Комплексная терапия остеоартроза с позиций доказательной медицины

Остеоартроз – результат действия механических
и биологических факторов, которые нарушают
синхронные процессы биодеградации и образования клеток
суставного хряща, а также субхондральной кости
П. Кремер, М. Гольдберг

Среди многочисленных форм суставной патологии наиболее распространенной является остеоартроз (ОА) – хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание суставов, при котором происходит деградация суставного хряща, изменяется субхондральная (подхрящевая) кость и развиваются краевые остео­фиты (разрастания).

Первые признаки дистрофических нарушений в суставах встречаются уже у 30-летних людей. С возрастом наблюдается увеличение частоты заболевания. По данным популяционных исследований, частота и распространенность ОА возрастают в 2-10 раз за период с 30 до 65 лет. Остеоартроз выявляется у большинства лиц старше 65 лет и практически у каждого человека после 75-80 лет.

Развитие ОА не влияет на жизненный прогноз пациентов, но является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности, сопровождается хроническим болевым синдромом, значительно снижающим качество жизни. Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения о социальных последствиях заболеваний, ОА коленных суставов занимает 4-е место среди причин нетрудоспособности у женщин и 8-е – у мужчин. Основные причины столь стремительного роста заболеваемости ОА – увеличение продолжительности жизни и нарастающая доля людей с повышенной массой тела. Сейчас количество больных ОА составляет почти 15% населения Земли. Только в США таких пациентов около 43 млн, и каждый год к ним прибавляется не менее 100 тыс. человек [1, 2].

Согласно статистическим данным, каждый третий житель Украины страдает остеоартрозом. Наиболее часто поражаются тазобедренный (42,7% всех клинических вариантов заболевания) и коленный (около трети всех случаев ОА) суставы [5]. Заболеваемость ОА в Украине в 2011 г. составляла 605,6, распространенность – 3432,7 на 100 тыс. населения. Лица трудоспособного возраста составили 64,5% от всех зарегистрированных пациентов с ОА [6]. Следует отметить, что женщины страдают ОА в 2 раза чаще, чем мужчины, однако в возрасте старше 70 лет распространенность ОА практически одинакова, независимо от пола [5].

К причинам и факторам риска развития ОА относят генетическую предрасположенность, длительные чрезмерные физические нагрузки, травмы, воспалительные заболевания, врожденные или приобретенные анатомические деформации, метаболические нарушения, гипоксию и ишемию, инфекции, аллергические факторы, возрастные изменения, гиподинамию, избыточную массу тела.

В 2003 г. на конгрессе Европейской антиревматической лиги¹ были предложены рекомендации, в которых впервые кроме традиционно используемых для лечения ОА противовоспалительных препаратов (в сочетании с немедикаментозной терапией) упоминались такие лекарственные средства, как глюкозамин и хондроитин, оказывающие модифицирующее действие на суставной хрящ.

В том же году были опубликованы результаты метаанализа, подтверждающие модифицирующую и симптоматическую эффективность глюкозамина и хондроитина при ОА коленных суставов.

В настоящее время наибольший интерес представляют рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остео­пороза и остеоартрита (Тhe European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis – ESCEO), предложенные в 2014 г. [7]. Эти рекомендации позволяют врачам различных специальностей ориентироваться в методах лечения ОА и выбирать адекватную терапию на различных стадиях развития этого заболевания. Группа международных экспертов ESCEO (ревматологи, клинические эпидемиологи и специалисты по клиническим исследованиям) разработала алгоритм терапии ОА, суммирующий доказательства по всем видам лечения этого заболевания, основанные на данных многочисленных исследований [8].

Согласно новым рекомендациям ESCEO, основными препаратами для лечения ОА являются:

• неспецифические симптоматические препараты быстрого действия, эффективные для снятия острых симптомов воспаления и боли (нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП], ацетаминофен, кортикостероиды, анальгетики и др.);
• хондропротекторы – симптом-модифицирующие препараты медленного действия, влияющие на патогенез ОА и благодаря этому не только оказывающие краткосрочное симптоматическое воздействие, но и способные остановить развитие болезни в долгосрочной перспективе за счет предупреждения деградации суставного хряща (глюкозамин, хондроитин, гиалуроновая кислота).

В настоящее время наиболее популярными хондропротекторами являются глюкозамин и хондроитин. Так, в США их принимают 25-30% пациентов с ОА.

