Лактулоза була вперше описана в 1929 р. E.M. Montgomery і C.S. Hudson під назвою «лактокетоза». У 1959 р. F. Mayerhofer і F. Petuely показали її придатність для лікування закрепу в дітей. У 1966 р. S. Bircher уперше представив результати клінічного дослідження і повідомив про успішне лікування печінкової енцефалопатії (ПЕ) за допомогою препарату Дуфалак^® (лактулоза), а в 1975 р. K. Hoffmann опублікував перші результати застосування цього препарату як терапевтичного засобу в хронічних носіїв сальмонел [25].

У 1970 р. H. Conn і M. Floch опублікували результати першого подвійного сліпого клінічного дослідження сучасного дизайну і продемонстрували еквівалентність неоміцину й лактулози, відзначаючи переваги лактулози з точки зору переносимості та безпеки. Одразу ж після цього клінічного випробування лактулозу було визнано в усьому світі стандартним лікарським засобом, призначеним для лікування навіть найтяжчих випадків портосистемної енцефалопатії, і вона продовжує утримувати цю позицію до сьогодні [18].

Перші публікації, присвячені можливості клінічного застосування лактулози, згодом були доповнені численними дослідженнями, які підтвердили ефективність препарату Дуфалак у разі його використання за різними напрямами – як засіб для лікування:

• закрепів (у тому числі хронічних);
• дисбактеріозу кишечника;
• інтоксикацій різного генезу;
• гіперхолестеринемії;
• печінкової енцефалопатії;
• печінкової недостатності;
• печінкової прекоми та коми;
• цирозу печінки з тенденцією до гіперамоніємії.

Крім того, автори постійно звертали увагу на дуже низьку частоту побічних ефектів при застосуванні лактулози навіть у грудних дітей з перших днів життя, у вагітних і жінок, які годують грудьми. Тривале застосування препарату Дуфалак не супроводжується такими небажаними явищами, як втрата електролітів або розвиток толерантності, що спостерігаються при застосуванні інших проносних засобів [4, 7].

Лактулоза (4-О-β-D-галактопіранозіл-D-фруктоза) – синтетичний стереоізомер молочного цукру лактози (рисунок). Лактулозу в промислових кількостях синтезують із лактози, яку, в свою чергу, отримують із підсирної сироватки, відходів під час виробництва молока та молочних продуктів. Внаслідок цього отримують дисахарид, що складається з молекул фруктози і галактози.

Фармакокінетична характеристика

Лактулоза не піддається ферментному розщепленню в кишечнику, оскільки в тонкій кишці немає відповідного ензиму. Вона транзитом досягає товстої кишки і там (переважно в правих її відділах і поперечній ободовій кишці) під дією цукролітичної мікрофлори (Lactobacillus bifidus, L. acidophilus, Streptococcus faecalis) розпадається до низькомолекулярних жирних органічних кислот із коротким ланцюгом: молочної, оцтової, незначної кількості масляної та пропіонової.

Унаслідок розщеплення лактулози концентрація продуктів її деградації у фекаліях значно зростає. Через підвищення осмотичного тиску абсорбція води в товстій кишці гальмується і обсяг фекалій зростає, випорожнення набувають м’якої консистенції. При цьому час транзиту фекалій по кишці скорочується. Комбінація ацидофікованого середовища і збільшення об’єму кишкового вмісту значно стимулюють перистальтику.

Біодоступність майже відсутня. Тільки близько 0,25-2,0% уведеної дози всмоктується в незміненому вигляді в тонкій кишці. Лактулоза не розподіляється в тканинах організму, оскільки активна речовина практично не всмоктується. Незначна кількість абсорбованої лактулози (2-3%) виводиться нирками в незміненому вигляді з сечею [7].

В одному з досліджень, проведеному на 20 здорових добровольцях, ефективність вимірювали за допомогою сцинтиграфії товстої кишки. Оцінювали вплив трьохденного застосування лактулози у дозах 67, 99 та 134 г на добу на транзит у товстій кишці (середній час перебування та сукупний об’єм випорожнень, тривалість перебування у проксимальному та дистальному відділах товстої кишки). Було встановлено, що при застосуванні лактулози у дозі 99 г на добу маса випорожнень становила 653 г на день, загальна тривалість проходження по товстій кишці становила 985 ± 88 хв, тривалість перебування у проксимальних відділах товстої кишки – 582 ± 37 хв, у дистальних відділах – 403 ± 55 хв. Збільшення дози лактулози сприяє збільшенню маси випорожнень, зменшенню тривалості перебування її у товстій кишці [22].

