Медикаментозна алергія

Найбільш небезпечним проявом медикаментозної алергії (МА) є анафілактичний шок. Незважаючи на те, що загалом стратегія лікування пацієнтів із цим станом не змінилася [1, 2, 4, 6, 11], є потреба розглянути прояви та стратегії такого лікування в контексті цілісності погляду на медикаментозну алергію. Це і стало метою нашої роботи, яка є продовженням аналітичних оглядів «Медикаментозна алергія. 1. Поширеність, механізми, класифікація, діагностика» та «Медикаментозна алергія. 2. Стратегія й тактика лікування».

Термін анафілаксія (з грецької ana – зворотний, phylaxix – захист) був запропонований P. Portier та C. Richet у 1902 р. для опису незвичної, інколи смертельної реакції експериментальних собак на введення екстракту щупалець актиній. За сучасним модифікованим визначенням Всесвітньої алергологічної організації (World Allergy Organization), анафілаксія – це гостра, потенційно загрозлива для життя гіперчутлива реакція, зумовлена вивільненням медіаторів опасистими клітинами, базофілами та іншими клітинами запалення, що проявляється однією ознакою чи комбінацією ознак через хвилини (до кількох годин) після впливу провокаційного агента і може бути слабкою, середньої тяжкості чи тяжкою [11]. Зараз цей термін використовують для позначення І типу реакцій гіперчутливості негайного реагінового анафілактичного типу.

Специфічний антиген, потрапляючи до сенсибілізованого організму, викликає судинний колапс і шок. Термін шок був запропонований понад 200 років тому для визначення відповіді на надмірне травматичне пошкодження. Таким чином, анафілактичний шок – це гостре порушення розподілу об’єму крові (дистрибутивний шок) внаслідок алергічної реакції негайного типу, яка виникає після повторного контакту сенсибілізованого організму з алергеном і супроводжується небезпечними для життя клінічними проявами:

• низьким артеріальним тиском (менше 70 мм рт. ст.);
• блідістю та зниженням температури тіла;
• порушенням мікроциркуляції в усіх органах і тканинах (передусім у життєво важливих органах – нирках, головному мозку, міокарді тощо);
• підвищенням проникності судин, спазмами гладеньких м’язів;
• зменшенням скоротливості серця.

Причини виникнення

Хоча практично кожна речовина може викликати анафілактичну реакцію, анафілактичний шок більш як у половині випадків є проявом саме МА (за МКХ-10, Т88.6 – анафілактичний шок на адекватно призначений медикаментозний препарат). Найчастіше анафілактичні реакції виникають на введення антибіотиків, місцевих анестетиків і рентгеноконтрастних речовин. Класичними алергенами є медикаменти білкового походження з молекулярною масою 10-70 тис. дальтонів: ферменти (стрептокіназа), сироватки, гормони (інсулін, прогестерон, кальцитонін), гепарин, плазма та її замінники, імуноглобуліни, інтерферони, діалізні мембрани. Часто анафілактичний шок розвивається після введення небілкових лікарських засобів, які стають гаптенами, тобто зв’язуються з ендогенним протеїном і набувають сенсибілізуючих властивостей та впливають на лімфоцити – антибіотики (β-лактами, стрептоміцин, ванкоміцин), етамбутол, нітрофурантоїн, сульфаніламіди, анальгетики, вітаміни (особливо групи В), нестероїдні протизапальні препарати. Варто зазначити, що чіткої залежності розвитку анафілактичного шоку від дози, форми та способу введення препаратів не встановлено. Іншими найбільш частими причинами анафілактичного шоку є інсектна (в 11% випадків) і харчова (у 15% випадків; код Т78.0) алергія [2, 7].

Поширення

Точної статистики щодо частоти розвитку анафілактичного шоку наразі немає в жодній країні. Однак не підлягає сумніву, що останніми роками частота його випадків зросла, відображаючи збільшення поширеності всіх алергічних хвороб, у тому числі МА. У США анафілаксія трапляється в 1 з 3000 пацієнтів та є причиною 500 летальних випадків на рік [7, 10]. У СРСР за 10 років (1970-1980 рр.) було зареєстровано 520 випадків анафілактичного шоку (1 випадок на 5 млн населення на рік), який у 48 (9,2%) випадках призвів до летального наслідку. За даними фармаконагляду, в Україні за період із 1996 до 2010 р. включно серед 43 600 повідомлень про побічні реакції на лікарські засоби 40% стосувалися анафілактичних реакцій, які найчастіше викликали антибактеріальні засоби для системного застосування (39,2%), нестероїдні протизапальні препарати (6%), вітаміни (5,8%), анальгетики (4,8%) [5].

