Перед призначенням хворому статинів чи препаратів будь-якої іншої групи лікар має зважити всі доступні йому дані й тільки тоді призначати лікування. Не можливе призначення одного препарату чи групи медикаментів будь-якому пацієнту без детального аналізу його хвороби, даних додаткових обстежень, оцінки ліків, які він приймав чи буде приймати разом зі статинами.

У попередніх частинах нашої роботи [1, 2] ми розглядали можливі побічні та негативні ефекти статинів на організм людини, описані в літературі. Зокрема, статини стимулюють програмовану клітинну смерть кардіоміоцитів, гепатоцитів, кохлеарних нейронів, остеобластів та інших клітин. У цій частині хочемо надати результати нових досліджень статинів. І знову закцентуємо увагу на можливих негативних ефектах.

У праці, присвяченій антикоагулянтному препарату дабігатрану [43], ми знайшли фразу, яку цілком можна застосувати й щодо статинів: «....коли з’являються нові ліки, не варто поспішати використовувати їх (потрібно сприймати їх повільно). Можуть виявитися нові речі, про які ніхто не знав, коли схвалювали препарат».

Результати дослідження A. Rosales et al. [49] показали, що наявність G-алеля (поліморфізму -290A>G) гена цитохрому CYP3A4 детермінує кращу відповідь на лікування аторвастатином.

A. Kashani et al. [30] ідентифікували основні побічні ефекти статинів за допомогою електронного пошуку в базі даних MEDLINE за 1966-2005 рр. Автори зауважують, що рабдоміоліз, який відзначався найчастіше, в 60% випадків був зумовлений взаємодією статинів з іншими медикаментами.

У праці S.O. Mashayekhi et al. [39] надано результати опитування 200 пацієнтів стосовно побічних дій під час прийому статинів. Серед них було 63% чоловіків, середній вік опитаних становив 61,5 ± 12,3 роки. Найбільш уживаним статином пацієнти назвали аторвастатин. 63,5% опитаних надали інформацію про побічні ефекти прийому статинів: респіраторні порушення, головний біль, алергійні реакції, висипання на шкірі. Крім того, відзначалися гастроінтестинальні прояви та міалгії [39].

За даними сайту ABC (www.abc-gid.ru/news/show/958), на кожні 10 тисяч жінок, які приймали статини, зафіксовано на 271 випадок менше серцево-судинних хвороб і на 8 випадків менше раку стравоходу. Але при цьому виявлено 23 додаткових епізоди гострої ниркової недостатності, 73 додаткових випадки дисфункції печінки, на 307 осіб більше з катарактою та додатково 39 хворих зі слабістю м’язів.

У 2010 р. медична спільнота США обговорювала новину про те, що Адміністрація контролю за ліками та продуктами харчування розширила список показань для одного з найбільш популярних в Америці статинів – Крестору (розувастатину) (http://www.abc-gid.ru/articles/show/762). Препарат можна призначати і здоровим людям із профілактичною метою за умови, що вони відповідають трьом критеріям:

• чоловік віком понад 50 років чи жінка віком понад 60 років;
• курець чи особа з підвищеним артеріальним тиском;
• особа з підвищеним рівнем С-реактивного протеїну в крові.

Статини та інсульти. Статинів слід уникати в пацієнтів з анамнезом внутрішньомозкових крововиливів, особливо лобарної локалізації [60]. Із проведеного аналізу восьми рандомізованих досліджень учені зробили висновок про недостатню кількість переконливих даних щодо безпеки та ефективності статинів при гострому ішемічному інсульті [55].

За результатами досліджень A. Arboix et al. [3], S.T. Engelter et al. [20], статини можуть збільшувати ризик внутрішньомозкових крововиливів, особливо на фоні тромболізису. Проведений мета-аналіз показав, що лікування статинами не поліпшує тримісячних функціональних наслідків, але знижує внутрішньогоспітальну смертність і збільшує ризик розвитку симптоматичних геморагічних трансформацій у пацієнтів, які приймали тромболітики [13]. Попередня терапія статинами в пацієнтів з ішемічним інсультом, пролікованих тканинним активатором плазміногену, не асоційована з кращими наслідками незалежно від підтипу інсульту [41].

M. Uyttenboogaart et al. [57], E. FitzMaurice et al. [22], N. King et al. [31], M. Zare et al. [62], P.S. Yeh et al. [61] зазначають, що вживання статинів не зменшувало розвиток внутрішньомозкового крововиливу, не впливало на функціональний результат.

За даними K. Miura et al. [42], попереднє вживання статинів і зниження вмісту холестеролу (ХС) нижче 150 мг/дл є прогностично гіршим для відновлення після внутрішньомозкового крововиливу.

Є вказівки на можливе збільшення внутрішньомозкових крововиливів, асоційованих із високими дозами статинів, у пацієнтів з анамнестичним інсультом [23].

Статини і психіатричні розлади. B.A. Golomb et al. [25, 26] описали виражену дратівливість в осіб, які приймають статини; розвиток ознак бічного аміотрофічного склерозу чи подібних до нього проявів, пов’язаних із прийомом статинів.

