крім того, інгібітори АПФ та БРА слід розглядати як першу лінію для лікування пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (ЦД 2) та АГ і ГЛШ, оскільки доведено, що ці засоби найбільш ефективно зменшують ГЛШ при ЦД 2. Для пацієнтів, яким БРА або інгібітори АПФ протипоказані або погано ними переносяться, засобами вибору другої лінії мають бути блокатори кальцієвих каналів [39].

Нещодавно в експерименті на щурах було встановлено, що ефективність інгібіторів АПФ при ремоделюванні міокарда залежить від того, на якій стадії захворювання було розпочато лікування. Лізиноприл за умови введення протягом 21 тижня щурам із СН, спричиненою перевантаженням об’ємом (наявністю аортальної фістули), запобігав дилатації лівого шлуночка (ЛШ), зменшував гіпертрофію міокарда та запобігав розвитку зміни скоротливості та комплаєнтності (податливості) міокарда. Однак при відстроченні початку експериментального лікування сприятливого впливу на систолічну функцію та комплаєнтність міокарда не спостерігалося [36].

Калійзберігаючий діуретик – селективний блокатор рецепторів альдостерону еплеренон – характеризується високою ефективністю в поліпшенні серцево-судинних результатів у пацієнтів із систолічною дисфункцією ЛШ і СН на фоні гострого ІМ [50, 54]. У рандомізованому багатоцентровому відкритому дослідженні також нещодавно було встановлено, що спіронолактон запобігає розвитку гіпертрофії міокарда та зниженню фракції викиду ЛШ у пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок, що знаходяться на перитонеальному діалізі [43].

Довгостроковий прогноз щодо виживання пацієнтів після перенесеного ІМ здебільшого визначається розвитком та прогресуванням у них СН, основою якої є дисфункція ЛШ [26]. З моменту клінічної маніфестації постінфарктної міокардіальної дисфункції (ПМД) прогноз і якість життя хворого значно погіршуються, що надає цій проблемі особливого медико-соціального статусу [8, 32]. Успішне лікування гострого ІМ сприяло збільшенню кількості хворих із ПМД ЛШ і ознаками ХСН. Запобігання розвитку ПМД та підвищення ефективності лікування таких хворих дає можливість суттєво збільшити тривалість і поліпшити якість життя пацієнтів з ІМ [7]. Стан систолічної функції ЛШ після ІМ зумовлений не стільки характером динаміки кінцевого діастолічного об’єму на етапах раннього постінфарктного ремоделювання серця, скільки вихідним функціональним станом ЛШ [5].

У прогресуванні міокардіальної дисфункції ЛШ та симптомів ХСН велику роль відіграє системне запалення [49]. Прозапальні цитокіни активують процеси апоптозу – таким чином, вони можуть відігравати роль регуляторів клітинної смерті і спроможні викликати прямий цитотоксичний ефект, що сприяє подальшому порушенню структури та функції ЛШ [10].

З іншого боку, на сьогодні встановлено, що введення мишам з ізопротереноловою моделлю шлуночкової дисфункції та гіпертрофії протизапального цитокіну інтерлейкіну-10 помітно поліпшувало функцію шлуночків і не лише пригнічувало подальшу гіпертрофію, а й спричиняло її зворотний розвиток. Таким чином, інтерлейкін-10 може бути одним із засобів для припинення ремоделювання міокарда, пов’язаного із АГ [52].

Ключову роль у регуляції діяльності серця відіграє активність адренергічних рецепторів. У щурів зі спонтанною АГ розвивається ГЛШ, яка супроводжується морфологічною перебудовою міокарда з гіпертрофією міоцитів, мітохондрій та периваскулярним фіброзом артерій [34]. Підвищення функції симпатичної нервової системи є одним із суттєвих патогенетичних механізмів, які сприяють зростанню АТ, збільшенню серцевого викиду та загального периферичного опору судин [6, 11, 33]. Патогенетично обґрунтованим у терапії АГ є застосування β-адреноблокаторів [27, 31]. При неефективності β-адреноблокаторів або протипоказаннях до їх застосування можливе призначення дилтіазему або використання петльових/тіазидних діуретиків у низьких дозах (з обережністю) [29].