У 1982 р. S. Surinder провів дослідження з метою розширення знань щодо бродіння окремих видів кишкових мікроорганізмів на такому субстраті, як лактулоза. Використання лактулози й утворення продуктів бродіння були оцінені кількісно на 64 штамах бактерій, які культивували в анаеробних умовах у товстому кишечнику. Приблизно для 14% усіх досліджених штамів було показано незначне використання лактулози (< 5%); для більшості (61%), представленої кишковою паличкою, бактероїдами, стрептококами та двома видами клостридій, – проміжний ступінь використання лактулози (5-20%). Високу ефективність у метаболізмі лактулози (> 20%) показали штами Bacteroides oralis, Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium bifidum, Clostridium perfingens, Lactobacillus casei. Інші бактерії товстої кишки – Streptococcus та Enterobacteriaceae – мають досить низьку здатність використовувати лактулозу як субстрат. Було встановлено, що за перші 24 години ферментації рН знижується на 2,0-2,5 одиниці. Кількісний аналіз продуктів бродіння показав, що основними метаболітами були оцтова, молочна й масляна кислоти [17].

Загальна кількість коротколанцюгових кислот, що утворюються з 1 моля олігосахаридних залишків лактулози, становить 1,45-1,05 моль. Серед них переважає оцтова кислота, яка має провідну роль в інгібуванні росту Escherichia coli, численних представників умовно патогенних бактерій і грибів [3].

Сьогодні на українському фармацевтичному ринку лактулоза присутня у декількох лікарських формах для перорального застосування: у вигляді сиропу, розчину та порошку для приготування суспензії [5, 9].

Завдяки широкому спектру фармакологічних властивостей лактулозу застосовують за різними напрямами:

– як біфідогенний та антимікробний препарат (лактулоза вибірково стимулює ріст молочнокислих бактерій (лактобактерій, біфідобактерій), при цьому пригнічується ріст протеолітичних бактерій, що розщеплюють білки);

– як проносний засіб у дорослих і дітей;

– як антитоксичний засіб (лактулоза знижує концентрацію амонію, фенолів та ендотоксину в товстій кишці внаслідок зменшення розщеплення жирів і білків, поліпшує толерантність до білків);

– як препарат, що має низку інших фармакологічних властивостей (антиканцерогенні, гепатопротекторні, літогенні, пребіотичні тощо).

Пацієнти і методи

Роботу присвячено аналізу систематизованих результатів клінічних випробувань лактулози. Дослідження проводили з використанням баз даних у мережі Інтернет, публікацій у медичних виданнях. Аналіз був ретроспективним – використовували дані за період 1965-2011 рр. Наведено також результати мета-аналізів контрольованих випробувань, присвячених оцінці ефективності та безпеки лактулози.

З урахуванням того, що лактулоза є безпечним лікарським засобом, застосовуваним у пацієнтів різних вікових категорій, були використані такі критерії включення:

• стать: чоловіча й жіноча;
• вік: від новонароджених до літніх людей;
• діагноз:

– закрепи (частота дефекацій < 3 разів на тиждень; маса випорожнень < 35 г на добу; вміст води у фекаліях < 70%; час транзиту по шлунково-кишковому тракту більше > 5 діб);

– печінкова енцефалопатія – гостра та латентна форми;

• тривалість досліджень: від одноразового прийому до застосування протягом 24 тижнів.

Оцінку ефективності в більшості досліджень проводили в динаміці або тільки після закінчення терапії, порівнюючи з даними, отриманими до початку лікування або в групі плацебо. При оцінці ефективності лікування закрепів основними критеріями були: частота дефекацій, маса випорожнень, необхідність використання інших проносних засобів, стан кишкової мікрофлори. При оцінці ефективності лікування ПЕ вимірювали рівень аміаку в крові пацієнтів, за допомогою спеціальних тестів виявляли когнітивні розлади, а також реєстрували клінічні ознаки та визначали якість життя пацієнтів. Усі дослідження клінічної безпеки лактулози проводили з участю дорослих пацієнтів; фіксували побічні явища, після чого з них відсівали ті, які не були пов’язані з прийомом препарату. Складали список побічних реакцій. Учасники або їх рідні підписували інформовану згоду щодо участі хворого в клінічних дослідженнях.

Критерії виключення досліджень з аналізу: в них не було описано або використано критерії виключення.

Умови вибування пацієнтів з дослідження:

– відмова пацієнта від участі в дослідженні;

– недотримання протоколу дослідження.

Аналіз демографічних даних показує, що клінічні випробування проводилися на території Франції, Німеччини, України, Росії, Китаю та інших країн. Це дає можливість стверджувати, що клінічні дослідження ефективності та переносимості лактулози проводилися по всьому світу, і, відповідно, препарат є етнічно нечутливим та ефективним для більшості популяційних груп.