J.M. Cooper et al. [12] подали історію хвороби 60-річної жінки з тривалим психіатричним анамнезом та рецидивуючими пароксизмальними порушеннями свідомості, розладами мови, ригідністю, міалгіями та підвищеним рівнем креатинкінази; її поточна терапія включала кветіапін, літій, симвастатин та кларитроміцин. Макроліди пригнічують метаболічний шлях симвастатину через систему цитохрому CYP450 3A4, що може проявлятися підвищенням креатинкінази, міопатією, рабдоміолізом чи симптомами, які нагадують злоякісний нейролептичний синдром. Відміна симвастатину сприяла швидкому зниженню креатинкінази та зникненню клінічних ознак у хворої.

За даними M.A. Evans et al. [21], порушення пізнавальної здатності, пам’яті чи інші когнітивні проблеми асоційовані з терапією статинами. Описані випадки безсоння, сонливості, збудження, сум’яття та галюцинацій, пов’язані з прийомом інгібіторів ГМГ-КоА редуктази [56 ].

Дослідження 2 798 осіб віком понад 65 років показало, що терапія статинами не була пов’язана зі зменшеним ризиком розвитку деменції [48].

Статини й вагітність. Використання потенційно тератогенних ліків у жінок дітородного віку в США реєструється під час 1 на кожні 13 візитів до лікаря [53]. До таких ліків належать анксіолітики, антиконвульсанти, антибіотики групи доксицикліну, статини. Збільшення середнього віку вагітних жінок і перевага ожиріння змушують вивчати використання статинів упродовж першого триместру вагітності [36]. Тератогенні властивості статинів ще недостатньо досліджені, але статини залишаються протипоказаними для вагітних жінок.

Kane A.D. et al. [29] вказують на необхідність дуже обережного призначення статинів упродовж вагітності.

Статини і фібриляція передсердь. Доопераційна терапія статинами в пацієнтів, які проходять коронарне шунтування чи хірургічне лікування клапанів серця, не впливає на гемодинамічні параметри і клінічні наслідки [27] та є серед інших чинників незалежним предиктором розвитку післяопераційної фібриляції передсердь у пацієнтів після коронарного шунтування [40, 59].

Симвастатин та езетиміб не асоціюються зі зменшенням частоти нових випадків фібриляції передсердь [6].

Статини й рак. Цікавим є факт, описаний у дослідженні E. Berard et al. [7], в якому автори підтверджують асоціацію низького вихідного рівня ХС зі смертністю від раку, але відсутність такого ризику в осіб із низьким рівнем ХС на фоні прийому ліпідознижувальних ліків.

Не виявлено протективної дії статинів на розвиток колоректального раку та раку підшлункової залози [18, 9]. Є тенденція збільшення ризику раку нирки під час вживання більш високої кумулятивної добової дози статинів [11]. Автори проведеного дослідження вказують на доцільність продовження моніторингу захворюваності на рак серед пацієнтів, які тривало приймають статини [11].

Статини й діабет. Сукупність великих клінічних трайлів підтверджує положення про те, що статини помірно підвищують ризик виникнення цукрового діабету [50]. Аналіз результатів трьох досліджень із використанням статинів при цукровому діабеті, проведений M. de Lorgeril et al. [16], не виявив зменшення смертності чи кардіоваскулярних подій у хворих на цукровий діабет.

Результати великого дослідження статинів JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin, 2009) показали, що розувастатин сприяє підвищенню рівня глікозильованого гемоглобіну в старших осіб із множинними факторами ризику та низькоступеневим запаленням. Недавні публікації показують, що ризик розвитку діабету на 12% більший при високодозовій статинотерапії [47].

На основі аналізу 13 трайлів із вивчення статинів у 91 140 осіб N. Sattar et al. [51] зробили висновок, що ризик розвитку діабету пов’язаний зі статинами, вищий у старших осіб, не залежить від вихідної маси тіла чи концентрації ХС ліпопротеїнів низької густини.

Клінічні трайли демонструють різницю впливів між окремими статинами. Зокрема, правастатин зменшує ризик розвитку діабету; аторвастатин, розувастатин і симвастатин такий ризик збільшують [33]. Правастатин суттєво поліпшує інсуліночутливість, симвастатин – її погіршує [34]. Ліпофільні статини розглядаються як чинники негативного впливу на карбогідратний метаболізм [34]. K. Koh et al. [32] зазначають, що терапія аторвастатином сприяє достовірному зростанню концентрації інсуліну натщесерце та глікозильованого гемоглобіну разом з інсулінорезистентністю, збільшує рівень глікемії у гіперхолестеролемічних пацієнтів.

Уживання статинів жінками в постменопаузі пов’язано зі збільшенням ризику розвитку діабету [14]. Автори вказують на те, що такий ефект може бути притаманний усім представникам цієї групи препаратів.

Статини в офтальмології. Дослідження, проведене V. Shalev et al. [54], підтверджує попередні результати про відсутність асоціації між уживанням статинів і зниженням ризику розвитку вікової макулярної дегенерації. Автори звертають увагу на те, що опубліковані раніше повідомлення про протективний ефект статинів на розвиток зазначеної патології, ймовірно, є наслідком недостатнього вивчення. Сьогодні отриманих результатів недостатньо для того, щоб зробити висновок про роль статинів у профілактиці вікової макулярної дегенерації чи запобіганні її прогресуванню [24].