Кардіологи світу, зокрема й України, розробили рекомендації з лікування АГ. Застосування останніх дає змогу знизити АТ у хворих, що значно поліпшує прогноз, зменшує ризик інсульту, ІМ, серцево-судинну смертність, підвищує якість життя [1, 2].

Але монотерапія або комбінована фармакотерапія не повністю запобігають негативним змінам у міокарді, судинах, нирках та інших органах, які виникають при АГ. Це серйозна науково-практична проблема для кардіологів світу. Важливим напрямом фармакотерапії АГ є зменшення негативних змін у міокарді та судинах, що виникають при такому захворюванні. Це дасть змогу підвищити ефективність антигіпертензивної терапії, а також зменшити кількість ускладнень фармакотерапії АГ [14, 53].

З урахуванням вищезазначеного, розробка раціо­нальної фармакотерапії АГ є надзвичайно важливою кардіологічною проблемою в усьому світі. У хворих із гострою і хронічною ІХС, а також у пацієнтів з метаболічним ремоделюванням серця традиційне лікування раціонально доповнювати допоміжною метаболічною терапією [55]. До метаболічних препаратів належать медикаменти, які за хімічною структурою нагадують метаболіти організму: нікотинамід, аденозинтрифосфат, мексидол, мексикор, триметазидин, мілдронат, аспаркам, таурин, гліцин, інозит, аргінін, глутаргін, коензим Q₁₀ та інші [18, 21, 25, 47].

Значний теоретичний і практичний інтерес для експериментальної і клінічної фармакології має впровадження в медичну практику нового оригінального вітчизняного препарату метаболічної природи – тіотриазоліну. Наявність у хімічній структурі цього лікарського засобу сірки, триазолових кілець і метильної групи зумовлює його різнобічну фармакологічну активність [24, 25].

Формування АГ тісно пов’язане з прогресуючим ремоделюванням серця і судин, розвитком гіпертрофії міокарда та гладеньких м’язів судин, виникненням ендотеліальної дисфункції судинної стінки, а також прискореним розвитком системного атеросклерозу. При АГ виникають дистрофічні зміни в кардіоміоцитах і гладеньких м’язах судин, що призводить до порушення морфологічної структури та функції як серцевого м’яза, так і судин. Однак антигіпертензивні препарати хоч і знижують АТ, але не завжди запобігають вказаним негативним змінам у міокарді і судинах. Для вирішення цієї проблеми співробітники кафедри внутрішньої медицини № 3 (завідувач кафедри – професор А. С. Свінціцький) Національного медичного університету імені О. О. Богомольця провели дослідження з розробки нових ефективних методів лікування АГ. Застосування тіотриазоліну в комплексній фармакотерапії АГ протягом 6 місяців підвищувало вираженість регресу ГЛШ. При сумісному застосуванні тіотриазоліну з карведилолом та індапамідом спостерігалося зменшення товщини задньої стінки лівого шлуночка на 10,7% та міжшлуночкової перегородки – на 7,7% у порівнянні з пацієнтами, яким призначили тільки карведилол з індапамідом [15].

Тіотриазолін посилює притаманну антигіпертензивній терапії здатність знижувати показники ранкового підйому АТ. Під впливом цього препарату величина ранкового підйому АТ у групі, де він застосовувався разом з лізиноприлом, у порівнянні з групою пацієнтів, які отримували тільки лізиноприл, зменшилася: для систолічного АТ – у 2,3 раза, для діастолічного АТ – у 1,9 раза. Величина та швидкість зменшення ранкового підйому АТ у групі хворих, які приймали тіотриазолін з карведилолом, відповідно зменшилася у 2,3 і 1,9 раза більше, ніж у групі пацієнтів, які приймали тільки карведилол [16].

Тіотриазолін підвищує активність сукцинатдегідрогенази, малатдегідрогенази та пригнічує активність ензимів гліколізу, що свідчить про оптимізацію енергетичного забезпечення функціональних властивостей міокарда і зниження тканинної гіпоксії; під впливом препарату також спостерігається тенденція до зменшення набрякових і дистрофічних процесів у кардіоміоцитах та інтерстиції. Застосування карведилолу разом із тіотриазоліном приводить до підсилення в серцевому м’язі активності ферментів тканинного дихання і зниження гліколізу, зменшення в міокарді тканинної гіпоксії з відновленням морфологічної структури міокарда.