Результати

Вплив лактулози на кишкову флору

Дослідження впливу лактулози на фекальну флору й метаболізм фекальних бактерій проведено на 8 здорових добровольцях (Японія, 1992 р.). Лактулозу застосовували протягом 2 тижнів у дозі 3 г на добу в один прийом. Аналіз загальної кількості фекальних бактерій показав, що в період застосування лактулози значно збільшилася кількість біфідобактерій (р < 0,001), а кількість лецитин-позитивних клостридій, включаючи Clostridium perfringens, знизилася (р < 0,05) порівняно зі значеннями до прийому [30].

У 2004 р. у Франції було проведено проспективне багатоцентрове рандомізоване дослідження в паралельних групах з вивчення впливу лактулози у дозі 30 г на добу протягом першого тижня та у дозах 10-30 г на добу протягом ще двох тижнів (залежно від індивідуальної ефективності та переносимості) на флору товстої кишки у 33 хворих із хронічними ідіопатичними закрепами. У пацієнтів спостерігали збільшення кількості фекальних біфідобактерій (р = 0,04) на 28-у добу та активності β-галактозидази (р < 0,001) на 21 та 28-у добу. У той самий час кількість Lactobacillus, Bacteroides spp., Clostridium, Enterobacteriaceae не змінювалася упродовж усього періоду [16].

Вміст у фекальній масі таких токсичних метаболітів, як індол, скатол і феноли, а також фекальної глюкуронідази, нітроредуктази та азоредуктази значно знизився (р < 0,05) після 7-14 діб лікування. Середній показник рН фекалій знизився з 7,0 до 6,4, а вміст води збільшився на 3,5-5,3% після перорального застосування лактулози. Аналіз отриманих результатів застосування лактулози виявив значну динаміку показників, що після припинення застосування лактулози повертаються до вихідних даних [30].

Дослідження лактулози у дозі 20 г на добу, проведене на 36 здорових добровольцях у порівнянні з плацебо, показало, що кількість біфідобактерій збільшується приблизно втричі, а кількість гнильних бактерій і потенційно патогенних мікроорганізмів значно зменшується. Ці зміни у флорі товстої кишки сприяли таким наслідкам:

• зниженню активності проканцерогенних ферментів: азоредуктази, 7-α-дегідроксилази, β-глюкуронідази, нітроредуктази, уреази;
• значному зростанню вмісту коротколанцюгових жирних кислот у фекаліях;
• зміні рН і кількості вологи у фекаліях;
• зменшенню концентрації токсичних ароматичних сполук, таких як фенол, крезол, індол і скатол.

Отримані дані свідчать, що лактулоза виявляє пробіотичні ефекти та позитивно впливає на здоров’я людини [3, 14].

Ефекти лактулози у здорових добровольців

Дослідження, проведене на 42 здорових добровольцях, було подвійним сліпим із перехресним дизайном (застосовували дві дози лактулози – 30 та 60 мл на добу). Паралельно проходило подвійне сліпе дослідження з участю 24 пацієнтів із хронічними закрепами (приймали лактулозу в дозі 60 мл на добу). Застосування лактулози як у здорових добровольців, так і пацієнтів із хронічними закрепами приводило до статистично значущих змін показників: збільшення частоти дефекацій, збільшення об’єму фекалій та вмісту в них води порівняно з вихідними даними й показниками в групі плацебо [12].

Інше дослідження, проведене з участю 3 здорових чоловіків-добровольців, які отримували лактулозу протягом 2 тижнів у дозі 30-50 г на день, продемонструвало, що застосування лактулози сприяє значному збільшенню об’єму та маси випорожнень і значно знижує значення рН фекалій відносно вихідних даних. Також встановлено зниження концентрації амонію у фекальних масах, але з урахуванням збільшення об’єму фекальних мас абсолютна кількість амонію, що виводиться з організму протягом доби, значно не відрізняється від вихідних значень. Автори цього дослідження висунули альтернативну теорію клінічної ефективності лактулози при енцефалопатіях. Вона полягає в тому, що прийом лактулози зменшує поглинання аміаку в товстій кишці за рахунок скорочення часу проходження фекалій товстою кишкою і зниження кількості аміаку, що утворюється внаслідок автолізу бактерій [10].

У 2004 р. у Франції було проведено подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження в паралельних групах із участю 16 здорових добровольців. Метою дослідження було виявлення ефектів лактулози при тривалому застосуванні у низьких дозах. Пацієнти приймали лактулозу або плацебо (сахарозу) протягом 6 тижнів у дозі 5 г двічі на добу. У цьому дослідженні було відзначено, що лактулоза в низьких дозах сприяє пробіотичній дії та не впливає на вміст у фекаліях стеролу, холестеролу, жовчних кислот [15].