Глюкозамин (ГК) образуется в организме в виде глюкозамина 6-фосфата (ГК6-Ф) и является строительным блоком, необходимым для биосинтеза протеогликанов, гликозаминогликанов и гиалуроновой кислоты – важнейших компонентов хряща. Существует три соли ГК: N-ацетилглюкозамин, глюкозамина сульфат и глюкозамина гидрохлорид, две последние применяются для лечения ОА. Глюкозамина гидрохлорид получают путем полного кислотного гидролиза природного хитина; глюкозамина сульфат производят из глюкозамина гидрохлорида, добавляя в него сульфат натрия или калия с последующей ко-кристализацией полученной смеси; в дальнейшем глюкозамина сульфат стабилизируют хлоридом натрия.

Хондроитина сульфат (ХС) – самый распространенный в организме гликозаминогликан. Крупная полианионная молекула ХС является важной частью структуры хряща и определяет его амортизационные свойства, а также служит основой для синтеза гиалуроновой кислоты.

Доказано, что ГК стимулирует синтез и ингибирует деградацию протеогликанов, способствует регенерации хряща. ХС действует сходным образом, обеспечивая субстрат для синтеза протеогликанов.

Хондропротекторы обладают противовоспалительным эффектом, подавляют активность или снижают экспрессию ряда цитокинов, медиаторов деградации суставного хряща (матричных металлопротеиназ, интерлейкинов 1β и 8, циклооксигеназы-2, фактора некроза опухоли α). Однако механизмы такого действия in vivo до конца не изучены.

Результаты многочисленных исследований по изучению эффективности глюкозамина и хондроитина в лечении остеоартроза коленных и тазобедренных суставов обобщены в обзорах и мета-анализах. Они показывают, что пероральное применение ХС и/или ГК оказывает комплексное воздействие, улучшая суставную функцию, уменьшая воспаление и болевой синдром, снижая потребность в НПВП. Длительное применение хондропротекторов способствует предотвращению эрозирования поверхностей суставов кистей рук при ОА верхних конечностей и замедлению сужения суставной щели при гонартрозе (артрозе коленного сустава) [9].

В 2001 году J. Reginster et al исследовали в Льежском университете (Бельгия) эффективность глюкозамина в лечении ОА коленных суставов. В течение 3 лет 212 пациентов с гонартрозом принимали глюкозамина сульфат в дозе 1500 мг в день или плацебо. К концу исследования в группе пациентов, принимающих глюкозамина сульфат, достоверно снизилась выраженность болевого синдрома по шкале WOMAC². У пациентов группы плацебо межсуставная щель прогрессивно сузилась (на 0,31 мм), а в группе больных, принимавших глюкозамина сульфат, не изменилась (-0,06 мм) [10].

Еще одно бельгийское плацебо-контролируемое исследование (O. Bruyere et al., 2008) показало, что терапия глюкозамина сульфатом в течение 1-3 лет на 57% снизила необходимость в эндопротезировании суставов при коксартрозе (артрозе тазобедренного сустава) в последующие 5 лет [11].

В исследованиях, где сравнивали эффективность ГК и НПВП, долговременное снижение боли было более выраженным у пациентов, принимающих пероральный глюкозамин.

Открытое изучение эффективности глюкозамина при ОА проводилось 252 врачами у 1183 пациентов. Пациенты принимали по 500 мг ГК внутрь три раза в день в течение 50,3 ± 14,4 дней. Лечение было оценено как «эффективное» у 58,7% пациентов и как «адекватное» у 36% пациентов (в целом положительный эффект отмечался почти у 95% пациентов). Применение ГК способствовало уменьшению боли при активных и пассивных движениях, а также в покое в положении «стоя». Улучшение наблюдалось также в течение 6-12 недель после прекращения режима лечения [12].

В 2004 г. было проведено исследование эффективности и переносимости терапии пероральным ХС (два 3-месячных курса в год; 800 мг ХС в сутки) у 120 пациентов с ОА коленного сустава. В течение года индекс Лекена в группе пациентов, получавших ХС, снизился на 36% (в группе плацебо – на 23%. ХС способствовал также улучшению показателей состояния пациентов (оценка по ВАШ³), замедлял сужение суставной щели. Терапия переносилась хорошо, частота незначительных побочных реакций не превышала таковую в группе плацебо [14].

