Побічні реакції (ПР) типу В (незалежні від дози) [1], які виникають при медичному застосуванні лікарських засобів (ЛЗ), мають гетерогенний характер і клінічні прояви, схожі з проявами алергійних захворювань (висип, набряки, явища риніту, бронхоспазм, шок). Механізми їхнього розвитку не завжди зрозумілі, що створює значні труднощі для розробки методів їхньої діагностики, особливо при застосуванні декількох ЛЗ.

Частота діагностичних помилок ПР типу В сягає 30%, що пов’язано з поліморфізмом їхньої клінічної картини, неправильною оцінкою анамнезу, помилками в інтерпретації клінічних та лабораторних даних, труднощами в ідентифікації лікарського антигену [2]. Так, у 32,9% пацієнтів, у яких підозрювалася алергія до β-лактамних антибіотиків, шкірна проба була негативною, проте провокаційні тести були позитивними [9]. За даними I. Moneo et al. [39], P.A.R. Clement et al. [13], навіть після негативних шкірних тестів на індивідуальну чутливість у 40% випадків виникали ПР типу В.

Діагностика та ідентифікація ПР ЛЗ починається з детальної оцінки опису ПР. Особливого значення набуває цей процес у разі приймання пацієнтом декількох ЛЗ. Слід зважати на те, що ПР може розвинутися одразу після застосування ЛЗ, через декілька днів, місяців чи років прийому ЛЗ, навіть після припинення його застосування.

Найнеобхіднішою інформацією для визначення причинно-наслідкового зв’язку між ПР та підозрюваним у її виникненні ЛЗ є:

– детальний опис реакції (симптоми та їхня тривалість, чи проводилося лікування ПР, наслідок ПР);

– відомості щодо того, чи пов’язаний розвиток симптомів у часі з уведенням ЛЗ;

– дані про те, чи приймав пацієнт підозрюваний ЛЗ раніше та як довго до появи ПР, коли перестав його приймати й з якими наслідками;

– хто повідомив про ПР (пацієнт, родич, лікар);

– чи є фотографія, на якій зафіксовано реакцію;

– відомості щодо захворювання, для лікування якого був призначений підозрюваний ЛЗ, та супутніх захворювань (оскільки причиною симптомів можуть бути вони, а не ЛЗ);

– перелік усіх ЛЗ, які застосовувалися під час появи симптомів ПР (включаючи безрецептурні ЛЗ й альтернативні препарати);

– інша важлива інформація (щодо інших реакцій на ЛЗ, алергійних реакцій [АР], захворювань) [40].

Проте для своєчасної діагностики ПР типу В лише зазначених вище даних не достатньо.

Діагностичними критеріями можливості виникнення алергійних ПР є такі ознаки:

– установлений зв’язок клінічних проявів ПР із прийомом ЛЗ;

– зменшення або зникнення симптомів ПР після відміни ЛЗ;

– обтяжений особистий і сімейний алергологічний анамнез;

– добра чи погана переносимість препарату в минулому;

– виключення інших видів ПР (токсичного, фармакологічного тощо);

– наявність латентного періоду до моменту виникнення ПР (не менше 7 днів) чи відсутність такого;

– подібність клінічних симптомів ПР до проявів алергії, але не до фармакологічної дії ЛЗ;

– відсутність залежності ПР від дози, способу введення, наявність періоду сенсибілізації;

– позитивні результати алергологічних та імунологічних тестів.

Зважаючи на те, що алергійні анафілактичні ПР типу В небезпечні для життя, раціональним є визначення індивідуальної чутливості організму як фактора ймовірності виникнення такого типу ПР до моменту призначення ЛЗ.

На сьогодні існує низка методів діагностики індивідуальної чутливості до ЛЗ, кожен з яких має свої недоліки та переваги.