Лікування закрепів у дітей

Закреп є частою і останнім часом все більш поширеною патологією в педіатрії, причиною 3% усіх звернень до педіатрів і 25% – до дитячих гастроентерологів. До 4 років у дітей відбувається фізіологічне зменшення частоти дефекацій від 4 до 1 разу на день. Таким чином, дітям до 3 років діагноз «закреп» може бути поставлений у тому випадку, якщо частота дефекацій менша 6 разів на тиждень. У дітей старшого віку й підлітків частота дефекацій приблизно та ж, що й у дорослих.

У плацебо-контрольованому клінічному дослідженні, в яке були включені діти з хронічними закрепами, що супроводжувалися енкопрезом (нетриманням калу, нездатністю контролювати акт дефекації), було показано, що Дуфалак статистично значуще переважає плацебо щодо таких параметрів: затримка калу, закреп, загальний клінічний стан, енкопрез і частота дефекацій. Було доведено безпеку та ефективність препарату Дуфалак у лікуванні закрепів у дітей, а також його здатність швидко впливати на частоту енкопреза [1].

Дослідження F. Petuely показали, що при вигодовуванні немовляти звичайними дитячими сумішами або молоком уміст біфідобактерій у фекальній мікрофлорі становить 20%, проте після додавання в дитячі продукти харчування 2% лактулози він зростає в 4 рази [8].

Рандомізоване проспективне контрольоване дослідження, проведене з участю 61 хворого, показало, що застосування лактулози у дозі 1 мл/кг на добу протягом 4 тижнів значно поліпшувало частоту дефекацій і консистенцію випорожнень (р < 0,05). Щотижнева частота дефекацій збільшилася з 4 ± 0,7 до 6 ± 1,06 разів [31].

У дослідженні, описаному С.В. Бельмер зі співавт., лактулозу призначали 142 дітям, що народилися на 28-36 тижні гестації з масою тіла від 1000 до 2700 грамів, із закрепами неврологічного або дисбіотичного характеру. Нормалізацію дефекацій спостерігали на 2-5 добу прийому лактулози. Важливою особливістю застосування лактулози у новонароджених дітей виявилося більш виражене згасання кон’югаційної жовтяниці у дітей.

Сприятливий вплив на кишкову мікрофлору в дітей старшого віку також було показано за динамікою індиканурії, рівень якої відображає протеолітичну активність мікроорганізмів кишечника, тобто є непрямим показником стану кишкової мікрофлори. Виражена індиканурія характерна для дисбактеріозу кишечника, а на тлі прийому лактулози рівень індикану в сечі чітко знижується. У серії спостережень застосування препарату Дуфалак у 28 дітей віком від 1 до 5 років із функціональними закрепами виявилося ефективним для всіх хворих у дозі 10-15 мл на добу. Тривалість прийому повної дози Дуфалаку становила 1-1,5 тижні. Після цього у більшості дітей (у 22 з 28) препарат поступово відміняли, та ефект зберігався і після закінчення лікування. Позитивний результат було отримано в усіх випадках повторного призначення, однак трьом дітям із виразною неврологічною патологією довелося застосовувати препарат близько 1 місяця в поєднанні з терапією, призначеною невропатологом. Іншим трьом дітям із вираженим дисбактеріозом кишечника прийом Дуфалаку скасували через 1-2 тижні від початку повторного курсу.

Внаслідок призначення лактулози 12 дітям 2-4 років із функціональними закрепами і атопічним дерматитом нормалізувався акт дефекації, зменшувалася вираженість алергійних проявів. Побічні ефекти у вигляді метеоризму спостерігали в однієї дитини, але в жодному з випадків не потребувалося відміни препарату [6].

Лікування закрепів у літніх людей

Лактулоза має особливе значення при лікуванні закрепів у геріатричних пацієнтів: вона вибірково сприяє росту біфідобактерій, протидіючи таким чином віковим порушенням кишкової флори, які зазвичай супроводжуються закрепами.

Оскільки лактулоза не абсорбується, її можливо застосовувати для лікування закрепів у діабетиків. Це особливо важливо для літніх пацієнтів, оскільки від 10 до 20% хворих віком від 60 років страждають на цукровий діабет (I. Fusgen et al., 1999).

Антибактеріальний ефект лактулози при інфекціях сечовивідної системи, зниження рівня ліпідів (холестеролу, тригліцеридів) та ефективність при хронічній нирковій недостатності є важливими для таких пацієнтів. Лактулоза м’яко, без різкого впливу на дефекацію регулює фізіологічну евакуацію без порушення балансу електролітів і рідини, поліпшуючи якість життя хворих літнього віку.

За результатами вивчення частоти застосування різних проносних серед 498 старших осіб, які проживають у будинках для літніх людей у Великобританії, було виявлено, що більшість з них вживають Дуфалак. Таке ж дослідження, проведене з участю мешканців голандських будинків для літніх людей, показало, що 39% із 215 пацієнтів уживають лактулозу [13].