В 2016 году опубликованы результаты исследования J.P. Raynauld et al., посвященного изучению долгосрочных эффектов глюкозамина и хондроитина сульфата на прогрессирование структурных изменений в коленном суставе при ОА. Длительный период наблюдения (6 лет) показал, что терапия комбинацией глюкозамина и хондроитина сульфата способствовала достоверному снижению потери объема хряща, что доказывает длительный структурно-модифицирующий эффект такой комбинации [15].

Согласно рекомендациям ESCEO 2014 г., глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат являются единственными симптом-модифицирующими препаратами медленного действия, которые рекомендованы для длительной терапии ОА. Такое заключение экспертов ESCEO основано на веских клинических доказательствах их эффективности, особенно на ранней стадии заболевания, хорошей переносимости и высокого уровня безопасности [8].

Как и во всех существующих подобных руководствах, в рекомендациях ESCEO 2014 подчеркивается необходимость комбинации нефармакологических и фармакологических методов лечения ОА. В терапии пациентов с ОА существенную роль играет модификация образа жизни и уменьшение массы тела. В исследовании D. Felson и соавт. [16], включавшем 800 женщин, было продемонстрировано, что уменьшение индекса массы тела на 2 кг/м² на протяжении 10 лет снизило риск развития ОА более чем на 50%. По данным литературы, снижение массы тела на 5-10% от исходного уровня сопровождается уменьшением болевого синдрома при ОА [17]. В связи с этим рекомендуется уменьшение калорийности пищи, введение достаточного количества продуктов, богатых клетчаткой (свежие овощи, фрукты, достаточное количество листовой зелени), обогащение рациона за счет замены мясных и колбасных изделий на рыбные. В диету больных с ОА как минимум 2 раза в неделю рекомендуется включать рыбные продукты, содержащие омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ω-3 ПНЖК).

ω-3 ПНЖК не вырабатываются в организме человека, но жизненно ему необходимы. Они способны подавлять воспалительные реакции, нормализуют жировой обмен, положительно влияют на сосудис­тую стенку и реологические свойства крови [18]. Наиболее важными ω-3 ПНЖК являются α-линоленовая, эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислоты. Механизм противовоспалительного действия ω-3 ПНЖК обусловлен их конкуренцией с арахидоновой кислотой в ряде метаболических превращений модуляторов воспаления – лейкотриенов. Арахидоновая кислота является предшественником провоспалительных лейкотриенов серии 4. ЭПК вытесняет арахидоновую кислоту из фосфолипидов клеточных мембран сосудистой стенки и ингибирует продукцию лейкотриена В4. Из ЭПК образуется лейкотриен В5, который менее активен, чем В4, и конкурирует с ним за связывание с рецепторами, что способствет противовоспалительному эффекту. Противовоспалительное действие дополняется влиянием ω-3 ПНЖК на секрецию лимфокинов и клеточную пролиферацию, а также торможением образования свободных радикалов и перекисного окисления липидов.

В 2007 г. были опубликованы данные мета-анализа 17 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных оценке противовоспалительного эффекта ω-3 ПНЖК у пациентов с ревматоидным артритом или болью в суставах. Он показал, что употребление пациентами добавок ω-3 ПНЖК в течение 3-4 месяцев способствовало достоверному снижению интенсивности боли и уменьшению утренней скованности; на фоне приема добавок уменьшалось количество болезненных суставов; кроме того, пациенты употребляли меньше НПВП [19].

Сотрудники Университета г. Кардифф (Вели­ко­британия) обнаружили, что добавки рыбьего жира способствуют уменьшению боли и снижают степень повреждения хряща при ОА, а также уменьшают потребность в эндопротезировании суставов. Это происходит за счет снижения активности эластаз и гиалуронидаз, вызывающих повреждения хряща при ОА [20].

Опубликованный в США в 2015 г. обзор литературы (на основе обширного поиска в базах данных) проводился с целью проанализировать данные о том, могут ли пищевые добавки рыбьего жира предотвратить развитие ОА или уменьшить степень его тяжести. Авторы пришли к выводу, что хотя накопленных результатов клинических исследований недостаточно, чтобы включить такие добавки в рекомендации по лечению пациентов с ОА, лабораторные исследования показали, что ЭПК и ДГК снижают активность провоспалительных медиаторов и способствуют увеличению количества синовиальной жидкости [21].