Методи діагностики індивідуальної чутливості до лікарських засобів

Методи in vitro
Визначення рівня триптази

Для діагностики негайних реакцій типу В на сьогодні найбільш інформативним тестом є визначення концентрації триптази, яка виділяється тканинними базофілами, у сироватці крові [49-51]. Проте за допомогою цього тесту відрізнити IgE-залежні ПР від не-IgE (пряма дегрануляція тканинних базофілів) практично неможливо [50, 52], оскільки виділення триптази тканинними базофілами в сироватку крові відбувається як при алергійних, так і при анафілактичних реакціях неалергійного генезу. Підвищення рівня триптази в сироватці крові сигналізує про анафілаксію, проте не допомагає у визначенні конкретних причин її розвитку. Максимальний рівень триптази в сироватці крові спостерігається за 1-2 год після початку реакції, а тому кров (5 мл) має бути взята саме в цей проміжок часу. Мінімальний об’єм крові, зазвичай достатній для аналізу, становить 1 мл. У деяких випадках, коли анафілаксія виникла після ін’єкційного введення препарату, рівень триптази в сироватці крові вищий одразу після початку реакції, ніж через 1 годину. Тому необхідно відібрати два зразки крові, перший – відразу після реанімації пацієнта, другий – протягом 2 годин від моменту виникнення ПР. Проте рівень триптази може підвищуватися ще протягом декількох годин після початку реакції, тому зразки крові, відібрані протягом 6 годин після початку розвитку анафілаксії, можуть все ще бути інформативними. Дуже важливо записувати час відбору кожного зразка. Виділена сироватка має бути оптимально заморожена, однак за необхідності зразки можна зберігати при температурі 4°С протягом 24-48 годин та відіслати до імунологічної лабораторії у вигляді цільної крові або сироватки. Для інтерпретації результатів необхідно знати базовий рівень триптази, зразки для його визначення можуть бути відібрані через 24 години після розвитку реакції або перед направленням пацієнта на подальше обстеження.

У дослідженні 789 пацієнтів з АР, які розвинулися під час проведення анестезії, позитивна прогностична цінність рівня триптази для діагностики анафілаксії під час анестезії становила 93%, негативна прогностична цінність – 54% [39]. Існують дані, згідно з якими рівень триптази в сироватці крові не завжди підвищується при анафілаксії й може залежати від особливостей організму. Наприклад, якщо в анамнезі хворого є дані щодо гіпотонії, то рівень триптази в крові, швидше за все, буде підвищеним. Відповідно, нормальний рівень триптази не виключає анафілаксії й отримані результати потрібно завжди інтерпретувати з урахуванням клінічних проявів та серйозності реакції.

У летальних випадках, коли підозрюється, що причиною смерті є анафілаксія, посмертні зразки для визначення рівня триптази мають бути відібрані протягом 72 годин після смерті. При дослідженні рівнів триптази в 193 посмертних зразках, щодо 7 з яких було відомо, що смерть пацієнтів настала в результаті анафілактичних реакцій, чутливість та специфічність використання цього тесту (з пороговим значенням триптази 10 мг/л) становили 86 і 88% відповідно [15]. Базові значення рівня триптази можуть бути вищими при деяких патологічних станах, наприклад мастоцитозі. Пацієнти з такими порушеннями більш схильні до медикаментозної анафілаксії [11].

Визначення специфічного IgЕ в сироватці крові

Тестування IgE в сироватці крові можна проводити тільки для обмеженої кількості препаратів. Ці тести мають невідому чутливість і специфічність. Тому дослідження специфічного IgE сироватки потрібно проводити тільки в пацієнтів із клінічною історією анафілактичного шоку й негативними шкірними пробами з метою запобігання проведення провокаційного тестування [20]. Ще одним недоліком цього методу є те, що за допомогою нього не можна досліджувати потенційні перехресні реакції ЛЗ або реакції на інші препарати чи реагенти, які застосовувались одночасно, у цьому разі шкірні тести залишаються найліпшим способом виявлення алергії. Як шкірні проби, так і дослідження сироватки на специфічний IgE мають проводитися тільки в експертних центрах, де їхні результати можна оцінити порівняно з добре вивченими випадками.

Інші тести in vitro

Для визначення АР застосовуються також дослідження in vitro. Серед них тест стимуляції клітинного алергену (Cellular Antigen Stimulation Test – CAST) для обчислення лейкотрієнів після стимуляції лейкоцитів периферичної крові та тест вивільнення базофільного гістаміну. Хоча CAST і доступний на ринку, проте його результативність недостатньо оцінена, а тому він не рекомендується як стандарт для дослідження алергії. Маркери базофільної активації з використанням сортування флюоресцентно-активованих клітин (Fluorescence Activated Cell Sorting – FACS) на сьогодні оцінені для деяких типів АР, проте переваг цього методу над шкірним тестуванням на сьогодні не виявлено [45]. Тести трансформації лімфоцитів і токсичності лімфоцитів недостатньо стандартизовані для використання в клінічній практиці й застосовуються поки що тільки в дослідницьких лабораторіях. Проте BSAСI рекомендує застосовувати тестування in vitro в найбільших спеціалізованих з питань алергії центрах, оскільки це пришвидшить оцінку та стандартизацію таких тестів.