P. Conolly et al. (1975) провели рандомізоване мультицентрове перехресне дослідження з участю 164 пацієнтів, у якому порівнювали ефективність 7-денного курсу терапії препаратом Дуфалак і проносними подразнювальної дії (сени, антрахінону, бісакодилу). У пацієнтів, які приймали Дуфалак, нормальне випорожнення спостерігали у 58% випадків, що значно частіше порівняно з пацієнтами, які отримували проносні подразнювальної дії [19].

У 1968 р. А. Wesselius-De Casparis et al. провели подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження застосування 50% сиропу лактулози у 103 хворих із тяжкими закрепами. Початкова доза становила 15 мл на добу. Протягом лікування після трьох днів із дефекацією дозу зменшували до 8 мл, а у разі відсутності дефекації протягом 48 годин дозу збільшували до 30 мл. Тривалість лікування становила 3 тижні. Результати дослідження показали дійсно високу (86%) ефективність лактулози, але ефективність була достатньо високою і при застосуванні плацебо (60%). Автори виокремили групу пацієнтів, які потребували застосування проносних засобів у період після закінчення лікування, що свідчило про виразність хронічного процесу: в групі лактулози залишився 31 пацієнт, а в групі плацебо – 21 пацієнт. Встановлено, що застосування лактулози як проносного засобу мало істотне значення лише в тих пацієнтів, які в післялікувальному періоді також потребували застосування проносних засобів. На фоні виразної картини хронічного закрепу ефективність лактулози (80%) була значущо вищою, ніж у плацебо (33%) [32].

Дослідження, проведені M.C. Champion et al. (2007), показали високу ефективність лактулози й відсутність значущих побічних явищ у 28 психіатричних хворих старечого віку, які страждали на закріп через прийом психотропних препаратів. Порівняно з плацебо лактулоза ефективніше усувала закреп і знижувала тяжкість гемороїдальних симптомів, а також зменшувала потребу в клізмах і проносних засобах.

J.F. Sanders (1978) також отримав хороші результати при проведенні подвійного сліпого клінічного випробування проносного ефекту лактулози (50% сироп) порівняно з глюкозою у 47 літніх пацієнтів із закрепами. Доза становила 30 мл на день перед сном; у разі, якщо в пацієнта спостерігали дві або більше дефекації на день, дозу знижували до 15 мл на день. Кількість дефекацій під час лікування (порівняно з попереднім станом) значно збільшилася в 42 пацієнтів, які проходили лікування протягом 8 тижнів. У групі пацієнтів, що отримували лактулозу, кількість дефекацій на день у середньому була більшою, ніж у групі плацебо (р < 0,02); переваги також стосувалися відсотка днів, коли відбулося принаймні одне випорожнення (р < 0,015).

Лактулоза значно ефективніше нормалізувала активність кишечника, ніж плацебо (глюкоза), і не викликала побічних ефектів. Хворі, що одержували лактулозу, повідомляли про зменшення вираженості симптомів, що супроводжували закреп: спазмів, здуття живота й метеоризму. Лікування лактулозою характеризувалося також поліпшенням економічних факторів, оскільки зменшувалася кількість додатково необхідних клізм і знижувалося використання інших проносних засобів [28].

Лікування печінкової енцефалопатії

Енцефалопатія – це порушення функції мозку й психіки, викликане тим, що печінка неправильно виводить токсини з кровоносної системи. Подібних токсинів немало, але для діагностики енцефалопатії найпоказовішим є аналіз крові на вміст аміаку.

Дуфалак успішно застосовується при загостренні хронічної і гострої ПЕ, і його ефективність неодноразово продемонстрована у різних клінічних дослідженнях. В одному з таких досліджень, проведеному F. Simmons et al. у 1970 р., було показано, що застосування лактулози протягом 10 днів (добова доза 80 г) при гострій ПЕ значно зменшує вираженість енцефалопатії і знижує рівень аміаку в крові порівняно з глюкозою (добова доза 60 г ) (р < 0,05).

У сімдесяті роки було опубліковано роботу J.M. Fessel et al. (1973), присвячену порівнянню дії лактулози і неоміцину при гострій ПЕ. Одна група пацієнтів отримувала щодня від 100 до 200 мл сиропу Дуфалак (середня доза 180 мл/добу), а інша група – від 3 до 12 г неоміцину (середня доза 5,7 г/добу). При цьому значних відмінностей щодо ефективності терапії в порівнюваних групах відзначено не було. Однак застосування лактулози значно скорочувало тривалість перебігу гострої ПЕ порівняно з неоміцином (р < 0,01).

Лікування коми і гострої тяжкої ПЕ передбачає спочатку ректальне введення лактулози у вигляді очисних клізм. Рекомендовані дози становлять від 300 до 700 мл лактулози на 1 л води. Процедуру повторюють через кожні 6-8 годин. Дослідження показали швидке зниження концентрації аміаку, що супроводжувалося різким поліпшенням клінічної картини і даних електроенцефалограми. У деяких хворих значне поліпшення відзначалося протягом лічених хвилин [11].