Механізми розвитку

Класична анафілаксія – це алергічна реакція І типу (негайний, реагіновий, анафілактичний, IgE-опосередкований, атопічний), що виникає внаслідок контакту алергену з сенсибілізованим організмом за участю IgE та IgG. Анафілактична реакція – це реакція «антиген-антитіло», у якій специфічний антиген зв’язується з антитілами (IgE, IgG, IgM) на поверхні сенсибілізованих клітин та активує вивільнення біологічно активних речовин, насамперед з опасистих тканин і базофільних гранулоцитів. На сьогодні описано величезну кількість біологічно активних ендогенних речовин, задіяних в анафілактичних реакціях: гістамін, серотонін, триптаза, цитокіни (інтерлейкіни-1, -2, -3, -4, -5, -6, тумор-некротизуючий фактор α), лейкотрієни C₄, D₄, E₄ (належать до повільно реагуючої субстанції), фактори росту, ліпідні медіатори (лейкотрієни, простагландини), фактори хемотаксису еозинофільних і нейтрофільних гранулоцитів, гепарин, протеолітичні ферменти, калікреїн, фактор активації тромбоцитів, простагландин D₂, ендотелін, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор. Однак роль і значення кожної конкретної субстанції можуть змінюватися та дотепер точно не встановлені. Крім того, анафілактичний шок можуть викликати й інші, не тільки IgE-залежні механізми, але й фізичні, хімічні або осмотичні IgЕ-незалежні анафілактоїдні механізми, зумовлені безпосереднім вивільненням медіаторів з опасистих клітин та базофілів без активації цього процесу імунними шляхами.

Центральною ланкою патогенезу клінічних симптомів є вазодилятація та збільшення проникності капілярів, що призводить до переходу великої кількості рідини в позасудинний простір і критичного зменшення тканинної перфузії. Описано, що за 10 хвилин анафілактичного шоку людина може втратити близько 50% внутрішньосудинного об’єму рідини [2]. У відповідь на гіповолемію активується симпатична нервова система, у легенях прискорюється перетворення ангіотензину-І на ангіотензин-ІІ, кількість якого корелює з тяжкістю анафілактичного шоку [12]. Важливо, що у хворих, які до розвитку анафілактичного шоку приймали β-блокатори чи інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, виникає резистентна до лікування артеріальна гіпертензія [2].

Класифікація

Питання класифікації анафілактичного шоку ще остаточно не вирішене, оскільки в клініці мають значення як тяжкість шоку, що корелює зі швидкістю розвитку шокової реакції, так і різні клінічні форми, зумовлені провідним синдромом, або характер перебігу, що в сукупності й визначає прогноз (табл. 1).

Клінічні прояви

Клінічна картина анафілактичного шоку, особливо на його початку, вкрай різноманітна, що утруднює діагностику [13] і зумовлює відсутність стандартного підходу до лікування. Порушення гемодинаміки, які є визначальними, часто виникають із певним запізненням або одночасно з порушеннями дихання (задишка, бронхоспазм), змінами функціонування шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, проноси), шкірними проявами (кропив’янка, набряк Квінке, свербіж). Однак пацієнти з типовими блискавичною та тяжкою формами анафілактичного шоку інколи навіть не встигають повідомити про погіршення самопочуття, оскільки дуже швидко (впродовж 2-3 хв) виникають необоротні зміни центральної нервової системи. У таких випадках основним діагностичним критерієм є раптовий розвиток симптоматики гострої серцево-легеневої недостатності після введення до організму медикаментозного препарату.