Більш пізні дослідження

У багатьох випадках проведення подальших досліджень не потрібне. Пацієнтам, залежно від клінічної маніфестації ПР ЛЗ, може бути зроблено електрокардіограму, рентгенограму грудної клітки, проведено дослідження функції нирок, печінки, повний і диференційний аналіз крові, визначення швидкості осідання еритроцитів, умісту С-реактивного білка.

Наявність антинуклеарних антитіл може бути ознакою медикаментозного системного червоного вовчаку, хоча багато випадків залишаються серонегативними. Наявність позитивних антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл вказує на васкуліт, а кріоглобулінів – на імунний комплексний процес.

Методи in vivo

Шкірні тести

За допомогою шкірних тестів визначають чутливість до окремих ЛЗ, однак їхні результати потрібно інтерпретувати в межах клінічного контексту (табл. 1) [27, 56]. Шкірні тести можуть бути корисними для визначення чутливості до пеніциліну, міорелаксантів і карбоплатину [27, 38, 40, 42, 57]. Проте для більшості ЛЗ відповідний імуноген невідомий, тому не завжди результати проведення шкірних тестів надають вичерпну інформацію щодо стану індивідуальної чутливості до препарату. Разом з тим, враховуючи простоту, доступність і технологічність цих методів дослідження, їхнє проведення має сенс.

Таблиця 1. Можливості шкірних тестів та практичні аспекти їх проведення

Можливості шкірних тестів

Надають додаткові докази (разом із клінічною історією) для діагностування (або виключення) IgЕ-опосередкованої алергії

Надають наочну ілюстрацію, яка зазвичай впливає на пацієнта ліпше, ніж вербальна порада лікаря

Практичні аспекти проведення шкірних тестів

Мають використовуватися контролі: позитивний (розчин гістаміну) й негативний (стандартна розчинна рідина для алергенів)

Результати тесту слід визначити через 10-15 хв

Позитивний тест – папула діаметром не менше 3 мм та більша, ніж негативний контрольний тест

За 10-14 днів до проведення тесту пацієнти повинні припинити прийом антигістамінних препаратів, глюкокортикостероїдів, антилейкотрієнових засобів

Псевдопозитивні результати шкірних тестів частіше зумовлені дією ЛЗ, які спричиняють IgЕ-опосередковані реакції, а псевдонегативні – відсутністю валідації концентрації ЛЗ

Дерматографізм може спотворювати результати шкірних тестів

Прик-тест не має проводитися на шкірі, ураженій тяжкою екземою

Прик-тести більш специфічні, естетичні, безпечніші, технологічні, ніж інші шкірні тести, їх результати легше інтерпретувати

Внутрішньошкірні тести є більш чутливими, але й більш небезпечними, частіше дають хибнопозитивні результати

Шкірні тести вимагають навичок та вмінь як для їхнього проведення, так і для інтерпретації результатів

Якщо існує підозра, що причиною реакції негайного типу став пеніцилін, може бути інформативним (у разі позитивного результату) шкірний тест із великою антигенною детермінантою пеніцилоїла полілізину (major determinant penicilloyl polylysine – PPL) і малими антигенними детермінантами (minor determinant mix – MDM) – пенілоатом, пеніцилоатом, бензилпеніциліном.

