Неалкогольна жирова хвороба печінки: проблеми лікування

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НЖХП) виступає пусковою патогенетичною ланкою гепатиту, цирозу та гепатоцелюлярної карциноми [10, 22]. До НЖХП призводить низка ендогенних метаболічних порушень: метаболічний синдром, дефіцит α1-антитрипсину, ідіопатичний гемохроматоз, хвороба Вільсона–Коновалова, ліподистрофія. Екзогенними факторами вважаються швидке схуднення та тривале парентеральне харчування. Найчастішими причинами вторинної НЖХП є патологія травної системи (синдром мальабсорбції, біліарно-панкреатична стома, гастропластика, резекція тонкої кишки, дисбіоз товстої кишки, гастродуоденіт, холецистит, панкреатит) і вплив зовнішніх пошкоджувальних факторів – ендотоксемія, гепатотоксичні лікарські засоби, хімічні речовини та інфекційні агенти [5, 11, 12, 38]. Поширеність НЖХП залишається невизначеною, але вважається, що вона виявляється майже в чверті населення [12], а серед осіб з ожирінням частота її ще вища [8, 11, 14]. Діагностика НЖХП часто взагалі не проводиться, адже вона проявляється лише тоді, коли ліпідами інфільтровано більше ніж 66% гепатоцитів [30]. Специфічним (84%) і чутливим (94%) методом є ультразвукове дослідження печінки [36], результати якого корелюють з гістологічними ознаками [39] та дають змогу встановити патогенетичний варіант [7]. Допоміжне значення в діагностиці мають параметри функції печінки, вуглеводного й ліпідного метаболізму [7, 24].

Таким чином, НЖХП є найчастішим коморбідним станом у внутрішній медицині, а численні наукові публікації, у тому числі й дослідження нашої кафедри, свідчать, що практично всі хвороби внутрішніх органів на тлі НЖХП перебігають тяжче, при цьому прогноз є менш сприятливим, а лікування – менш ефективним. Водночас питання лікування НЖХП залишаються багато в чому дискусійними, і метою нашої публікації є їх висвітлення.

Тактику лікування НЖХП можна визначити декількома моментами. Перш за все, увагу слід звернути на корекцію основного стану, який викликав такі зміни печінки, та перегляд медикаментозної терапії, яку отримує пацієнт. Лікування має обов’язково розпочинатись із модифікації способу життя. Дієта, зменшення маси тіла й фізичні вправи вважаються сьогодні основою корекції стану печінки. Описано, що зі зменшенням калорійності харчування спостерігається зменшення рівня ліпідів у печінці (за результатами магнітно-резонансної спектроскопії), але без зменшення вмісту тригліцеридів, ліпопротеїдів високої щільності та активності аланінамінотрансферази (АЛТ) [21]. Розглядається користь припинення куріння, пряму дію якого на печінку не встановлено, проте значення для первинного запобігання метаболічному синдрому та зменшення кардіоваскулярного ризику не підлягають сумнівам.

Однак власна практика показує, що шлях модифікації способу життя не приваблює ані лікарів, ані пацієнтів, бо потребує ретельної тривалої роботи й зусиль. Єдиним винятком можна вважати алкоголізм і надмірне вживання алкоголю, шкоду яких розуміють усі, однак за умов помірного вираження клінічних симптомів алкоголізму та відсутності явних клінічних ознак ураження печінки повної абстиненції домогтися досить важко. Крім того, навіть у ґрунтовних наукових і освітніх роботах, присвячених НЖХП, такий основний напрям терапії залишається поза увагою. Тільки за умов корекції та лікування порушень ліпідного обміну й надмірної ваги чи ожиріння, хронічних хвороб системи травлення, порушень вуглеводного обміну й цукрового діабету, метаболічного синдрому та інших спадкових і набутих метаболічних порушень можливе поліпшення структурного й функціонального стану печінки.

Обов’язковим є перегляд усіх медикаментозних призначень з приводу основної та коморбідної патології, що є особливо актуальним в осіб старшого віку. Дослідження показують, що пацієнту віком 60-69 років у міській амбулаторії призначають у середньому 6 препаратів, у сільській – 5, а в міській поліклініці – 10, і ця кількість зростає з віком хворого [13]. А під час оперативного втручання використовують 5-14 лікарських засобів [4]. Усі гепатотоксичні препарати (табл. 1) мають бути вилучені з лікування, дози ретельно вивірені, а кількість медикаментів, які пацієнт приймає постійно або тривало, за можливості слід зменшити. Тільки така тактика може дати реальний, а не уявний результат.