Відомо, що тіотриазолін має антиоксидантні, кардіотропні, протиішемічні, мембраностабілізуючі, гепатотропні та імуномоделювальні фармакологічні властивості. У механізмі його терапевтичної дії можна виділити такі основні напрямки:

• активація антиоксидантної системи організму шляхом:
  • гальмування процесу перекисного окиснення ліпідів в ішемізованих ділянках міокарда;
  • реакційної здатності до зв’язування з активними формами кисню і вільними радикалами ліпідів завдяки наявності в структурі молекули тіолу сірки;
  • запобігання ініціюванню утворення активних форм кисню за рахунок реактивації ключових ферментів антиоксидантної системи організму – супероксиддисмутази, каталази і глютатіонпероксидази;
• вплив на енергетичний обмін, який характеризується підвищенням компенсаторної активації анаеробного гліколізу, нормалізацією процесів окиснення в циклі Кребса зі збереженням внутрішньоклітинного резерву аденозинтрифосфорної кислоти;
• запобігання пошкодженню і загибелі кардіоміоцитів;
• регуляція білкового, ліпідного і вуглеводного обміну речовин, що зумовлює можливість застосування препарату для лікування дистрофічних процесів в органах, зокрема в печінці та міокарді.

Триметазидин – це препарат з комплексним механізмом дії, який переключає енергетичний метаболізм міокарда з утилізації вільних жирних кислот на більш ефективний метаболізм глюкози, що запобігає реперфузійному пошкодженню міокарда, активації запальних каскадів, ендотеліальній дисфункції, а також структурному й електрофізіологічному ремоделюванню міокарда [13].

Основним субстратом енергії в кардіоміоцитах є вільні жирні кислоти і глюкоза. При дефіциті надходження кисню до міокарда в кардіоміоцитах накопичується недоокиснена активна форма жирних кислот – ацилкарнітин. Він спричиняє пошкодження клітинних мембран і блокаду доставки АТФ до клітинних органел, що призводить до загибелі клітин міокарда [4].

Застосування препаратів, які блокують β-окиснення жирних кислот і стимулюють окиснення глюкози, є найбільш перспективним напрямом міокардіальної цитопротекції. Представником групи цитопротекторів є мельдоній, який блокує синтез карнітину. Препарат має багатокомпонентну дію, спрямовану на стабілізацію мікроциркуляції й енергетичного гомеостазу [23].

Цікавими є недавно отримані результати перспективних доклінічних досліджень ефективності інших відомих засобів при ГЛШ. Так, у дослідах на щурах із спонтанною АГ встановлено, що вальпроєва кислота зменшувала фіброз і гіпертрофію міокарда. На думку авторів, отримані результати вказують, що пригнічення діацетилаз гістонів вальпроєвою кислотою сприяє зменшенню гіпертрофії і фіброзу міокарда шляхом ацетилювання мінералокортикоїдних рецепторів [45].

Андрогени (наприклад, тестостерон або дигідротестостерон) сприяють розвитку гіпертрофії міокарда та СН. У дослідах на мишах нещодавно встановлено, що фінастерид, який нині застосовується для лікування хворих на рак передміхурової залози, ефективно сприяє зворотному розвитку гіпертрофії та дисфункції міокарда у мишей і, таким чином, може потенційно розглядатися як препарат вибору при СН [56].

В експериментах на гіпертензивних щурах із модельним ІМ встановлено, що комбіноване застосування лізиноприлу та аліскірену мало найбільшу ефективність щодо поліпшення таких показників серцевої діяльності, як фракція викиду та кінцевий діастолічний тиск у ЛШ, у порівнянні з монотерапією цими засобами [38]. Вірогідне зниження показників оксидативного стресу, фіброзу серця та поліпшення функції ЛШ спостерігалося в результаті експериментального лікування щурів із моделлю «хронічного ІМ» (викликаного перев’язкою гілки коронарної артерії) еналаприлом або вілдагліптином (інгібітором дипептидилпептидази-4), які є новими протидіабетичними засобами з кардіопротекторними властивостями [42].

Таким чином, лікареві на сучасному етапі доступний значний перелік засобів для лікування пацієнтів із ССЗ, що супроводжуються ГЛШ і ремоделюванням міокарда. Такими засобами є інгібітори АПФ, БРА, діуретики, β-адреноблокатори, а також засоби метаболічної терапії, зокрема триметазидин і тіотриазолін. Оскільки проблема ГЛШ на сьогодні не вирішена, дослідження нових перспективних засобів/субстанцій із кардіопротекторними властивостями набуває все більшого масштабу.