Об’єктивні зміни, як і скарги, вкрай різноманітні. Типовою є полісимптомна клінічна картина. Під час огляду виявляється зміна кольору шкіри (гіперемія чи блідість), можуть проявлятися елементи шкірної висипки, набряки повік та губ, що може супроводжуватися блюванням, судомами, мимовільним сечовипусканням і дефекацією (спастичні скорочення м’язів сечового міхура та кишок), потьмаренням і порушенням притомності. Дихання переважно поверхневе, часте, з дистанційними хрипами; під час аускультації легень можуть вислуховуватися свистячі хрипи, зменшення чи зникнення яких на фоні посилення задишки свідчить про субтотальну чи тотальну бронхіальну обструкцію і загрозу зупинки дихання. Пульс слабкий, прискорений до 120-150 ударів на хвилину, малого наповнення. Тони серця послаблені, тахікардія, можлива аритмія. Артеріальний тиск значно знижений, що є провідною клінічною ознакою шоку. Гіпотонія призводить до олігурії (повної зупинки сечовиділення) внаслідок зниження ниркового кровотоку, проте ця ознака мало підходить для діагностики анафілактичного шоку в амбулаторних умовах, оскільки визначається лише після катетеризації сечового міхура.

Якщо говорити про окремі клінічні форми шоку, то найчастішою є гемодинамічна колаптоїдна форма (20%), яка проявляється різким зниженням артеріального тиску, що зумовлює блідість, тахікардію, ниткоподібний пульс, олігурію й анурію. Асфіктичний варіант (11,5%) супроводжується гострою дихальною недостатністю внаслідок вираженого бронхоспазму та бронхообструкції. Церебральна форма (8,1%) характеризується порушенням діяльності центральної нервової системи – психомоторним збудженням, судомами, епілептиформними нападами, симптомами набряку мозку. У хворих із абдомінальним варіантом анафілактичного шоку (5%) з’являється та наростає біль у животі, розвивається картина гострого живота з ознаками подразнення очеревини; ця форма шоку може тривати від кількох хвилин до годин і навіть днів, а абдомінальні симптоми зникають останніми [7, 4].

Діагностика

Діагностика анафілактичного шоку базується переважно на клінічних ознаках, оскільки для лабораторного чи інструментального дослідження буває недостатньо часу. Для діагностики можуть бути корисними деякі біохімічні маркери, передусім вміст медіаторів реакцій – гістаміну та триптази, що містяться в гранулах опасистих клітин і виділяються у кров під час їхньої дегрануляції. Піковий рівень вмісту триптази в плазмі досягається через 1-1,5 години після початку анафілаксії та зберігається близько 5 годин (чутливість тесту – 92,6%, специфічність – 54,3%). Однак і за нормального вмісту триптази не можна виключати анафілаксію [13]. Рівень гістаміну плазми підвищений впродовж одної години з часу розвитку реакції, тому мало підходить для діагностики. Більш інформативним є визначення концентрації гістаміну та його метаболітів у добовій сечі. Однак зростання вмісту маркерів реакцій не завжди є інформативним і не дає змоги віддиференціювати реагінові анафілактичні реакції від анафілактоїдних, діагностичним критерієм яких є відсутність підвищення рівня імуноглобуліну Е. Питання імунної діагностики анафілактичних реакцій на медикаменти також дотепер не вирішене.

Диференційна діагностика анафілактичного шоку на введення медикаментозних препаратів досить складна, оскільки потребує насамперед виключення психопатології, анафілактоїдних реакцій (табл. 2), а також бронхіальної астми та/або набряку гортані при інгаляції токсичних речовин, кардіогенного шоку при лікуванні інфаркту міокарда, наявності стороннього тіла в дихальних шляхах, особливо у дітей, емболії судин малого кола, ваго-вагальних реакцій, гіповолемії іншої етіології. Складність диференційної діагностики часто зумовлена тим, що ці пацієнти вже отримали низку препаратів для невідкладної допомоги чи планового лікування. Анафілактоїдні реакції, зумовлені виділенням медіаторів алергії без попередньої імунологічної реакції, можуть виникати внаслідок надмірного вживання продуктів із високим вмістом гістаміну або введення значної кількості препарату. Зрідка «імітувати» анафілактичний шок можуть різні коматозні стани, холодова алергія, аспірація стороннього тіла, інфаркт міокарда, інфаркт та інсульт головного мозку, емболії у системі легеневої артерії, спонтанний пневмоторакс, ортостатичний колапс, гіпервентиляційний синдром [7].