За умови збільшення індексу маси тіла > 30 розглядається необхідність призначення медикаментів для зменшення маси тіла. Рекомендовані анорексичні засоби центральної дії (сибутрамін; торгові назви: Ліндакс, Чехія; Меридія, Німеччина), які є специфічними інгібіторами захоплення норепінефрину, серотоніну та допаміну в нервових закінченнях. Терапія цими препаратами приводить до підвищення відчуття насиченості [17]. Застосовувати їх слід обережно, оскільки їх прийом призводить до транзиторного підвищення рівня печінкових ферментів. Перевагу слід надавати засобам із периферичною дією (орлістат; торгові назви: Ксенікал, Швейцарія/Італія; Орлістат, Сирія), які пригнічують активність шлунково-кишкових ліпаз [15, 31].

Другою проблемою є доцільність і вибір патогенетичної медикаментозної терапії НЖХП, яка б впливала безпосередньо на стан печінки, в якій метаболічні процеси порушені, а утворені жирові депозити виступають пусковою ланкою асептичного запалення. Проблема полягає в тому, що методів прицільного впливу на жирові депозити всередині клітин, зокрема гепатоцитів, та, особливо, на процеси жирової дистрофії немає. Виникає логічне питання: оскільки за умов НЖХП переважно не виявляються порушення функцій печінки, то чи потребують такі пацієнти медикаментозної терапії, враховуючи високу чутливість печінки до ксенобіотиків і багатьох лікарських засобів, особливо за умов наявності іншої патології? Однозначної відповіді сьогодні ми не маємо. Однак, на нашу думку, за умов виявлення сонографічних ознак НЖХП медикаментозна терапія повинна бути ініційована. Засобами патогенетичної медикаментозної терапії НЖХП, за даними сучасної літератури, вважаються:

• препарати, які зменшують інсулінорезистентність і підвищують чутливість до інсуліну;
• ліпідознижувальна терапія;
• препарати для пригнічення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, пов’язаної з інсулінорезистентністю;
• урсодезоксихолева кислота;
• вітамін E;
• поліненасичені жирні кислоти;
• інші агенти (пентоксифілін, інфліксимаб, алопуринол, пробіотики) [42].

Однак власна практика свідчить, що лікарі приділяють мало уваги необхідності корекції дисліпідемії та інсулінорезистентності, що поряд із поліпшенням обміну жовчних кислот може вважатися патогенетичною терапією.

Для корекції інсулінорезистентності запропоновані метформін, тіазолідиндіони й блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ. Метформін – бігуанід з класу гіпоглікемічних засобів, препарат першої лінії для лікування цукрового діабету 2 типу, що діє через зменшення викиду глюкози печінкою, збільшення регульованої інсуліном утилізації глюкози в периферійних тканинах, зниження концентрації вільних жирних кислот у сироватці. Важливими властивостями препарату є те, що він приводить до зменшення маси тіла (на відміну від інших гіпоглікемічних засобів) та менш часто викликає гіпоглікемію. Експериментальні дослідження довели, що метформін зменшує гепатомегалію, прояви стеатозу печінки й нормалізує печінкові проби [28]. У відкритому рандомізованому дослідженні 110 пацієнтів із НЖХП без цукрового діабету метформін приводив до значного зменшення активності АЛТ, поліпшення гістологічних параметрів печінки й збільшення чутливості до інсуліну, ніж за умов лікування вітаміном Е та зменшення маси тіла [18].