Список літератури

1. Амосова Е.Н. Лечение артериальной гипертензии – 2010: комментарии к основным положениям последних (2009) рекомендаций Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертензии. Часть I. Консерватизм цели лечения и клиническая эффективность основных классов антигипертензивных препаратов // Серце і судини. – 2010. – № 3. – С. 5-16.

2. Амосова Е.Н. Лечение артериальной гипертензии – 2010: комментарии к основным положениям последних (2009) рекомендаций Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертензии. Часть ІІ. Фокус на комбинированную антигипертензивную терапию // Серце і судини. – 2010. – № 3. – С. 17-28.

3. Амосова К.М., Скоробогатько О.Г. Можливості метаболічної корекції застійної серцевої недостатності при дилатаційній кардіоміопатії // Ліки України. – 1999. – № 10-11. – С. 54-56.

4. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Роль L-карнитина в энергетическом обмене кардиомиоцитов и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2012. – Т. 6. – № 2. – С. 58-65.

5. Бабий Л.Н., Строганова Н.П., Хоменко Ю.О. Ремоделирование левого желудочка сердца у больных с острым инфарктом миокарда при консервативном и интервенционном лечении // Кардіохірургія та інтервенційна кардіологія. – 2014. – № 3. – С. 18-26.

6. Базиль Я.Н. Роль вазодилатирующих β--адреноблокаторов в контроле АГ и снижении риска сердечно-сосудистых и церебральных осложнений // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – № 10 (3). – С. 97-102.

7. Белов Ю., Вараксин В. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца. От концепции к хирургическому лечению // М: ДеНово, 2002. – 194 с.

8. Березин А.Е. Сердечные тропонины как маркеры тяжести миокардиальной дисфункции и неблагоприятного прогноза у пациентов с сердечной недостаточностью (обзор литературы) // Український медичний часопис. – 2013. – № 4 (96). – 102-109.

9. Бобров В.А. Метаболизм оксида азота и эндотелиальная дисфункция у больных с эссенцильной гипертензией с признаками ремоделирования левого желудочка // Укр. кардіол. журн. – 2010. – № 3. – С. 58-63.

10. Глезер М.Г., Асташкин Е.И. Современная концепция патогенеза постинфарктного ремоделирования сердца. Подходы к медикаментозной терапии // Клиническая геронтология. – 2000. – Том 6. – № 1/2. – С. 33-43.

11. Гогин Е. Е. Диагностика и выбор лечения у больных артериальной гипертонией // Клиническая медицина. – 2010. – № 4. – С.10-17.

12. Горбась І.М., Смирнова О.О., Кваша І.П. та ін. Оцінка ефективності «Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні» за даними епідеміологічних досліджень // Артеріальна гіпертензія. – 2010. – № 6 (14). – С. 51-67

13. Горин Н. Метаболическое ремоделирование как цель профилактики дисфункции миокарда: в фокусе триметазидин (обзор литературы) // Medicine review – 2015 – № 4-5 – С. 51-54.

14. Ена Л.М., Кондратюк В.Е. Длительное применение карведилола у больных старших возрастных групп с мягкой и умеренной артериальной гипертензией: влияние на системную, внутрисердечную гемодинамику и регресс гипертрофии левого желудочка // Укр. кард. журн. – 2003. – № 3. – С. 76-79.

15. Загородний М.І. Вплив тіотріазоліну на гіпертрофію лівого шлуночка у хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії при сумісному застосуванні з антигіпертензивними препаратами // Український науково-медичний молодіжний журнал. – 2013. – № 4. – С. 26-28.

16. Загородний М.І. Вплив карведилолу та його сумісного застосування з тіотриазоліном на рівень швидкості раннього підйому систолічного та діастолічного артеріального тиску у хворих на артеріальну гіпертензію ІІ стадії // Ліки України плюс. – 2012. – № 3-4 (1). – С. 8-10.

17. Коваленко В.М., Корнацький В.М. Виконання Державної програми боротьби з гіпертензіями в Україні // Український кардіологічний журнал. – 2010. – № 6. – С. 7-12.

18. Коваленко В.Н. Метаболическая терапия у больных с ишемической болезнью сердца с позиций доказательной медицины // Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 6. – С. 82-88.