Статини й запалення. Сепсис є причиною гострого ушкодження нирок. Використання статинів на тваринних моделях показує, що препарати мають плейотропну дію на зниження ризику такого ушкодження та смертності [44].

Проте у великій когорті пацієнтів, госпіталізованих із пневмонією, статини не знижують ризик гострого ушкодження нирок. Серед пацієнтів із гострим ураженням нирок уживання статинів не асоціюється з нижчим ризиком однорічної летальності [44].

Використання статинів у відділеннях інтенсивної терапії не супроводжується нижчою частотою розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому, органної недостатності чи смертності від нього [5].

Гострофазова відповідь часто виявляється в осіб, яким вводять золедронат внутрішньовенно. Короткий курс розувастатину не запобігає розвитку такої відповіді серед жінок із клінічними проявами остеопорозу [38].

Інші ефекти статинів. Зафіксовано збільшення частоти розвитку ревматоїдного артриту в осіб, які тривало приймали статини (15,9% проти 8,6% у групі контролю) [17]. Після коригування з урахуванням кардіоваскулярних факторів ризику та використання інших ліків зберігалася асоціація між вживанням статинів і підвищенням ризику виникнення ревматоїдного артриту [17]. H.J. de Jong et al. [18] виявили зв’язок прийому статинів із розвитком вовчаковоподібного синдрому.

Застосування статинів у клінічних дозах не зменшує частоти переломів [58].

Описується історія хвороби 69-річного чоловіка, який тривало приймав аторвастатин і в якого розвинувся рабдоміоліз після початку прийому варфарину [37].

Медикаменти є причиною 1-2% усіх випадків панкреатиту. 58-річна жінка приймала аторвастатин із приводу гіперліпідемії впродовж 6 місяців. Розвинувся гострий абдомінальний біль із блюванням. Ліпаза сироватки та дані комп’ютерної томографії дали підстави запідозрити гострий панкреатит [46]. Пацієнтка повністю одужала через 10 днів після відміни аторвастатину. Механізм розвитку панкреатиту під час вживання статинів не встановлений. Автори припускають, що це може бути ефектом, властивим усім препаратам цієї групи [46]. Подібний випадок розвитку гострого панкреатиту в 53-річної жінки на фоні монотерапії аторвастатином описаний P.R. Deshpande et al. [19]

Не отримано даних про протективну дію статинів на розвиток жовчнокам’яної хвороби [10].

M.S. Kostapanos et al. [35] вказують на можливість збільшення токсичності за умов призначення розувастатину з антагоністами вітаміну К, циклоспорином, геміфіброзилом чи антиретровірусними препаратами. Вони ж відзначають відсутність доказів про можливу фармакологічну взаємодію розувастатину з фенофібратом, езетимібом, ω-3-жирними кислотами, антигрибковими азолами, рифампіцином і клопідогрелем [35].

S.D. Baek et al. [4] описали історію хвороби пацієнта з цирозом печінки, в якого розвинувся фатальний рабдоміоліз, зумовлений прийомом флувастатину. Пацієнт лікувався симвастатином із приводу коронарної хвороби, а за 10 днів до госпіталізації був переведений на флувастатин. Крім того, він приймав аспірин, бетаксолол, кандесартан, лактулозу та ентекавір. Незважаючи на проведення невідкладних заходів, клінічні прояви рабдоміолізу прогресували й пацієнт помер.

M.P. Schneider [52] не виявили поліпшення ендотеліальної функції, зменшення оксидативного стресу чи запалення в осіб з артеріальною гіпертензією та нормальним рівнем ХС ліпопротеїнів низької густини. M. Hu et al. [28] вказують на недоцільність призначення дилтіазему з різними дозами симвастатину чи аторвастатину.

У дослідженні G.R. Davies [15] описаний випадок розвитку зворотної дисфазії (порушення мови) у пацієнта, який приймав аторвастатин та індапамід. Помірну дисфазію було раніше відзначено під час прийому розувастатину.

У зв’язку з частим вживанням статинів у клінічній практиці, лікарі повинні знати про можливість розвитку в таких хворих синдрому міастенії. Заміна статину чи зменшення дози препарату для таких пацієнтів не змінює ситуації [45].

Інгібітори ГМГ-КоА редуктази відомі з 70-х років минулого століття. У 2010 р. аторвастатин мав найбільший обсяг продажу у світі (10,73 млрд доларів) [36].

Вивчення цієї групи препаратів триває, а кількість питань, однозначна відповідь на які відсутня, не зменшується:

• призначення статинів при інфекційних процесах;
• доцільність профілактичного призначення статинів особам різного віку;
• механізм впливу статинів на здорові клітини;
• дія статинів за умов різних порушень метаболічних процесів в організмі людини;
• вплив статинів на клітини різних органів і систем.

Перелік питань можна продовжити.

Список літератури – в редакції