У дослідженні E.S. Kersh et al. (1973) призначали Дуфалак у вигляді утримуваної клізми 4 пацієнтам із ПЕ. При цьому 300 мл 50% лактулози розводили в 700 мл води і вводили протягом години через катетер Фолея з 30 мл балоном. У всіх пацієнтів після одноразового проведення клізми в початковій фазі терапії вміст аміаку в крові знижувався на 25-45 мг/100 мл за годину, а в наступні 8 годин – на 8-12 мг/100 мл за годину, що супроводжувалося поліпшенням клінічного стану [24].

У наступному дослідженні брали участь пацієнти з гострою та хронічною ПЕ на тлі цирозу печінки. Лактулозу використовували в дозі 30 мл на добу. У 81-88% хворих із гострою ПЕ, що отримували лікування лактулозою, спостерігали поліпшення, але тільки у 55 % випадків ефективність лікування пов’язували з лактулозою. За умов хронічної ПЕ поліпшення спостерігали у 100% пацієнтів. Це поліпшення було підтримано довгостроковою терапією лактулозою в 5 із 7 випадків (71,4%). Лактулоза виявилася більш ефективною, ніж неоміцин [23].

Ефективність клізми з лактулозою було показано і в іншому дослідженні. На тлі тяжкої ПЕ в стадії коми проводили промивання товстої кишки розчином, що містить рівну кількість лактулози і фізіологічного розчину з рН 4,5. При цьому 2 літри розчину вводили протягом першої години. Внаслідок лікування лактулозою спостерігали зниження рівня аміаку в крові й поліпшення показників електроенцефалограми (p < 0,05) [26].

Мінімальна ПE негативно впливає на щоденне функціонування пацієнтів. Проведене дослідження показало вплив лікування лактулозою на поліпшення когнітивних функцій та пов’язану з цим якість життя. За допомогою психометричних тестів оцінювали наявність нейропсихічних відхилень. Було проведено обстеження 90 пацієнтів із цирозом печінки. У 61 (67,7%) пацієнта діагностовано мінімальну ПE. Хворі були рандомізовані на дві однакові за кількістю групи: одна отримувала лікування (лактулозою) протягом 3 місяців (n = 31), друга – не отримувала терапію (n = 30). Середня кількість неправильно виконаних тестів і сумарний бал значно знизилися в пацієнтів групи лактулози через 3 місяці лікування порівняно з пацієнтами, які не отримували лікування (p < 0,002). Поліпшення якості життя було пов’язане з поліпшенням психометрії. Отже, лікування лактулозою поліпшувало когнітивні функції та, внаслідок цього, якість життя пацієнтів із цирозом печінки, які мали мінімальну ПЕ, порівняно з пацієнтами групи плацебо.

Крім того, для запобігання рецидиву печінкової коми 62-річний пацієнт із декомпенсованим цирозом печінки щоранку в домашніх умовах уводив собі ректально 30% розчин лактулози, що сприяло відсутності коми протягом 2 років від початку лікування та різкому зниженню рівня аміаку в крові (p < 0,001) [27].

Лікування субклінічної (латентної) печінкової енцефалопатії

Останніми роками з’ясувалося, що, крім явно вираженої гострої або хронічної ПЕ, є ще субклінічна (або латентна) форма ПЕ. Хворі, які страждають на субклінічну форму ПЕ, не відчувають суб’єктивних симптомів цього захворювання. Вони виглядають абсолютно нормально, однак спеціальні психометричні тести (наприклад на швидкість реакції) показують, що функція головного мозку в них явно порушена. Найчастіше виявляють дефіцит уваги й моторні порушення, а також досить часто пацієнти з цирозом печінки скаржаться на порушення сну. Згідно з літературними даними, у 60-70% хворих, що страждають на цироз печінки, відзначаються порушення функції головного мозку.

Це підтверджується й результатами клінічного випробування, проведеного H. Schomerus і J. Schreiegg (1993). У це дослідження було включено 776 хворих із клінічно діагностованим цирозом печінки різної етіології, які мали принаймні симптом портальної гіпертензії (наприклад спленомегалію, асцит або варикозне розширення вен стравоходу). Ці пацієнти пройшли відповідне тестування (тест зв’язку чисел і тест лінії). Хворим, які виконали завдання з результатом нижче середнього, було призначено лікування лактулозою тривалістю 8 тижнів. Патологічні реакції було виявлено при тестуванні майже у 60% пацієнтів із цирозом печінки. Після 8 тижнів лікування препаратом Дуфалак у 70% з них порушення були усунуті [29].