Лікування

Основні напрямки терапії пацієнтів із анафілактичним шоком суттєво залежать від його тяжкості, однак у всіх випадках лікування медикаментозної алергії потрібно розпочинати негайно після появи перших клінічних проявів, що може запобігти виникненню шоку або сповільнити його перебіг і має визначальне значення для прогнозу. Необхідна негайна первинна діагностика клінічного варіанту анафілактичного шоку та його тяжкості, оскільки стратегія і тактика лікування будуть різнитися [11, 14]. Однак щодо певних моментів невідкладної терапії в медичній літературі дотепер точаться дискусії (порядок надання серцево-легеневої реанімації, виклику реанімаційної бригади, фармакологічна форма епінефрину, потреба в його інгаляції тощо) [13], підґрунтям яких є відсутність доказової бази у зв’язку з різноманіттям клінічних проявів, варіантів перебігу та лікувальних підходів.

У випадках блискавичної та тяжкої форм анафілактичного шоку лікування полягає у проведенні серцево-легеневої і церебральної реанімації (табл. 3), тому не є предметом цього огляду. Після виведення з критичного стану або за відсутності ефекту первинних заходів хворого треба транспортувати у відділення інтенсивної терапії. Пацієнти з анафілактичним шоком підлягають госпіталізації впродовж не менше 1 тижня.

Лікування анафілактичного шоку середньої тяжкості розпочинається з припинення потрапляння ймовірного причинного медикаменту до організму, якщо це можливо, та зупинки всмоктування і засвоєння вже введеного препарату (табл. 4). За умов введення препарату внутрішньовенним шляхом упродовж хвилин після ін’єкції можна накласти джгут вище від місця введення на 25 хвилин (кожні 10 хвилин необхідно послаблювати чи знімати джгут на 1-2 хв). Після внутрішньом’язового введення потрібно обколоти місце ін’єкції адреналіном (0,5 мл 0,1% розчину + 4,5 мл ізотонічного розчину хлориду натрію) та прикласти холод на місце ін’єкції на 15 хв. Якщо стан хворого дає змогу, а препарат було вжито перорально, можна промити шлунок і ввести сорбенти (активоване вугілля, аеросил, поліфепан). Катетеризація центральної вени – основна маніпуляція, яку треба провести якомога раніше.

Перший препарат негайної терапії – адреналіну гідрохлорид (норадреналін, ефедрин), 0,5 мл 0,1% розчину якого вводиться внутрішньом’язово в середню третину стегна; за відсутності ефекту введення дози повторюється через 5 хвилин [7, 11, 13]. Внутрішньовенне введення адреналіну за відсутності вираженої гіпотонії не рекомендоване, оскільки ввести адреналін у вену при анафілактичному шоці можливо лише за умови, якщо голка була у вені до настання шоку. Тому у випадках, коли катетеризацію центральної вени не проведено і вена не виявляється, щоб не втрачати час, рекомендоване внутрішньом’язове введення (ефективність підшкірного введення натепер є сумнівною). Не рекомендується вводити в одне місце більше 0,2 мл розчину адреналіну, оскільки він має власну судинозвужувальну дію та гальмує подальше всмоктування. Загальна доза адреналіну не повинна перевищувати 3 мл. Ефекти адреналіну: стимуляція α-адренорецепторів, що викликає підвищення тонусу судин, вазоконстрикцію та підвищення артеріального тиску; стимуляція β-адренорецепторів, що має бронхолітичний ефект, пригнічує вивільнення медіаторів, збільшує внутрішньоклітинний вміст циклічного аденозинмонофосфату у лаброцитах і базофілах [2, 3]. Реакція на адреналін може бути ослабленою внаслідок накопичення вуглекислоти та дихального ацидозу, оскільки фармакологічна активність адреналіну зменшується в кислому середовищі. У хворих, які раніше застосовували β-блокатори (пацієнти з артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця), антидепресанти (амітриптилін, іміпрамін), дозу адреналіну необхідно збільшити, оскільки ці препарати блокують механізм проникнення норадреналіну через мембрану клітини [2]. Альтернативою збільшенню дози адреналіну є застосування в таких пацієнтів глюкагону.

Інфузія рідини, що дає змогу зберегти необхідний об’єм циркулюючої крові, потребує внутрішньовенного доступу. Якщо систолічний тиск не перевищує 90 мм рт. ст., вводять струминно, а потім крапельно до 1000 мл ізотонічного натрію хлориду, потім 400 мл поліглюкіну (до 3-6 літрів рідини на добу) під контролем сечовиділення. Декстрани та колоїдні розчини самі можуть спричиняти МА, тому вони не є протишоковими засобами першої лінії. Для боротьби з ацидозом призначають 100-200 мл 5% розчину натрію гідрокарбонату під контролем рН та вмісту вуглецю у крові. При падінні артеріального тиску в спеціалізованих стаціонарах внутрішньовенно крапельно вводяться пресорні аміни (дофамін) із поступовим зниженням дози; тривалість введення визначається гемодинамічними показниками.

