Застосування метаболічних препаратів у фармакотерапії туберкульозу

У сучасних умовах лікування туберкульозу є стандартизованим, увага фтизіатрів спрямована на дотримання протоколів лікування. Під час інтенсивної фази використовується не менше 4, а при мультирезистентному туберкульозі – не менше 5-6 антимікобактеріальних препаратів (АМБП) [14, 23]. На жаль, досить часто не враховується, що тривале використання цих препаратів може спричинити активацію ферментативних систем, порушення обмінних процесів та розлад функціонального стану деяких органів (печінки, серця, нервової системи та ін.) [5, 9, 11, 23]. А це – одна з головних причин недостатньої ефективності лікування хворих.

Побічні реакції препаратів поділяються (з урахуванням ураження органів та систем організму) нагепатотоксичні, нефротоксичні, розлади функції серцево-судинної, ендокринної, нервової, респіраторної, кровотвірної систем, органів шлунково-кишкового тракту.

Механізм розвитку ускладнень фармакотерапії залежить від фармакокінетики та фармакодинаміки протитуберкульозних препаратів. Побічні реакції внаслідок їх застосування можуть виникати під час процесів всмоктування, розподілу, вивільнення з комплексу з білками, метаболізму (ферментативна індукція чи інгібіція), екскреції. Крім того, токсична дія медикаментів на обмінні процеси, функції органів і систем залежить від підвищеної чутливості організму хворого до повторного введення препаратів [1, 6, 7, 12, 13, 15, 16, 18, 20, 22].

Більшість лікарських засобів метаболізуються у печінці завдяки наявності в ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів різних ферментів. Серед них особливу роль відіграє система цитохрому Р-450. Реакції гідроксилювання ксенобіотиків, які забезпечує система мікросомальних монооксигеназ, спрямовані на захист живих систем від накопичення в них гідрофобних сполук. Однак у багатьох випадках ці процеси призводять до утворення проміжних активних метаболітів – продуктів неповного відновлення кисню, здатних хімічно модифікувати макромолекули та стимулювати реакції пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) і білків. Активація ПОЛ спричиняє ще більш виражене пригнічення активності мембранозв’язаних ферментів. Унаслідок цього продукція енергії знижується, зменшується стабільність мембран, лізосомальні ферменти виходять у цитозоль, інтенсифікуючи ПОЛ. Виникає замкнене коло: зниження енергозабезпечення й активація лізосомальних ферментів сприяють підвищенню інтенсивності ПОЛ, а це призводить до порушення внутрішньоклітинного обміну речовин і підвищення ризику розвитку медикаментозних ускладнень. Згідно із сучасними уявленнями, ці процеси можуть лежати в основі виникнення різних видів токсичності, зокрема канцерогенезу, мутагенезу, тератогенезу, алергічних реакцій; вони визначають ефективність препаратів, а в низці випадків – їхню побічну дію [9, 16, 18]. Виявлення таких змін відкриває можливість цілеспрямованої метаболітної терапії побічної дії АМБП із використанням природних метаболітів, антигіпоксантів і антиоксидантів.

Вітамінотерапія. Застосування полівітамінних комплексів, що включають основні вітаміни групи В, аскорбінову кислоту, рутин, токоферол, ретинол, знижує частоту побічних реакцій на хіміопрепарати у хворих як з уперше виявленим туберкульозом легень, так і з його рецидивами [3, 4, 10]. Гіповітаміноз С виявляється в усіх хворих на туберкульоз, і вживання протитуберкульозних препаратів його поглиблює. Так, ізоніазид і його метаболіти призводять до утворення вільних радикалів, порушення функції та структури печінки. За наявності аскорбінової кислоти утворення вільних радикалів значно гальмується. Припускають, що вона знижує утворення вільних радикалів саме з гідразидів ізонікотинової кислоти за участю цитохрому Р-450. Вітамін С інтенсифікує окисні реакції, бере участь у синтезі глюкокортикоїдів, колагену, регенерації тканин, підвищує неспецифічну резистентність організму, чинить десенсибілізувальну дію. Особливо важливо призначати його під час лікування стрептоміцином, ізоніазидом, канаміцином і парааміносаліциловою кислотою.