Как известно, важной причиной развития дисфункции хондроцитов и деградации суставного хряща является окислительный стресс. Поэтому наряду с ω-3 ПНЖК рацион пациента с ОА должен содержать достаточное количество антиоксидантов – витаминов С, А и Е.

Витамин С (аскорбиновая кислота) – один из самых сильных антиоксидантов. Он также необходим для нормального синтеза гормонов, обладающих противовоспалительным действием; улучшает процессы обмена веществ в зоне поражения суставов; необходим для синтеза коллагена и эластичных волокон соединительной ткани.

Проведенное в 2015 г. исследование in vitro было посвящено оценке защитных свойств аскорбиновой кислоты при воздействии перекиси водорода на хондроциты человека. Полученные результаты показали, что витамин С способствует снижению апоптоза и потери жизнеспособности клеток, а также заметно снижает степень их старения. Он не только стимулировал экспрессию коллагенов и протеогликанов, но также ингибировал дифференцировку хондроцитов в условиях окислительного стресса и снижал активность металлопротеиназы, разрушающей хрящевую ткань  22].

Витамин Е (токоферол) – жирорастворимое вещество, которое поступает в организм с растительной пищей и некоторыми продуктами животного происхождения. Этот сильнейший антиоксидант защищает мембраны клеток от разрушающего действия активных радикалов. Витамин Е обязательно входит в состав пищевых добавок для укрепления связок и суставов.

В 2016 г. был опубликован обзор, посвященный оценке роли витамина Е в поддержании работы скелетных мышц, регуляции метаболизма нуклеиновых кислот и торможении прогрессирования ОА. Авторы также пришли к выводу, что защитный эффект витамина Е распространяется на субхондральную сосудистую систему, что способствует уменьшению реактивного ремоделирования при ОА. Таким образом, действуя на несколько аспектов заболевания, витамин Е может задерживать прогрессирование ОА [23].

Проведенные в течение последнего десятилетия исследования показали, что для нормализации структуры и функции костно-суставного аппарата при ОА также необходимы витамины D и K.

Витамин D, по современным представлениям, является не только регулятором кальциевого обмена в организме, но и обладает внескелетными эффектами: повышает мышечную силу, снижает риск аутоиммунных и других заболеваний. Имеются данные о том, что витамин D участвует в метаболизме не только костной, но и хрящевой ткани, снижая активность металлопротеиназ, стимулируя синтез протеогликана хондроцитами.

Известно, что дефицит витамина D и слабость четырехглавой мышцы бедра ассоциированы с ОА коленного сустава и болью. Целью исследования, проведенного в 2015 г. в Иране с участием пациентов, страдающих ОА коленного сустава (с болью в колене в течение как минимум одного месяца и сниженным содержанием в сыворотке крови 25-гидроксивитамина D (25-OHD) – <20 нг/мл) было определить эффект восполнения дефицита витамина D на боль и изменение силы четырехглавой мышцы. Все участники (67 пациентов со средним возрастом 50 ± 6,6 лет) получали по 50 000 МЕ перорального холекальциферола еженедельно в течение не менее двух месяцев. Влияние повышения содержания 25-OHD в сыворотке на силу четырехглавой мышцы и выраженность боли оценивали путем расчета средних изменений от исходного уровня в конце периода лечения с использованием парного критерия Стьюдента. К концу периода исследования содержание 25-OHD в сыворотке крови и сила четырехглавой мышцы значительно возросли по сравнению с исходным уровнем (р = 0,007 и р = 0,002 соответственно), а боль в колене значительно уменьшилась (р = 0,001). Данные подтверждают, что коррекция дефицита витамина D у пациентов с гонартрозом оказывает существенное благоприятное влияние на силу четырехглавой мышцы и снижает боль в колене [24].

Для лиц старше 50 лет суточной нормой витамина D считается 800 МЕ, кальция – 1000-1500 мг. Суточная потребность в витамине D и кальции в более чем 60% случаев не покрывается пищевым рационом [25].