Компенсація адренокортикальної недостатності належить вже до заходів другого рівня, які не мають значного впливу на наслідки анафілактичного шоку, але дають змогу зменшити прояви МА, полегшити її перебіг і запобігти подальшому прогресуванню. Внутрішньовенно вводяться глюкокортикоїди (преднізолон у дозі 1-2 мг/кг чи гідрокортизон у дозі 4 мг/кг кожні 6 год). У випадках розвитку набряку легень дози глюкокортикоїдів треба збільшити. Тривалість лікування кортикостероїдами становить 4-6 діб. Основний механізм дії глюкокортикоїдів – зменшення метаболізму арахідонової кислоти шляхом синтезу ядерних регуляторних протеїнів, що сприяє стабілізації фосфоліпідів мембран, пригніченню міграції й активації інших запальних клітин [2, 3]. Преднізолон, проникаючи крізь мембрану клітин, зв’язується зі специфічними цитоплазматичними рецепторами, потрапляє в ядро клітини і впливає на синтез низки білків, включаючи ферменти. Глюкокортикоїди мають протизапальну, протишокову, протиалергічну й імуносупресивну дію. Вони гальмують продукцію цитокінів (інтерлейкінів-1,-2, γ-інтерферону) лімфоцитами й макрофагами, у тому числі виділення медіаторів алергії негайного типу; стабілізують клітинні мембрани, мембрани органел, лізосом, знижують проникність капілярів, поліпшують мікроциркуляцію.

За умов наявності надлишкового секрету в дихальних шляхах він має бути видалений; до ліквідації тяжкого стану проводиться оксигенотерапія зі швидкістю подачі 6-8 л/хв. Нейтралізація та пригнічення в крові медіаторів алергічної реакції проводиться з використанням методів плазмаферезу та ентеросорбції.

За умов розвитку бронхоспазму повільно вводять 10 мл 2,4% розчину еуфіліну внутрішньовенно. Крім бронхолітичного ефекту, еуфілін збільшує скоротливість шлуночків, зменшує опір судин малого кола, однак може викликати аритмії та зупинку серця, особливо у хворих із дихальним ацидозом. У лікуванні МА добре зарекомендував себе реосорбілакт [8, 9], однак ефективність його використання при лікуванні анафілактичного шоку та післяшокових станів потребує вивчення.

Подальші заходи

Після гострої фази анафілактичного шоку розпочинається післяшоковий період. Упродовж 3-4 тижнів триває так звана фаза вторинних уражень, коли можуть виникнути ускладнення внаслідок пошкодження органів значною кількістю запальних медіаторів. Такими вторинними проявами можуть бути тромбоцитопенія, порушення згортання крові, кровотечі, збільшення концентрації фібриногену, діарея з тенезмами, геміпарези, менінгізм, артропатії, гепатолієнальний синдром, інфаркт міокарда, серцева недостатність. У цей період також є високою загроза розвитку повторного анафілактичного шоку, який має значно тяжчий перебіг [4, 14], тому пацієнти потребують нагляду лікаря та моніторингу функцій основних органів і систем.

За Протоколом надання допомоги хворим із анафілактичним шоком (2009)², лікувально-профілактична допомога здійснюється в спеціалізованих закладах – шкірно-венерологічних диспансерах, клініках науково-дослідних інститутів і вищих навчальних закладів, амбулаторно-поліклінічних закладах, що мають шкірно-венерологічні кабінети; профіль відділення – дерматологічний, профіль спеціаліста – дерматовенеролог. На нашу думку, такий підхід виключає алерголога з процесу діагностики та лікування і може застосовуватися лише до пацієнтів зі шкірними проявами медикаментозної алергії, але не з анафілаксією.

² Після того, як стаття була подана до друку, МОЗ опублікувало оновлений протокол: «Медикаментозна алергія, включаючи анафілаксію. Уніфікований клінічний протокол екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги» (Наказ МОЗ № 916 від 30.12.2015). Із цим документом можна ознайомитися на сайті МОЗ (http://www.moz.gov.ua) або на сайті Державного експертного центру МОЗ України (http://www.dec.gov.ua/mtd/reestr.html).