19. Коваль С.М., Снігурська І.О., Божко В.В. Ефективність карведилолу у пацієнтів із гіпертонічною хворобою з гіперурикемією // Український ревматологічний журнал. – 2011. – № 4. – С. 38-42.

20. Колесник М.Ю. Показники деформації та ротації міокарда лівого шлуночка у хворих з нічною артеріальною гіпертензією // Укр. кардіол. журн. – 2013. – додаток 4. – С. 49-50.

21. Коноплева Л.Ф., Кушнир Л.В. Оценка эффективности применения L-аргинина при легочной артериальной гипертензии различного генеза // Український медичний часопис. – 2013. – Т. 93, № 1. – С. 115-119.

22. Кочубей О.А. Фактори серцево-судинного ризику у хворих на гіпертонічну хворобу з гіпертрофією лівого шлуночка // Практикуючий лікар. – 2013. – № 3, дод.: Актуальні питання внутрішньої медицини: тези наукових доповідей міжнародної науково-практичної конференції, присвяченої 100-річчю від дня народження професора А.П. Пелещука, Київ, 26-27 вересня 2013 р. – С. 28.

23. Латфуллин И.А., Подольская А.А., Ишмурзин Г.П. Эффек­тив­ность милдроната в остром периоде инфаркта миокарда. // Вестн. совр. клин. мед. – 2009 – № 2 – С. 23-25.

24. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и др. Тиотриазолин. Фармакологические аспекты и клиническое применение // Львов, Запорожье: НАУТІЛУС, 2005. – 156 с.

25. Мазур И.А., Чекман И.С., Беленичев И.Ф. и др. Мета­болито­тропные препараты. – Запорожье: ЗГМУ, 2007. – 309 с.

26. Начесова Т.А., Коробко И.Ю., Кузнецова Н.И. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки // Медицинские новости. – 2008. – № 11. – С. 7-13.

27. Радченко А.Д. «Старые» и «новые» ингибиторы АПФ: портит ли старый конь борозду? // Артериальная гипертензия. – 2011. – Т. 8. – № 4. – С. 123-140.

28. Радченко Г.Д., Сіренко Ю.М. Гіпертрофія лівого шлуночка: визначення, методи оцінки, можливості регресування // Артериальная гипертензия. – 2010. – № 4 (12). – С. 82-90.

29. Руденко Ю.В., Шишкіна Н.В. Рекомендації Європейського товариства кардіологів 2014 року з ведення пацієнтів з гіпертрофічною кардіоміопатією // Серце і судини – 2015 – № 4 (52). – С. 11-25.

30. Рязанов А.С., Аранелян А.А., Юренов А.П. Гипертоническое сердце, состояние проблемы // Клин. медицина. – 2003. – № 6. – С. 15-18.

31. Свіщенко Є.П. Виявлення та лікування артеріальної гіпертензії в Україні: реальність та перспективи // Укр. кардіол. журн. – 2010. – Додаток 1. – С. 13-15.

32. Серцево-судинні захворювання: рекомендації з діагностики, профілактики та лікування / За ред. В.М. Коваленка, М.І. Лутая. – К.: Моріон. – 2011. – 408 с.

33. Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія та супутня патологія. – Донецьк: Видавець Заславський О.Ю., 2010. – 384 с.

34. Чекман І.С., Корнійкова Я.М., Довгань Р.С. Спонтанна артеріальна гіпертензія у щурів, патогенетичні механізми розвитку // Ліки. – 2007. – № 1-2. – С. 10-14.

35. Berkin K.E., Ball S.G. Essential hypertension: the heart and hypertension // Heart. – 2001. –Vol. 86, № 4. – Р. 467-475.

36. Brower G.L., Levick S.P., Janicki J.S. Differential effects of prevention and reversal treatment with lisinopril on left ventricular remodelling in a rat model of heart failure // Heart Lung Circ. – 2015. – Vol. 24, № 9. – P. 919-924.

37. Clyde W. Yancy, Mariell Jessup, Biykem Bozkurt et al., American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary // J Am Coll Cardiol. – 2013 – Vol. 62, Iss. 16. – P. 1495-1539.