Витамин К, необходимый для нормального свертывания крови, играет значительную роль и в обмене веществ костной и соединительной ткани. Витамин К участвует в усвоении кальция и в обеспечении взаимодействия кальция и витамина D. В 2015 г. были опубликованы результаты исследования связи между статусом витамина К и проявлениями ОА у пожилых пациентов. Показано, что у пациентов с очень низкой концентрацией витамина K в сыворотке крови (< 0,2 нМ) повреждение суставного хряща прогрессировало сильнее, чем у лиц с нормальным содержанием витамина К (≥ 1,0 нМ). Более низкий уровень витамина К был ассоциирован с более частым повреждением мениска, наличием остеофитов, поражениями костного мозга [26].

Помимо витаминов, для нормального функционирования опорно-двигательного аппарата в не меньшей степени необходимы такие макро- и микроэлементы, как кальций, магний, цинк и другие.

Кальций – самый распространенный макро­элемент в организме человека. Кальций необходим для нормального развития костной ткани, обеспечивая ее прочность. Современные научные данные свидетельствуют, что дефицит кальция может приводить к развитию остеопороза, дегенеративных болезней позвоночника (остеохондроз /спондилез) и суставов (остеоартроз), а также артериосклероза. Использование препаратов кальция неразрывно связано с применением витамина D, необходимого для обеспечения абсорбции кальция и регуляции костного метаболизма.

Магний – элемент, регулирующий минерализацию, равномерный рост, гибкость и прочность костной ткани, увеличивающий репаративный потенциал костей, благоприятно воздействующий на соединительную ткань. При хроническом дефиците магния обменные процессы в кости замедлены, быстрее депонируются токсические металлы (прежде всего кадмий и свинец), уменьшается объем движений, происходит деформация суставов конечностей и позвоночника [28].

Цинк необходим для поддержания и дифференцировки остеобластов и синтеза коллагена. Цинк относится к принципиально важным кофакторам ферментов, участвующих в синтезе различных молекулярных компонентов матрикса костной ткани [30].

Хондромин (Софтгель Хелскеа Прайвит Лтд) содержит хондропротекторы глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат, омега-3 ПНЖК, витамины С, Е, D и К, кальций, магний и цинк [31]. Результаты многочисленных клинических исследований подтверждают, что использование этих веществ при остеоартрозе способствует регенерации хряща, уменьшению воспаления, нормализации обменных процессов в хрящевой и костной ткани. Таким образом, Хондромин дает возможность уменьшить выраженность симптомов заболевания, восстановить функциональную активность сустава, а в долговременной перспективе – замедлить процессы разрушения хряща.

Список литературы

1. Остеоартроз: консервативная терапия. Монография / Авт. кол.: Н.А. Корж, А.Н. Хвисюк, Н.В. Дедух и др. Под ред. Н.А. Коржа, Н.В. Дедух, И.А. Зупанца. – Харьков: Золотые страницы, 2007. – С. 14-47.

2. Поворознюк В.В. Остеоартроз: современные принципы лечения // Новости медицины и фармации. – 2004. – Т. 144, № 4. – С. 10-11.

3. Коваленко В.М., Корнацький В.М., Шуба Н.М. та ін. Ревматичні хвороби в Україні: сучасний стан проблеми і надання медичної допомоги та шляхи покращання. – К., 2004. – С. 23-26.

4. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз: Практич. руководство. – 2005. – 2-е изд., перераб. и доп. – МОРИОН, Киев, 592 с.

5. http://health-ua.com/stati/revmatologia/osteoartroz-u-praktitsi-simeynogo-likarya-vibrani-pitannya-kliniki-patogenezu-diagnostiki-ta-likuvannya.html

6. http://www.rheumatology.kiev.ua/article/3455/vseukrainska-naukovo-praktichna-konferenciya-asociacii-revmatologiv-ukraini-innovacijni-metodi-diagnostiki-ta-likuvannya-revmatichnix-zaxvoryuvan-tezi-naukovix-dopovidej

7. Bruyere O., Cooper C., Pelletier J.P. et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) // Semin Arthritis Rheum. 2014. Vol. 44 (3). Р. 253-263.

8. Бадокин В.В. Европейские рекомендации (ESCEO) 2014 г. по лечению больных остеоартрозом. Русский медицинский журнал. – 2014. – № 30. – с. 21-49.

9. Алексеева Л.И. Фармакотерапия остеоартроза: роль и место хондроитин сульфата // Трудный пациент. 2007. № 5. С. 43-47.

10. Reginster J.Y., Deroisy R., Rovati L.C. Long-term effects of  glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet. 2001; 357: 251-256.