Тіазолідиндіони (піоглітазон, розіглітазон) – сучасні антидіабетичні препарати, які підвищують чутливість до інсуліну в еуглікемічних і діабетичних пацієнтів шляхом активації рецептора PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ). В останніх експериментальних дослідженнях продемонстровано, що захисний ефект піоглітазона при НЖХП залежить від регуляції адипонектину та суттєвого зниження вмісту білка SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein 1c), що контролює експресію майже всіх генів, відповідальних за синтез жирних кислот і тригліцеридів [33]. Адипонектин зараз вважається первинним медіатором впливу тіазолідиндіонів на гомеостаз глюкози, чутливість до інсуліну та ліпідний метаболізм [29]. Він підвищує окиснення жирних кислот у м’язах, зменшує вміст ліпідів у гепатоцитах і має безпосередні антифібротичні й протизапальні властивості [42]. В експериментах на тваринах піоглітазон і розіглітазон запобігають активації стелатних (зірчастих) клітин печінки, що зменшує інтенсивність фіброзу. Навіть застосування протягом тижня приводить до значного зменшення вмісту тригліцеридів у печінці та рівня туморнекротизуючого фактора α, а після 4 тижнів в експерименті було зафіксовано зменшення ступеня фіброзу печінки зі зниженням рівнів проколагену, α-актину гладеньких м’язів і фактора росту пухлин β [40]. Аналогічні результати отримані в клінічних дослідженнях [19, 25]. Побічними ефектами тіазолідиндіонів є слабкість, незначні набряки нижніх кінцівок, збільшення маси тіла; запобігти цьому можна застосуванням невеликих доз (15 мг/добу).

Все ще дискусійним залишається питання використання гіполіпідемічної терапії при НЖХП. З цією метою запропоновано терапію фібратами та статинами, однак переконливих даних щодо їх необхідності при НЖХП дотепер немає. Недавні експериментальні дослідження довели ефективність комплексного застосування езетимібу (інгібітору абсорбції холестеролу) й акарбози (інгібітору α-глюкозидази) впродовж 6 місяців. Це також привело до збільшення експресії мікросомального тригліцерид-транспортного протеїну та РРАR-α в печінці, що зумовило поліпшення ліпідного метаболізму [26]. Ймовірно, застосування гіполіпідемічної терапії має розглядатися за умов присутності спеціальних показань – для зменшення кардіоваскулярного ризику. Результати більшості досліджень свідчать, що не виявлено поліпшення стану печінки за показниками мікроскопії [42], хоча за іншими даними [37] статини запобігають розвитку фіброзу печінки. За умов НЖХП проблемою є потенційна гепатотоксичність гіполіпідемічних засобів, хоча є достатньо доказів на користь того, що стандартна терапія статинами безпечна для пацієнтів із основними захворюваннями печінки, що супроводжуються підвищенням активності амінотрансфераз. При цьому акцент робиться на використанні гідрофільних статинів, таких як правастатин [20].

Відносно новою «мішенню» при лікуванні НЖХП є ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС), яка має суттєве значення у розвитку інсулінорезистентності. РААС впливає на поліпшення внутрішньоклітинної інсулінової регуляції через активацію PPAR-γ, нормалізує продукування адипонектину й перешкоджає активації стелатних клітин печінки, що разом запобігає запаленню та фіброгенезу [23]. З урахуванням потенційної гепатотоксичності деяких інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту препаратами вибору стають блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ. Недавні експериментальні дослідження показали, що застосування телмісартану протягом 3 місяців зменшувало експресію гена інгібітору активатора плазміногена (PAI-1), що може запобігати розвитку жирової хвороби печінки [27]. Використання лозартану в хворих на артеріальну гіпертензію з НЖХП приводило до зменшення рівня маркерів фіброзу в сироватці, а після застосування препарату протягом року переважно спостерігали поліпшення показників мікроскопії печінки [45]. М. Enjoji et al. (2008) повідомили, що телмісартан та олмесартан поліпшують інсуліночутливість, тому можуть бути використані як гепатопротектори [41], причому ефективність телмісартана була вищою, ніж у валсартана [16].

Досить перспективним бачиться застосування урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) – гідрофільної жовчної кислоти, що сповільнює апоптоз, зменшує токсичність жовчних кислот і прояви оксидативного стресу, має холеретичний, гіполіпідемічний, імуномоделювальний, протипухлинний, протизапальний, цитопротективний ефекти. Ефективність її за умов НЖХП була доведена лише в невеликих дослідженнях, однак зміни клінічних симптомів указують на поліпшення стану пацієнтів. За іншими даними, не виявлено структурних змін при аналізі 166 біоптатів печінки після дворічного застосування УДХК [43]. Для підвищення ефективності терапії УДХК запропоновано комбінувати її з іншими засобами – вітаміном E [35], статинами (доведено синергічну дію на обмін ліпідів). Описано, що застосування УДХК у комбінації з аторвастатином при лікуванні хворих із НЖХП супроводжувалося вираженим гіполіпідемічним ефектом за відсутності гепатотоксичного ефекту статинів [6]. Вважаємо, що основним ефектом УДХК у цих дослідженнях є зменшення гепатотоксичності статинів, тому передусім слід зважено ставитися до призначення статинів хворим із патологією печінки.