38. Connelly K.A., Advani A., Advani S. et al. Combination angiotensin converting enzyme and direct renin inhibition in heart failure following experimental myocardial infarction // Cardiovasc. Ther. – 2013. – Vol. 31, № 2. – P. 84-91.

39. Derosa G., Maffioli P. Assessment and management of left ventricular hypertrophy in Type 2 diabetes patients with high blood pressure // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. – 2013. – Vol. 11, № 6. – P. 719-728.

40. Gerdts E., Cramariuc D., Simone G. et al. Impact of left ventricular geometry on prognosis ib hypertensive patients with left ventricular hypertrophy (the LIFE study) // European J. Echocardiography. – 2008. – Vol. 9. – P. 809-815.

41. Hill J.A. Electrical remodeling in cardiac hypertrophy // Trends Cardiovasc. Med. – 2003. – Vol. 13, № 8. – Р. 316-322.

42. Inthachai T., Lekawanvijit S., Kumfu S. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor improves cardiac function by attenuating adverse cardiac remodelling in rats with chronic myocardial infarction // Exp. Physiol. – 2015. – Vol. 100, № 6. – P. 667-679.

43. Ito Y., Mizuno M., Suzuki Y. et al. Long-term effects of spironolactone in peritoneal dialysis patients // J. Am. Soc. Nephrol. – 2014. – Vol. 25, № 5. – P. 1094-1102.

44. Jaleta G.N., Gudina E.K., Getinet W. Left ventricular hypertrophy among black hypertensive patients: focusing on the efficacy of angiotensin converting enzyme inhibitors // BMC Res. Notes. – 2014. – Vol. 7. – P. 45.

45. Kang S.H., Seok Y.M., Song M.J. et al. Histone deacetylase inhibition attenuates cardiac hypertrophy and fibrosis through acetylation of mineralocorticoid receptor in spontaneously hypertensive rats // Mol. Pharmacol. – 2015. – Vol. 87, № 5. – P. 782-791.

46. Kannel W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor in arterial hypertension // Eur. Heart J. – 1992. – Vol. 13, Suppl. D. – P. 82-88.

47. Kell D.B. Systems biology, metabolic modeling and metabolomics in drug discovery and development // Drug Discovery Today. – 2006. – Vol. 11, № 23 – 24. – P. 1085-1092.

48. Leenen H.H., Nwachuku C.E., Black H.R. et al. Clinical events in high-risk hypertensive patients randomly assigned to calcium channel blocker versus angiotensin-converting enzyme inhibitor in the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial // Hypertension. – 2006. – Vol. 48. – P. 374-384.

49. McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. et al. ESC Committee for Practice Guidelines ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. // Eur. Heart J. – 2012 – Vol. 33, Iss. 14. – P. 1787-1847.

50. Montalescot G., Pitt B., Lopez de Sa E. et al. Early eplerenone treatment in patients with acute ST-elevation myocardial infarction without heart failure: the Randomized Double-Blind Reminder Study // Eur. Heart J. – 2014. – Vol. 35, Iss. 34. – P. 2295-2302.

51. Ventura H.O., Malik F.S., Mehra M.R. et al. Mechanisms of hyper­tension in cardiac transplantation and the role of cyclosporine // Curr. Opin. Cardiol. – 1997. – Vol. 12, № 4. – P. 375-381.

52. Verma S.K., Krishnamurthy P., Barefield D. et al. Interleukin-10 treatment attenuates pressure overload-induced hypertrophic remodeling and improves heart function via signal transducers and activators of transcription 3-dependent inhibition of nuclear factor-κB // Circulation. – 2012. – Vol. 126, № 4. – P. 418-429.

53. Wachtell K., Palmieri V., Gerdts E. et al. Prognostic significance of left ventricular diastolic dysfunction in patients with left ventricular hypertrophy and systemic hypertension (the LIFE Study) // Am. J. Cardiol. – 2010. – Vol. 106, № 7. – P. 999-1005.

54. Zannad F., McMurray J.J., Krum H. et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 364, № 1. – P. 11-21.

55. Zhang L., Lu Y., Jiang H. et al. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2012 – Vol. 59, No.10. – P. 913-922.

56. Zwadlo C., Schmidtmann E., Szaroszyk M. et al. Antiandrogenic therapy with finasteride attenuates cardiac hypertrophy and left ventricular dysfunction // Circulation. – 2015. – Vol. 131, № 12. – P. 1071-1081.