11. Bruyere O., Pavelka K., Rovati L.C. et al. Total joint replacement after glucosamine sulphate treatment in knee osteoarthritis: results of a mean 8-year observation of patients from two previous 3-year, randomised, placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2008;. 16 (2): 254-60.

12. Поворознюк В.В. Глюкозамин и хондроитин в лечении остеоартроза: данные литературы и результаты собственных исследований. Русский медицинский журнал. – 2006. – т. 14, № 4. – с. 1-5.

13. Herrero-Beaumont G., Ivorra J.A., Del Carmen Trabado M. et al. Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator. Arthritis Rheum. 2007; 56 (2): 555-67.

14. Uebelhart D., Malaise M., Marcolongo R. et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo. Osteoarthritis Cartilage. 2004; 12 (4): 269-76.

15. Raynauld J.P., Pelletier J.P., Abram F. et al. Long-term effects of glucosamine/chondroitin sulfate on the progression of structural changes in kneeosteoarthritis: 6-year follow-up data from the osteoarthritis initiative. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016 Feb 16. doi: 10.1002/acr.22866. [Epub ahead of print]

16. Felson D.T., Zhang Y., Anthony J.M. et al. Weight loss reduces the risk for symptomatic knee osteoarthritis in women. The Framingham Study. Ann Int Med. 1992; 116: 535-539.

17. Насонова В.А., Мендель О.И., Денисов Л.Н. и др. Остеоартроз и ожирение: клинико-патогенетические взаимосвязи // Про­фи­лак­ти­чес­кая медицина. – 2011. – № 1. – С. 29-37.

18. MacLean C.H., Mojica W.A., Morton S.C. et al. Effects of omega-3 fatty acids on inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, renal disease, systemic lupus erythematosus and osteoporosis. Evidence Report/Technical Assessment no. 89. AHQR Publication no. 04-E012-2. Agency Healthcare Res Quality (Rockville) 2004.

19. Goldberg R.J., Katz J. A meta-analysis of the analgesic effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for inflammatory joint pain. Pain. 2007; 129 (1-2): 210-23.

20. Лялина В.В. Питание при остеоартрите. / В.В. Лялина; [под ред. Т.В. Плаксиной]. – Минск: Альтиора – живые краски, 2013. – 19 с.

21. Boe C., Vangsness C.T. Fish Oil and Osteoarthritis: Current Evidence. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2015; 44 (7): 302-5.

22. Chang Z., Huo L., Li P. et al. Ascorbic acid provides protection for human chondrocytes against oxidative stress. Mol Med Rep. 2015; 12 (5): 7086-92.

23. Li X.I., Dong Z., Zhang F. et al. Vitamin E slows down the progression of osteoarthritis. Exp Ther Med. 2016; 12 (1): 18-22.

24. Heidari B., Javadian Y., Babaei M., Yousef-Ghahari B. Restorative Effect of Vitamin D Deficiency on Knee Pain and Quadriceps Muscle Strength in Knee Osteoarthritis. Acta Med Iran. 2015; 53 (8): 466-70.

25. Балабанова Р.М. Современный подход к терапии боли при остеоартрозе // Лечащий врач 2014; 7 (http://www.lvrach.ru/2014/07/15436011/).

26. Shea M.K., Kritchevsky S.B., Hsu F.C. et al. The association between vitamin K status and knee osteoarthritis features in older adults: the Health, Aging and Body Composition Study. Osteoarthritis Cartilage. 2015; 23 (3): 370-8.

27. Торшин И.Ю., Громова О.А. Молекулярные механизмы дефицита магния в недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Росс. мед. журнал. – 2008. – № 2. – С. 62-67.

28. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. Лечащий врач // 2014; 5 (http://www.lvrach.ru/2014/05/15435966/)

29. Никитинская О.А., Торопцова Н.В. Роль макро- и микроэлементов в профилактике первичного остеопороза. ГУ Институт ревматологии РАМН.

30. Kaitila I.I., Peltonen L., Kuivaniemi H., Palotie A., Elo J., Kivirikko K.I. A skeletal and connective tissue disorder associated with lysyl oxidase deficiency and abnormal copper metabolism // Prog Clin Biol Res. 1982; 104: 307-315

31. Хондромин мягкие желатиновые капсулы. Листок-вкладыш к применению для потребителя.