Серед антиоксидантів, застосовуваних для лікування НЖХП, чільне місце посідає вітамін E – антиоксидант, що стабілізує біологічні мембрани шляхом захисту ненасичених жирних кислот від ліпідної пероксидації та дії радикалів. Описано, що застосування вітаміну E впродовж 1 року (300 мг/добу) пригнічує експресію гена трансформувального фактора росту β₁. і регулює цитокінову стимуляцію стелатних клітин, що було показано на біоптатах печінки [32]. За іншими даними, застосування вітаміну E у тричі вищій дозі (1000 мг/добу) впродовж 6 місяців не супроводжувалося зменшенням ступеня стеатозу, хоча було виявлено певне поліпшення [44]. Позитивний вплив вітаміну E значно посилюється за умов поєднання з модифікацією способу життя та дієтою, хоча і це твердження не є доведеним. Тобто, прийом вітаміну E не є достатнім для пригнічення прогресії НЖХП без комбінованого використання з іншими заходами.

Ще одною групою засобів, які рекомендовані для лікування НЖХП, є поліненасичені жирні кислоти – ліганди рецептора PPAR. В експерименті встановлено, що дієта, збагачена поліненасиченими жирними кислотами, підвищує чутливість до інсуліну, зменшує акумуляцію жирів у печінці та поліпшує перебіг стеатогепатиту [34]. Однак ці дані підтверджені лише в невеликих дослідженнях.

Третім моментом терапії НЖХП, який невиправдано займає базисне місце в нашій клінічній практиці, є використання гепатопротекторів. Незважаючи на те, що вони нормалізують функціональну активність печінки, мають антиоксидантну, антигіпоксичну та протифібротичну дії, стабілізують мембрани клітин, позитивно впливають на енергозабезпечення гепатоцитів, підвищують резистентність печінки до пошкодження [2], доказова медицина не підтвердила їх необхідність, а конкретні показання до призначення остаточно не встановлені. Ці засоби часто відпускаються як безрецептурні, що робить їх застосування безконтрольним і несистематичним.

На фармацевтичному ринку України є гепатопротектори різного складу (табл. 2), що за відсутності досліджень з їх порівняння в однакових умовах ускладнює можливість вибору. Тому основну увагу слід зосередити на дотриманні тривалості курсу лікування. Стандартний курс терапії гепатопротекторами триває до півроку, складається з парентерального застосування впродовж 2-4 тижнів (за умов виявлення хоча б найменших клінічних чи лабораторних ознак порушень функції печінки) та 3-6-місячного застосування оральних форм. Описано, що місячний чи 21-денний курс терапії гепатопротекторами не приводить до помітних ультрасонографічних змін печінки [12], що також указує на вторинність НЖХП і наголошує на зміщенні акценту в бік лікування основних причинних станів. Важливо пам’ятати, що есенціальні фосфоліпіди й силімарин показані за відсутності синдрому холестазу [9].

Таким чином, НЖХП ініціює й посилює ушкодження печінки та зумовлює прогресування її фіброзу; часто виступає коморбідним фоном, впливає на ефективність лікування; ставить низку важливих і багатогранних проблем, які потребують вирішення, особливо в пацієнтів із серцево-судинними хворобами та ожирінням. Основою лікування є корекція й лікування причинного стану, зменшення маси тіла, дієтотерапія зі зменшенням калорій та збагаченням поліненасиченими жирними кислотами, збільшення фізичної активності. Засобами патогенетичної медикаментозної терапії НЖХП вважають препарати, які зменшують інсулінорезистентність і підвищують чутливість до інсуліну (метформін, тіазолідиндіони, блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ), ліпідознижувальна терапія (особливо у хворих високого кардіоваскулярного ризику за умов гіперхолестеринемії), урсодезоксихолева кислота, вітамін E. Гепатопротектори мають допоміжне значення. Медикаментозна терапія повинна бути виважена (перевірена наявність показань до призначення), дози ретельно вивірені з наданням переваги низьким дозам, тривалість лікування становити не менше 3-6 місяців.

Список літератури – в редакції