Донедавна вважалося, що в пацієнтів з обтяженим алергоанамнезом, алергією на β-лактамні антибіотики й негативною шкірною пробою з PPL та MDM, ризик виникнення алергії при пероральному застосуванні становить 0-6% [8, 22, 23, 35, 53, 55] і 6% при повторному застосуванні [22, 23, 35, 36, 53, 59]. Проте з цим не погоджуються експерти Європейської групи з лікарської алергії (European Drug Allergy Group), які вважають, що негативні шкірні проби до компонентів пеніциліну, а також до амоксициліну та ампіциліну є недостатніми для виключення алергії до β-лактамних антибіотиків, а тому для окремих з них слід проводити провокаційні тести [58, 59]. Нещодавно знову з’явилися підстави для необхідності проведення пероральної провокації в пацієнтів з обтяженим алергоанамнезом і негативною шкірною пробою на β-лактамні антибіотики. У 32,9% пацієнтів, які брали участь в одному з досліджень [9] і в яких в анамнезі були дані щодо алергії та негативних результатів шкірних проб, провокаційні пероральні тести виявилися позитивними. В іншому дослідженні в 17,4% пацієнтів з негативною шкірною пробою на компоненти пеніциліну виявили позитивну реакцію на β-лактамну провокацію [10]. Позиція Британського товариства з алергії і клінічної імунології (British Society for Allergy and Clinical Immunology – BSAСI) така, що пацієнтам з обтяженим алергоанамнезом і негативною шкірною пробою потрібно проводити провокаційний тест на β-лактамний антибіотик, якщо він спричиняв алергію в минулому. У деяких пацієнтів виникають реакції на боковий ланцюг β-лактамного кільця, і тому при шкірних тестах слід використовувати специфічні β-лактами (наприклад цефалоспорин), причетні до реакції [28, 30, 48].

Окремі пацієнти реагують позитивною негайною відповіддю на декілька β-лактамів (зазвичай однієї групи), в той час як інші – селективною відповіддю. Деяким пацієнтам, алергізованим до цефалоспоринів, можна безпечно застосовувати пеніцилін, проте лише після негативних результатів шкірної проби на детермінанти пеніциліну й наступного провокаційного тесту на пеніцилін [4, 5]. І навпаки, пацієнтам із наявністю в анамнезі негайних реакцій на пеніцилін, але негативними результатами шкірних тестів і провокаційного тесту на пеніцилін можна призначати цефалоспорини другого і третього покоління, оскільки АР в них виникають тільки в < 1% випадків [55].

Проведення досліджень за наявності алергії на пеніцилін показано:

– пацієнтам з алергією в анамнезі, які приймають декілька ЛЗ;

– пацієнтам з алергією до декількох антибіотиків;

– пацієнтам з абсолютними показаннями до терапії пеніциліном, наприклад за наявності сифілітичного враження ЦНС, імунодефіциту, вад клапанів серця, які вимагають профілактики;

– після спленектомії.

Шкірна проба на міорелаксанти з використанням як прик-тесту, так і внутрішньошкірної проби, є безцінною в клінічній практиці для діагностування АР при проведенні загальної анестезії. Проте специфічність позитивних результатів такої проби є незначною, оскільки скринінгове дослідження пацієнтів показало, що 9% пацієнтів загальної популяції мали або позитивну шкірну пробу, або в них виявляли специфічний IgЕ до четвертинних іонів амонію [44]. Необхідно завжди з обережністю інтерпретувати результати, оскільки відомі випадки, коли після негативної шкірної проби на міорелаксанти виникала анафілактична реакція при їх медичному застосуванні [19, 21].

Нещодавно було підтверджено корисність проведення шкірних проб для визначення чутливості до солей платини [17, 33]. Добре зарекомендувало себе також використання тестових проб для визначення гіперчутливості до карбоплатину. Результати одного з досліджень продемонстрували, що тільки в 4% пацієнтів виникала реакція після негативної проби [65].

Шкірні тести (прик-тест) для специфічних IgЕ-опосередкованих реакцій

Обстеження методом уколу (прик-тестування) проводиться для того, щоб визначити, які алергени можуть мати значення в розвитку симптомів ПР у конкретної людини. Дослідження, як правило, проводять на шкірі передпліччя, яку попередньо обробляють спиртовим розчином. Далі на чисту шкіру наносять краплі алергенів, нейтральний (контрольний) розчин і розчин гістаміну. Це абсолютно безболісний і оптимально безпечний метод. Для проведення прик-тесту використовують одноразові стандартизовані ланцети-прикери, голка яких проколює лише поверхневий шар шкіри на глибину 1 мм, де відсутні кровоносні судини. Серед шкірних проб цей метод є найбільш стандартизованим, безкровним, а оскільки досліджувані розчини не потрапляють у системний кровотік – безпечним у контексті сенсибілізації організму до досліджуваних речовин. Оптимальним є проведення тестування з розчинами 1-3 препаратів. Через 15 хвилин слід проаналізувати результати цього дослідження. Виникнення папули діаметром не менше 3 мм (за умови позитивної реакції на гістамін) дає змогу припустити наявність сенсибілізації до відповідного ЛЗ.