Крім того, в контрольованому дослідженні, проведеному D. Flieger et al. (2004), 15-денний курс терапії лактулозою поліпшував показники різних психометричних тестів у 24 пацієнтів із субклінічною формою ПЕ.

У дослідженні індійських учених R. Dhiman і I. Sawhney (2000) після обстеження 40 пацієнтів із цирозом печінки у 26 з них (65%) за допомогою кількісних психометричних тестів було виявлено субклінічну форму ПЕ. Лактулозу застосовували у дозах 30-60 мл на добу протягом 3 місяців. Через 3 тижні у 8 (80%) з 10 хворих, пролікованих лактулозою, прояви субклінічної ПЕ були повністю відсутні, в той час як у групі, що не отримувала лікування, ознаки захворювання зберігалися у всіх пацієнтів (100%) (p < 0,001) [20].

I.S. Shuliat’ev et al. (2002) продемонстрували високу ефективність і безпечність препарату Дуфалак, який при використанні у пацієнтів із латентною ПЕ і ПЕ I ступеня тяжкості запобігає погіршенню ПЕ, дає змогу контролювати рівень гіперамоніємії і поліпшувати якість життя пацієнтів.

В одному з досліджень Z. Zeng et al. (2003) спостерігали природний плин субклінічної форми ПЕ в 60 пацієнтів і порівнювали ефективність тривалого й короткочасного курсів терапії лактулозою. Усі пацієнти були розподілені на 3 групи (по 20 у кожній). Контрольну групу становили пацієнти, які отримували тільки вітаміни групи В протягом 24 тижнів; другій групі призначено короткочасний курс терапії препаратом Дуфалак (15-90 мл на день протягом 8 тижнів) у поєднанні з вітамінами групи В; третя група отримувала тривалий курс терапії препаратом Дуфалак (15-90 мл на день протягом 24 тижнів) у поєднанні з вітамінами групи В. На 8-му тижні після початку експерименту в групах пацієнтів, які отримували лактулозу, спостерігали значне поліпшення результатів тестів (на поєднання чисел і на число-символ) порівняно з контрольною групою (p < 0,05); значущих відмінностей між групами, які отримували Дуфалак, не було (p > 0,05). Рівень аміаку в крові й показники тесту поєднання чисел на 16-й тиждень були значно кращими в групі, що тривало отримувала Дуфалак, порівняно з двома іншими групами (p < 0,05). Через 24 тижні ці відмінності зберігалися, і поширеність ПЕ в контрольній групі становила 40%, у групі, що отримувала лактулозу коротким курсом, – 30% і в групі, що отримувала лактулозу тривалим курсом, – 5%. Таким чином, тривале лікування лактулозою сприяє зниженню рівня аміаку в крові, поліпшенню результатів психометричних тестів та якості життя пацієнтів [33].

Переносимість лактулози

У звітах клінічних досліджень, присвячених вивченню препарату Дуфалак у дітей, особливо підкреслюється його хороша переносимість. У своїй статті про препарат Дуфалак F. Petuely робить висновок про те, що діти молодшого віку особливо добре переносять цей лікарський засіб. Доза, що переноситься дітьми, в 5 разів перевищує дозу для дорослих (1,5 проти 0,3 г/кг). Оскільки немає жорсткої залежності дози від віку і маси тіла, рекомендується індивідуальний підбір дози препарату [1].

При ПЕ використовуються значно більш високі дози препарату Дуфалак, ніж при закрепах. Тому початок лікування іноді може супроводжуватися нудотою, блюванням, діареєю з подальшими електролітними порушеннями. У рідкісних випадках або при призначенні дуже високих доз лактулози може спостерігатися гіпернатріємія. Поява багаторазового водянистого випорожнення дуже часто ігнорується лікарями, але це слід класифікувати як наслідок лікарської помилки. Доза препарату підбирається так, щоб м’яке випорожнення відбувалося 2-3 рази на день. Необхідно контролювати рівень електролітів у крові хворого, особливо на початку лікування.

У клінічному випробуванні з участю 47 геріатричних хворих терапевтичний ефект лактулози в початковій дозі 45 мл/30 г на день був досягнутий у 85% випадків. Акцент у цьому випробуванні був зроблений на розвитку толерантності. Особливо примітним було те, що тільки 12 з 47 хворих повідомили про побічні ефекти. Це були переважно такі шлунково-кишкові симптоми, як здуття живота, діарея, посилений метеоризм, біль у животі й відчуття переповненості шлунка під час лікування. Жоден із хворих не припинив лікування достроково через побічні ефекти.