Вітаміни В₁, В₆ призначають разом із ізоніазидом або його похідними. Препарати групи гідразидів ізонікотинової кислоти (ГІНК) негативно впливають на біотрансформацію піридоксину, що може викликати тяжкі порушення з боку центральної та периферичної нервової системи. Експериментальні дослідження показали, що вітамін В₆ при сумісному застосуванні з ізоніазидом здатний значно посилювати бактерицидну дію і знижувати його токсичні ефекти [3, 13].

Взаємодія ізоніазиду з піридоксальфосфатом спричиняє порушення нормального метаболізму амінокислот та простих білків і призводить до утворення чужорідних для організму молекул. Унаслідок цього гальмується ріст мікобактерій [3]. Крім того, піридоксин знижує вплив циклосерину й теризидону на ЦНС. У комбінованій протитуберкульозній терапії також застосовують фолієву кислоту, нікотинамід, кальцію пантотенат, рибофлавін або рибофлавінмононуклеотид, ціанокобаламін, ессенціалє. Для механізму розвитку побічних явищ при застосуванні ГІНК, імовірно, має значення також дефіцит і зміна метаболізму не тільки вітаміну В₆, але й інших вітамінів групи В. При лікуванні фтивазидом порушується фосфорилювання тіаміну (вітаміну В₁), що призводить до змін у вуглеводному обміні з накопиченням піровиноградної кислоти в організмі. Вживання хворими вітаміну В₁ сприяє зменшенню побічних явищ, зумовлених тривалим лікуванням препаратами ГІНК.

Кислота нікотинова (вітамін В₃, РР) в організмі біотрансформується в нікотинамідні коферменти НАД і НАДФ, необхідні для життєдіяльності всіх живих клітин і всіх видів обміну, стимулює утворення гормонів кори наднирників, збільшує постачання міокарда киснем, підвищує екскрецію жовчі, стимулює дезінтоксикаційну функцію печінки, може використовуватися при кардіо- та гепатотоксичних проявах дії більшості АМБП, а також для пришвидшення розсмоктування інфільтративно-ексудативних процесів у ділянці туберкульозного ураження [17, 22].

Вітамін В₁₂ показаний хворим на туберкульоз при застосуванні антибіотиків, тривалий прийом яких викликає дисбактеріоз і порушення всмоктування цього вітаміну. При нейро-, нефротоксичних та серцево-судинних реакціях, що можуть виникати при прийомі ізоніазиду, етіонаміду, протіонаміду, циклосерину, аміноглікозидів, фторхінолонів, етамбутолу, рекомендовано вживати піридоксин або піридоксальфосфат, тіамін чи кокарбоксилазу, пантотенат кальцію, флавоноїди. Можна використовувати також ін’єкційний вітамінний комплекс В₁, В₆, В₁₂, РР. При лікуванні нейротоксичних побічних реакцій на протитуберкульозні препарати застосовували також гліцин (гліцисед) та лимонтар, який містить лимонну і янтарну кислоти [13, 18, 20].

Перебіг туберкульозного запалення відбувається на тлі надлишку продуктів перекисного окиснення ліпідів. Тому хворим призначають антиоксиданти – α-токоферол, тіосульфат натрію, дибунол, оліфен, амтизол. Вони сприяють корекції перекисного окиснення ліпідів і прискорюють розсмоктування інфільтрацій, загоєння порожнин розпаду, перешкоджають розвитку фіброзу в легенях. Антиоксиданти зменшують гіпоксію, позитивно діють на трофіку легеневої тканини, печінки, міокарда і створюють умови для ефективнішого протитуберкульозного лікування. Крім того, встановлено, що антиоксиданти посилюють протимікробний вплив або самі його виявляють завдяки пошкоджувальній дії на біологічні мембрани збудника [13, 22].

Доведено ефективність синтетичного препарату метаболітотропного характеру дії тіотриазоліну та флавоноїду природного походження кверцетину в комплекному лікуванні туберкульозу [13, 18].