Прик-тести корисні для діагностики IgE-опосередкованих реакцій як на низькомолекулярні [34, 53, 63], так і на високомолекулярні агенти [7, 11, 14, 29, 63]. Тестування зазвичай проводять у терапевтичних концентраціях, крім випадків, коли ЛЗ призводять до вивільнення гістаміну (наприклад атракурин і мівакурим), тоді використовується розведення 10-3-10-1 з метою уникнення псевдопозитивних реакцій. Інколи виникає необхідність тестування таких ЛЗ у терапевтичних концентраціях, коли необхідно визначити відповідь пацієнтів, які не піддавалися впливу ЛЗ з тим, щоб виключити «токсичну» відповідь [37]. У ситуації, коли механізм виникнення ПР невідомий, негативний результат прик-тесту буде ненадійним. Для проведення цього методу дослідження потрібно використовувати розчин для парентерального введення. Якщо з якихось причин це неможливо, то використовують розчин для перорального застосування або розчинену таблетку для розчинних ЛЗ, хоча в таких випадках результат буде менш надійним [11].

Внутрішньошкірні проби

Внутрішньошкірні проби більш чутливі, проте менш специфічні, ніж прик-тести, якщо при їх проведенні використовувати досліджувані чинники в одних і тих же концентраціях; також існує певна небезпека виникнення анафілактичної реакції. Проведення внутрішньошкірної проби вимагає значного досвіду як для самого проведення, так і для інтерпретації результатів. Якщо прик-тест негативний, проводиться внутрішньошкірна проба з уведенням 0,02-0,03 мл ЛЗ внутрішньошкірно з початковою концентрацією 10-5-10-1 від дози, яка застосовувалася при проведенні прик-тесту, залежно від клінічної ситуації. Якщо тест негативний, послідовно вводиться 10-кратно підвищена концентрація до тих пір, доки тест не стає позитивним або не досягається найвища доза, яка не викликає подразнення [16]. Результати внутрішньошкірних проб слід визначати через 15-20 хв; інтерпретувати їх повинен експерт, який може відрізнити істинно позитивні реакції від реакцій подразнення та оцінити важливість негативної проби. Розчини, які використовуються для проведення внутрішньошкірної проби, готують із водорозчинних форм ЛЗ для парентерального застосування шляхом розчинення у стерильному 0,9% розчині натрію хлориду.

Внутрішньошкірні проби частіше спричиняють системні АР, а тому вони мають проводитися тільки після прик-тесту досвідченим персоналом у лікарні, де є спеціальне обладнання для надання невідкладної медичної допомоги чи навіть реанімування [16, 62]. За наявності в анамнезі даних про АР, яка загрожувала життю, слід ретельно оцінити співвідношення користь/ризик проведення внутрішньошкірної проби.

Усі результати шкірних проб у досліджуваній групі необхідно порівнювати з даними контрольної групи. В ідеалі пацієнтам контрольної групи слід проводити як внутрішньошкірний тест, так і прик-тест, щоб виключити хибнопозитивні реакції, спричинені подразненням чи вивільненням гістаміну під впливом ЛЗ, зокрема опіатів й деяких міорелаксантів. Аналогічним чином, концентрації препаратів, за яких виникає подразнення, мають бути визначені шляхом випробувань на здорових добровольцях [26], хоча для деяких препаратів уже визначені дози, що не викликають подразнення [16]. Відстрочені внутрішньошкірні реакції (позитивні через 48 годин) можуть свідчити про гіперчутливість уповільненого типу й можуть використовуватися разом із аплікаційною пробою для визначення відстрочених реакцій на антибіотики [47, 61].