Порівняння лактулози з іншими проносними препаратами показало її більш високу ефективність, а також набагато меншу частоту побічних ефектів. Найчастіший побічний ефект проносних препаратів – біль у животі під час застосування лактулози – спостерігається лише в поодиноких випадках, тоді як при застосуванні сени – в 20-45% випадків. Що стосується дітей раннього віку, то за даними M. Hejl et al. (1990), під наглядом яких перебувало 258 дітей перших 6 місяців життя, ефективність препарату становила 93%, а частота побічних ефектів – 10%.

У дослідженні російських вчених було проведено оцінку ефективності та нешкідливості застосування лактулози під торговою маркою Дуфалак у 80 пацієнтів із закрепами: 40 пацієнтів – із закрепною формою синдрому подразненого кишечника (СПК) та 40 пацієнтів – з функціональним первинним закрепом (ФПЗ) [8, 16]. На фоні 10-денного лікування лактулозою в дозі 30-40 мл на добу появу відчуття здуття живота відзначали тільки 3 хворих на СПК і 4 – із ФПЗ. На тлі зниження дози лактулози до 15-20 мл відчуття здуття збереглося тільки в одного пацієнта з СПК (2,5%) і у 2 – із ФПЗ (5%), що й стало причиною відміни препарату. Привертає увагу висока прихильність пацієнтів обох груп до лікування лактулозою. Так, лікування лактулозою як ефективне/високоефективне та безпечне оцінили 30 пацієнтів із СПК (75%) і 31 пацієнт із ФПЗ (77,5%) [8].

У 2007 р. низка авторів надали результати клінічних досліджень із визначення ефективності та безпечності лактулози під торговою маркою Дуфалак у 32 пацієнтів літнього віку з функціональним закрепом, госпіталізованих із приводу загострення серцево-судинних захворювань [6]. Одній групі пацієнтів лактулозу призначали у дозі 20-40 мл на добу, а другій групі – 20-30 мл на добу протягом 14 діб за один прийом під час сніданку. При цьому оцінювали ефективність та безпечність препарату і за необхідності здійснювали корекцію його дози. Препарат у цілому добре переносився пацієнтами літнього віку. У 21,9% хворих, які вживали в середньому 26,3 ± 3,8 мл лактулози, у перші 2 дні прийому спостерігали метеоризм, симптоми якого зникали без додаткових втручань; у 12,5% пацієнтів терапія супроводжувалася легким абдомінальним болем, який протягом 2-3 днів проходив спонтанно або на фоні невеликих доз міотропних спазмолітиків. Використання у цих пацієнтів спазмолітиків та/або розчинювання лактулози у воді перед прийомом дало змогу уникнути відміни препарату та поліпшити його переносимість. Отримані дані дали можливість авторам дійти висновку, що лактулоза є ефективним і безпечним засобом для лікування функціонального закрепу в пацієнтів літнього віку із захворюваннями серцево-судинної системи [6].

У 1970 р. в рамках рекламної кампанії препарату Дуфалак (лактулоза) виробництва фірми Duphar Laboratories Ltd. було опубліковано оглядову статтю S.G. Elkington, присвячену властивостям лактулози. У ній зазначено, що пацієнти із захворюваннями печінки, з амонієвою інтоксикацією на тлі хронічної ПЕ, для лікування якої призначали тривалий час великі дози лактулози, після першого вживання сиропу часто відзначали бродіння, посилення утворення газів, а іноді й неприємні відчуття в животі (кольки). Але ці симптоми проходили протягом декількох днів спонтанно або завдяки корекції дози. Частим побічним ефектом лактулози є діарея, прояви якої зменшуються завдяки корекції дози. Більшість дослідників починали лікування з призначення 25-30 мл сиропу три рази на день і регулювали дозу, щоб досягти щодня двох або трьох дефекацій із напівсформованими випорожненнями, рН яких становить 5,5 або менше (перевіряли за допомогою індикаторного паперу). Іноді пацієнтам необхідно було призначати лактулозу в дозі 150 мл на день або більше, і деякі з них були чутливі до добової дози менше 100 мл. Загалом було зроблено висновки, що тривале застосування лактулози не викликає побічних ефектів.

Висновки

З часу виходу лактулози на фармацевтичний ринок було проведено велику кількість контрольованих клінічних досліджень, які підтвердили терапевтичну ефективність і безпечність препарату в лікуванні закрепів як у дорослих, так і в дітей.

Більше 30 років лактулозу успішно використовують при печінковій енцефалопатії, спостерігаючи хорошу переносимість і високий ступінь безпеки препарату, підтверджені великою кількістю клінічних досліджень.

При цирозі печінки профілактичне лікування препаратом лактулози доцільно починати якомога раніше, не чекаючи проявів тяжких симптомів печінкової енцефалопатії у хворого і настання непрацездатності.

Проведені клінічні дослідження істотно відрізнялися за цілями та дизайном. У більшості контрольованих клінічних досліджень було показано, що лактулоза перевершує не тільки плацебо, але й препарати порівняння.

Список літератури – в редакції