В основі антитоксичної дії тіотриазоліну лежить його властивість активувати анаеробний гліколіз, знижувати ступінь пригнічення окисних процесів у циклі Кребса зі збереженням внутрішньоклітинного фонду АТФ, стабілізувати метаболізм клітин [2]. Тіотриазолін також активує антиоксидантну систему ферментів і гальмує процеси перекисного окиснення ліпідів, зокрема стимулює активність антирадикальних ферментів (супероксиддисмутази і каталази), сприяє більш економній витраті ендогенного антиоксиданту – токоферолу. Препарат гальмує утворення початкових і кінцевих продуктів реакції перекисного окиснення ліпідів у патологічно змінених тканинах, захищаючи таким чином структурно-функціональну цілісність мембрани клітин. Тіотриазолін ефективно коригує дисбаланс у системі аденінових нуклеотидів (АТФ, АДФ і АМФ). Препарат запобігає швидкому виснаженню енергетичних ресурсів клітин і переходу їхнього метаболізму на енергетично менш вигідний анаеробний шлях окиснювання глюкози. Крім антиоксидантної, препарат виявляє антигіпоксичну активність. Тіотриазолін ефективно коригує дискоординовані зміни у функціонуванні циклу Кребса, що виникають за умов гіпоксії [2, 13, 18].

Кверцетин, зменшуючи накопичення продуктів ПОЛ, запобігає шкідливій дії, спричиненій застосуванням АМБП упродовж тривалого часу, а також захищає від окиснення аскорбінову кислоту й адреналін, продукти перетворення яких стимулюють процеси ліпідопереокиснення. У механізмі протизапальної та протиалергічної дії кверцетину основну роль відіграє вплив на метаболізм арахідонової кислоти, зокрема інгібіцію циклооксигенази та ліпоксигенази. Також протизапальну активність препарату пов’язують із його інгібувальною дією на гіалуронідазу і процеси окисного фосфорилювання. Кверцетин як представник флавоноїдів має властивість блокувати транспортні системи, які переносять в організмі токсичні речовини, зменшуючи їхній негативний вплив. Відомо також, що кверцетин впливає на ферментативні системи, імунні та обмінні процеси в організмі. Кверцетин – інгібітор оксидазних ферментів, особливо ліпоксигеназ, тому він проявляє антиоксидантні властивості, а останнім часом встановлено, що препарат також сприяє підвищенню вмісту окису азоту в ішемізованих клітинах [8, 13, 18].

На тлі застосування сучасної стандартної поліхіміотерапії з одночасним призначенням піразинаміду не поодинокими є випадки прогресування синдрому пульморенальної дисфункції через послаблення здатності організму хворої людини компенсувати порушення кислотно-лужного гомео­стазу [11, 12, 16, 18].

Порушення кислотно-лужного балансу спричиняє активацію процесів внутрішньосудинного згортання крові, зниження вмісту кисню через рестриктивний тип дихальної недостатності та залучення гліколізу в процеси основного обміну, що, зрештою, призводить до розвитку метаболічного ацидозу. При цьому механізми прогресування склеротично-проліферативних явищ у системі нирки-легені своєю чергою пов’язані з дисбалансом процесів ПОЛ і антирадикального захисту. Тому одночасно з антимікобактеріальними лікарськими засобами рекомендовано застосовувати препарати-нефропротектори з антиоксидантними та фібринолітичними властивостями, такі як рослинні препарати Канефрон Н, Нефрофіт, Леспефлан [12, 18].

Рекомендоване також використання таких гепатопротекторів, як Ессенціалє (есенціальні фосфоліпіди), Легалон (екстракт із плодів розторопші плямистої), Гепабене (комбінований рослинний препарат) для профілактики уражень печінки, викликаних АМБП [17, 23]. Силімарин (екстракт із плодів розторопші плямистої) і Гептрал (S-аденозин-L-метіонін) запобігають пригніченню ферментів глутатіонової системи печінки. Проведено дослідження гепаторенопротекторної дії Мексидолу (2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату) і Гептралу. Установлено, що вони запобігають підвищенню в сироватці крові рівнів активності аланін- і аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, γ-глутамілтранспептидази, а також сприяють відносній рівновазі систем ПОЛ і антиоксидантного захисту.