Аплікаційна шкірна проба для виявлення Т- клітинної сенсибілізації

Аплікаційне тестування полягає в нанесенні потенційних алергенів у неподразнюючій концентрації на шкіру спини пацієнта на 48 годин під алюмінієві диски, покриті гіпоалергенною стрічкою. Результати тесту аналізують через 48 і 96 годин. Персонал повинен бути досвідченим і вміти відрізнити справжню реакцію гіперчутливості від хибнопозитивної реакції подразнення. Псевдонегативні реакції є наслідком поганого проникнення через шкіру великих молекул препарату або при використанні малих доз препарату [47]. Діапазон чутливості до аплікаційної проби коливається в межах від 11 до 43% у різних популяціях [6, 32]. Пацієнт із макулопапульозною екзантемою, найімовірніше, матиме позитивну пробу при аплікаційному тестуванні. Найважче піддаються тестуванню протимікробні препарати (особливо β-лактами, кліндаміцин і триметоприм), антигіпертензивні препарати і протисудомні ЛЗ. При локальних висипах аплікаційна проба дає позитивний результат у разі її проведення на уражених місцях.

Аплікаційне тестування інших шкірних реакцій, таких як DRESS-синдром (виникнення висипу, еозинофілії та системних симптомів), токсичний епідермальний некроліз, сидром Стівенса – Джонсона, фоточутливість, добре не перевірене, має низьку чутливість у разі синдрому Стівенса – Джонсона та токсичного епідермального некролізу [64], хоча в дуже рідкісних випадках може бути корисним.

Допоміжні речовини пероральних, парентеральних ЛЗ чи препаратів для місцевого застосування можуть бути потенційними алергенами, проте, як правило, причиною алергії є активний агент, тобто діюча речовина. Аплікаційна проба зазвичай проводиться спочатку з використанням діючої речовини ЛЗ (концентрація 1%) у білому м’якому парафіні, який наноситься на шкіру. У разі відсутності відповіді на 1% аплікацію можуть використовуватися аплікації з 5 і 10% ЛЗ. Існує дуже малий ризик провокації синдрому Стівенса – Джонсона чи токсичного епідермального некролізу при проведенні аплікаційної проби, хоча інколи може з’явитися помірний висип унаслідок системного поглинання ЛЗ з аплікації. Якщо є вагомі підстави вважати, що реакція хибнонегативна, та якщо існує ін’єкційна форма цього ЛЗ, необхідно провести внутрішньошкірну пробу. У випадках тестування на синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз процес тестування має починатися з дуже низьких концентрацій препарату. Для АР сповільненого типу на пеніциліни більш чутливими можуть бути внутрішньошкірні проби, а не аплікаційні [47, 61]. Разом з тим, ширше сприйняття та використання аплікаційного тестування потрібно для збору даних при проведенні досліджень на лікарську алергію.

Провокаційні тести

Якщо після проведення усіх видів проб залишаються сумніви щодо діагностики алергії, можна провести провокаційне застосування ЛЗ. Для кожного такого випадку слід оцінювати співвідношення користь/ризик, інформуючи про це й пацієнта, а в окремих ризикованих випадках пацієнт повинен давати письмову згоду на проведення такого тестування.

Головна мета провокаційної проби – виключити наявність підвищеної чутливості до ЛЗ, проте її можна проводити і для підтвердження діагнозу. Здебільшого, коли в анамнезі пацієнта є дані про АР, які загрожували життю, таке тестування проводити не рекомендується. Навіть при менш загрозливих реакціях слід дуже виважено підходити до провокаційного тестування [3]. Його має проводити тільки висококваліфікований досвідчений персонал за наявності адекватного обладнання для реанімації. Провокаційні тести також проводяться при відстрочених АР, у таких випадках призначається пролонгований курс прийому підозрюваного ЛЗ після застосування початкової дози. При цьому слід навчити пацієнта, як йому проводити самолікування в разі розвитку АР.

Провокаційне тестування протипоказане пацієнтам із тяжкими захворюваннями в анамнезі, для виявлення таких реакцій, як анафілактичний шок, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром. Для β-лактамних антибіотиків зазвичай достатньо наявності підтвердженої позитивної шкірної проби в минулому. У разі негативного результату шкірної проби може призначатися провокаційний тест для виключення псевдонегативного результату, який може бути отриманий при тестуванні з пеніциліном (і з більшою ймовірністю – амоксициліном) [9, 10, 59, 60]. Шкірні проби зазвичай майже не дають результату при тестуванні на алергію до аспірину та нестероїдних протизапальних ЛЗ [43]. Тому за наявності якихось сумнівів слід проводити провокаційну пробу з цими засобами або застосовувати декілька ЛЗ одночасно.