Профілактика

Профілактика полягає в повному виключенні застосування медикаментів, які викликали анафілактичний шок, що також передбачає інформування пацієнта про засоби перестороги. Важливе значення має ретельний аналіз алергологічного анамнезу лікарем і постійна настороженість щодо ймовірності виникнення МА.

Діагностика та лікування анафілактичного шоку потребують подальшого вивчення і вдосконалення. Анафілактичний шок є найбільш небезпечним проявом медикаментозної алергії, яка найчастіше виникає на антибіотики, місцеві анестетики та рентгеноконтрастні речовини. Анафілактичний шок може бути різним за тяжкістю, клінічними формами та типами перебігу, а діагностується переважно за клінічними ознаками. Стратегія лікування включає припинення потрапляння медикаменту в організм, реанімаційні заходи (ліквідацію гострих порушень кровообігу та дихання), введення адреналіну внутрішньом’язово, інфузію рідини, введення глюкокортикоїдів внутрішньовенно, симптоматичну терапію. Оскільки кожен препарат може спричинити анафілактичний шок, необхідною є постійна настороженість лікарів щодо розвитку цього небезпечного стану.

Список літератури

1. Бондар М.В., В’юницький В.П. Анафілактичний шок // Therapia. – 2007. – № 4. – С. 68-71.

2. Глумчер Ф.С. Анафилактические и анафилактоидные реакции // Мистецтво лікування. – 2004. – № 3. – С. 57-61.

3. Державний формуляр лікарських засобів / Аряєв М.Л., Бебешко В.Г., Бухтіарова Т.А. та ін. – Вип. 7. – К., 2015. – Електронний ресурс: http://www.dec.gov.ua/index.php/ua/111-golovna/723-somij-vipusk-derzhavnogo-formulyara-likarskikh-zasobiv

4. Осипова Л.С., Кузнєцова Л.В., Гремяков В.О. Особливості перебігу та лікування анафілактичного шоку в сучасних умовах // Острые и неотложные состояния в практике врача. – 2007. – № 3. – С. 49-51.

5. Оцінка поінформованості лікарів України щодо побічних реакцій алергічного генезу / Матвєєва О.В., Вікторов О.П., Бліхар В.Є. та ін. // Новости медицины и фармации. – 2011. – № 11-12. – С. 2-4.

6. Панчишин М.В., Панчишин Ю.М., Радченко О.М. Основи первинної діагностики та лікування невідкладних станів у клініці внутрішніх хвороб. – Львів, 2008. – 112 с.

7. Протокол надання медичної допомоги при анафілактичному шоці. Наказ МОЗ України від 08.05.2009 № 312 // Електронний ресурс: http://document.ua/pro-zatverdzhennja-klinichnih-protokoliv-nadannja-medichnoyi-doc55581.html та Наказ МОЗ України від 03.07.06 № 432 // Новости медицины и фармации. – 2006. – № 16, додаток.

8. Сорокопуд О.О., Радченко О.М. Динаміка адаптаційних реакцій на фоні застосування реосорбілакту в комплексній терапії хворих із медикаментозною алергією // Український хіміотерапевтичний журнал. – 2012. – № 3 (27). – С. 126-129.

9. Сорокопуд О.О., Радченко О.М. Зміни напруженості лейкоцитарної формули у хворих із медикаментозною алергією на фоні лікування реосорбілактом // Український журнал гематології та трансфузіології. – 2012. – № 4. – С. 347-350.

10. Пухлик Б.М. Неотложные состояния в аллергологии // Новости медицины и фармации. – 2006. – № 16. – С. 17-18.

11. Anaphylactic shock management in dental clinics: an overview / Nanavati R.S., Kumar M., Modi N.G., Kale H. // J. Internat.Clin.Dent.Res.Org. – 2013. – Vol. 5, Issue 1. – P. 36-39.

12. Fahmy N.R. Hemodynamic, plasma histamine and catecholamines concentrations during an anaphylactoid reaction to morphine // Anaesthesiology. – 1981. – Vol. 55. – P. 329-331.

13. International consensus on (ICON) anaphylaxis / Estelle F., Simons R., Ledit R.F. et al. // World Allergy Organ J. 2014; 7(1): 9.

14. Järvinen K.M., Celestin J. Anaphylaxis avoidance and management: educating patients and their caregivers // J. Asthma Allergy. – 2014 – Vol. 7. – Р.95-104.