На моделі медикаментозного пошкодження печінки у щурів [23], викликаного комбінованим застосуванням рифампіцину, ізоніазиду, піразинаміду, показано, що препарат Галстена (комплексний гомеопатичний препарат) має виражені гепатопротекторні властивості та здатність запобігати ушкодженню нирок і підшлункової залози. Крім того, застосування Галстени у хворих на туберкульоз легень при лікуванні туберкулостатиками поліпшує антитоксичну функцію печінки, зменшує альтерацію мембран гепатоцитів, прояви холестазу, мезенхімального запалення, а також чинить прокінетичну, адаптогенну і тонізуючу дію.

В умовах поліхіміотерапії туберкульозу встановлено профілактичний вплив препарату Трофосан (законсервованого у медовому середовищі комплексу ензимів, амінокислот (з усіма незамінними включно), вітамінів, мікроелементів, фосфоліпідів, поліпептидних факторів тканин тимусу, селезінки, головного мозку). Трофосан має виражені білковостимулювальний, гепатопротекторний, імуномодулювальний ефекти та помірно виражені антиоксидантні властивості. Також із метою патогенетичної терапії доцільно застосовувати ентеросорбентно-антиоксидантний комплекс ЕАК-2, який складається з вугільного ентеросорбенту білосорбу та антиоксидантних вітамінів Е (300 мг), А (100 мг) і С (500 мг). Уживання ЕАК-2 забезпечує виражену антиоксидантну дію, помірний гепатопротекторний та імуномодулювальний ефекти [5, 10].

Токоферол і рибоксин, що мають гепатопротекторну й антиоксидантну дію, запобігають цитолітичному впливу АМБП на печінку. Крім того, рибоксин як антигіпоксант має здатність пригнічувати ПОЛ клітинних мембран гепатоцитів. У разі гепатотоксичних реакцій іноді призначають преднізолон, а також метіонін, ліпамід, АТФ [18, 19, 23]. У лікуванні хворих на туберкульоз легень з токсичними ураженнями печінки рекомендують застосовувати методику дезінтоксикації за допомогою вуглецьмінерального ентеросорбенту СУМС-1, що дає змогу поліпшити функціональний стан печінки та продовжити протитуберкульозну терапію. Цитохром С у комплексній фармакотерапії з використанням ізоніазиду та рифампіцину призначають у вигляді внутрішньом’язових ін’єкцій, що знижує частоту токсико-метаболітних побічних реакцій.

Таким чином, для поліпшення ефективності лікування хворих на туберкульоз доцільно використовувати препарати метаболічної терапії. Це дає можливість усунути побічні дії антимікобактеріальних препаратів, пришвидшити репаративні процеси і, як наслідок, підвищити ефективність лікування та реабілітації пацієнтів.

Список літератури

1. Бєгоулєв О.Є. Ототоксичні побічні реакції від протитуберкульозних препаратів та методи їх профілактики і лікування // Буковинський медичний вісник. – 2015. – № 4. – С. 15-18.

2. Бибик В.В., Болгов Д.М. Тиотриазолин: фармакология и фармакотерапия // Укр. мед. альманах. – 2000. – Т. 3. – № 4. – С. 226-228.

3. Гайова Л.В. Вплив доз ізоніазиду та В6 на морських свинок в умовах терапії деструктивного туберкульозу легень // Туберкульоз. Легеневі хвороби. ВІЛ-інфекція.– 2015. – № 4 (23). – С. 14-17.

4. Гайова Л.В., Барбова А.І., Трофімова Т.С. Визначення оптимального співвідношення дози ізоніазиду та вітаміну В6 для лікування експериментального туберкульозу у морських свинок / Укр. хіміотерапевт. журн. – 2005. – № 1-2. – С. 1-4.

5. Герич П.Р., Яцишин Р.І. Потенційні можливості комбінації рофлуміслату і кверцитину в лікуванні загострення ХОЗЛ за поєднання з ІХС // Туберкульоз. Легеневі хвороби. ВІЛ-інфекція. – 2014. – № 4. – С. 21-28.