Провокаційний тест може призначатися як для визначення, так і для виключення алергії, а також для підбору відповідного альтернативного ЛЗ, коли існує ймовірність перехресної алергії (наприклад, тестування на цефалоспорин при негативній шкірній пробі у пацієнтів з алергією на пеніцилін) [4, 24]. Якщо у пацієнта в анамнезі була місцева АР на анестетики, ймовірність розвитку у нього важких АР низька, тому в таких випадках зазвичай використовується провокаційний тест, оскільки валідність шкірних тестів залишається недоведеною. Провокаційне тестування також проводиться у разі, якщо не можна уникнути призначення саме цього ЛЗ: коли АР виникала при застосуванні декількох ЛЗ чи коли відсутній альтернативний ЛЗ, наприклад опіати й деякі антибіотики, коли провокаційний тест може підтвердити непереносимість.

Перед проведенням провокаційного тестування необхідно взяти письмову згоду пацієнта. У випадках, коли існують якісь суб’єктивні симптоми, що могли вплинути на розвиток ПР в минулому, можливо, слід починати провокаційне тестування з однієї дози плацебо з метою мінімізації ймовірності псевдопозитивного результату [3]. Початкова доза для провокаційного тесту має залежати від серйозності попередньої реакції, дози, яка її спричинила, і форми випуску ЛЗ, застосовуваного для провокаційного тесту (для перорального чи парентерального введення). Для деяких парентеральних форм ЛЗ доза для тесту може бути 10-9 від терапевтичної дози із застосуванням подальшого 2-10-разового збільшення дози до досягнення терапевтичної. Для мінімізації розвитку анафілаксії слід за можливості застосовувати пероральний шлях введення тестованого ЛЗ. Негативний результат свідчить про те, що в пацієнта немає чутливості на момент проведення провокаційного тесту [18, 25, 27]. Проте псевдонегативні реакції все ж можуть інколи розвиватися через неврахування супутніх факторів, таких як вірусна інфекція чи фізичні навантаження, дуже мала доза для провокації, поточний чи недавній прийом протиалергійних препаратів (антигістаміни, кортикостероїди, антилейкотрієни) або ж через десенсибілізацію провокаційним ЛЗ [3]. Теоретично також можливо, що провокаційний ЛЗ призводить до повторної сенсибілізації, однак на сьогодні не накопичено достатньої кількості доказів можливості такого процесу, наприклад для пеніциліну [55].

У пацієнтів, які приймають кортикостероїди, антигістамінні, антилейкотриєнові ЛЗ чи трициклічні антидепресанти, відповідь на провокацію може бути модифікованою, тому при застосуванні цих препаратів провокаційні тести проводити недоцільно. Слід припинити прийом β-блокаторів за 24 години до проведення провокаційного тесту. Режим дозування для кожної провокації потрібно підбирати індивідуально для кожного пацієнта залежно від природи попередньої реакції та фармакокінетичного профілю ЛЗ. Вагітність вважається протипоказанням для проведення провокації, крім випадків, якщо препарат призначається в період вагітності чи пологів [40].

Алгоритм діагностики алергії на лікарські засоби

Підходи до діагностики медикаментозної алергії в усьому світі, як і в Україні, є однаковими. У нашій країні здійснення діагностики медикаментозної алергії регламентоване спільним наказом МОЗ та НАМН України № 127/18 від 02.04.2002 р. «Про організаційні заходи по впровадженню сучасних технологій діагностики та лікування алергійних захворювань».

Згідно з цим наказом, діагностика медикаментозної алергії складається з декількох етапів.

Етап клініко-анамнестичної діагностики може використовуватися скрізь, де проводиться призначення ЛЗ (від фельдшерсько-акушерського пункту до багатопрофільної лікарні). Перед призначенням ЛЗ лікар (на фельдшерсько-акушерському пункті – фельдшер або акушерка) мають провести цілеспрямоване опитування пацієнта. Якщо він (або його найближче оточення) не вказує на наявність у минулому будь-яких ускладнень при прийомі ЛЗ, медпрацівник може призначати їх у необхідному обсязі, виключаючи наведені нижче категорії осіб, які належать до контингентів підвищеного ризику виникнення алергії на ЛЗ:

– особам з ПР на ЛЗ в минулому;

– хворим з алергійними захворюваннями немедикаментозного генезу;

– пацієнтам, які мають (чи мали) постійний професійний контакт з ліками;

– особам, які страждають на автоімунні захворювання;

– особам, які часто й тривало приймають ЛЗ.