6. Коржов В.И., Ждан В.Н., Коржов М.В. К вопросу о механизме действия некоторых противотуберкулезных препаратов на глутатионзависимую систему детоксикации эритроцитов // Укр. хіміотерапевт. журн. – 2000. – № 1. – С. 20-22.

7. Корчинська М.М. Ефективність і переносимість стандартного режиму хіміотерапії при лікуванні хворих на вперше діагностований туберкульоз легень у поєднанні з вірусними гепатитами В і С // Буковинський медичний вісник. – 2015. – № 4. – С. 89-92.

8. Мишин В.Ю. Частота, характер и диагностика побочных реакций у больных туберкулезом легких при химиотерапии основными препаратами // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2003. – № 7. – С. 24-29.

9. Николаева О.Д. Побочное действие химиопрепаратов у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями // Лікарська справа. – 2003. – № 3-4. – С. 74-78.

10. Просвєтов Ю.В. Ускладнення внаслідок застосування лікарських препаратів при хіміотерапії хворих на туберкульоз як проблема фтизіатрії // Український хіміотерапевтичний журнал. – 2000. – № 2. – С.44-46.

11. Пухлик Б.М. Побічна дія лікарських засобів у фтизіатричній практиці // Туберкульоз. Легеневі хвороби. ВІЛ-інфекція. – 2011. – № 1 (4) – С. 20-27.

12. Пухлик Б.М. Проблема лікарської алергії у хворих на туберкульоз // Український пульмонологічний журнал. – 2002. – № 1. – С. 47-51.

13. Різниченко А.О., Горчакова Н.О., Чекман І.С. Механізми специфічної активності та шляхи подолання побічної дії протитуберкульозних засобів // Ліки. – 2006. – № 1-2. – С. 3-9.

14. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Туберкульоз» [Текст]: стандарт / Є.В. Ханюков [та ін.]; МОЗ України. – К., 2012. – 167 с.

15. Фещенко Ю.І., Черенько С.О., Матвєєва О.В., Яйченя В.П., Логвіна І.О. Побічні реакції протитуберкульозних препаратів у процесі оцінки наслідків лікування хворих на туберкульоз // Туберкульоз. Легеневі хвороби. ВІЛ-інфекція. – 2014. – № 4. – С. 13-20.

16. Фещенко, Ю.І. Реєстрація побічних реакцій протитуберкульозних препаратів при лікуванні хворих на туберкульоз [Текст] / Ю.І. Фещенко [та ін.] // Укр. пульмонологічний журн. – 2008. – № 4. – С. 8-13.

17. Чекман І.С. Клінічна фармакологія гепатопротекторів / І.С. Чекман // Лікарська справа. – 2001. – № 1. – С. 15-19.

18. Чекман І.С., Горчакова Н.О., Різниченко А.О. Фармакологічна корекція побічних реакцій ізоніазиду // Рациональная фармакотерапия. – 2008. – № 2. – С. 46-48.

19. Черенько С.О. Переносимість хіміотерапії у хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними мікобактеріями туберкульозу // Український пульмонологічний журнал. – 2001. – № 1. – С.26-28.

20. Черенько С.О., Ігнатьєва В.І., Рева О.А. Ототоксичні побічні реакції від протитуберкульозних препаратів та методи їх профілактики і лікування // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. – 2013. – С. 2-8.

21. Чернушенко Е. Ф. Варианты нарушений иммунной системы при заболеваниях легких и целесообразность их коррекции / Е.Ф. Чернушенко // Імунологія та алергологія. – 2005. – № 3. – С. 63-64.

22. Чуканов, В.И. Частота и характер побочных реакций при лечении больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2004. – № 10. – C. 6-10.

23. Standard anti-tuberculosis treatment and hepatotoxicity: do dosing schedules matter? / K.C. Chang, C.C. Leung, W.W. Yew, C.M. Tam // Eur.  Respir. J. – 2007. – Vol. 29, No 2. – P. 347-351.