Характеристики різних видів ПР наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Диференційно-діагностичні ознаки різних побічних blop class=block_30ck_30/trblock_30реак block_30цій на лікарські засоби

Ознаки	Токсичні специфічні	Токсичні неспецифічні	Алергійні
Механізм	Результат фізико- хімічної, фармакодинамічної дії ЛЗ	Ліберація цитокінів, активація комплементу альтернативним шляхом	Імунологічний
Алергія в батьків	Як правило, немає	Як правило, немає	Як правило, є
Алергія в анамнезі	Рідко	Рідко, інколи непереносимість багатьох ЛЗ	Часто
Наявність періоду сенсибілізації	Відсутній	Відсутній	Є
Залежність виникнення від дози	Є	Є	Відсутня
Залежність виникнення від способу введення	Є	Є	Відсутня
Можливість повтору через тривалий час	Не обов’язково	Не обов’язково	Обов’язково
Подібні до фармакологічної дії ЛЗ	Часто	Ні	Ні
Клінічно подібні до АР ЛЗ 1 типу	Ні	Так	Можуть перебігати за будь-яким із 4 типів АР
Можливий повторний розвиток схожими за антигенами препаратами	Ні	Ні	Так
Результати лабораторних тестів на специфічний IgE	Негативні	Негативні	Позитивні в 40-60% випадків
Ефект лікування антигістамінними препаратами	Відсутній	Виражений	Виражений при АР ЛЗ 1 типу
Примітка. АР ЛЗ – алергійні реакції на лікарські засоби.

У разі наявності в минулому несприятливих реакцій при прийомі ЛЗ медпрацівник повинен зорієнтуватися, до якого роду ускладнень (токсичні, істинні алергійні, дисбактеріоз тощо) вони належать.

Типові особливості істинних АР на лікарські засоби (АР ЛЗ):

– дозонезалежність;

– наявність періоду сенсибілізації;

– незалежність ПР від способу введення ЛЗ;

– ефективність антигістамінних препаратів;

– можливість повторного виникнення ПР при прийомі подібних за хімічною або антигенною будовою ЛЗ;

– може мати різний імунологічний механізм і клініку.

АР ЛЗ, виходячи з її суто алергійного патогенезу, має низку особливостей, які потрібно використовувати при диференціації її з лікарськими ускладненнями іншого генезу, зокрема з найбільш подібними до неї побічними реакціями токсичного походження. Причому серед токсичних побічних реакцій слід розрізняти неспецифічні алергоподібні – пов’язані з особливостями хімічної будови лікарських препаратів і реакції, зумовлені підвищеним виділенням цитокінів, зокрема гістаміну, активацією комплементу по альтернативному шляху. В останньому випадку, минаючи імунологічну фазу, побічна дія ліків базується на виділенні цитокінів, характерних для істинної АР ЛЗ. Ми умовно назвали їх токсичними неспецифічними реакціями, оскільки Європейська академія алергології та клінічної імунології (EAACI) не рекомендує використовувати термін «псевдоалергійні реакції», який з успіхом прижився в нашій країні.

Етап 2 – шкірні проби з ЛЗ. Їх необхідно проводити особам, у яких після 1 етапу обстеження (клініко-анамнестичної діагностики) виникла підозра на наявність сенсибілізації до певного ЛЗ. Це ж слід провести вищезазначеним контингентам підвищеного ризику щодо виникнення алергії на ЛЗ. Відповідно до наказу МОЗ України 127/18 від 02.04.2002 р., шкірні проби з ЛЗ мають здійснюватися суворо за затвердженою методикою. Пов’язано це з численними недоліками шкірних проб із ЛЗ, які рутинно проводяться в закладах охорони здоров’я (невідповідність розчинників, відсутність контрольних тестувань, застосування скарифікаційного тесту тощо). У зв’язку з вищезазначеним був створений спеціальний набір для шкірної діагностики ЛЗ, який включає:

а) спеціальний стабілізований розчинник для ЛЗ;

б) позитивний (розчин гістаміну) і негативний (тест-контрольна рідина) контрольні розчини;

в) набір пластикових ланцетів для постановки прик-тесту.

Саме прик-тест з огляду на високу технологічність, уніфікованість та стандартизацію дає змогу значно підвищити інформативність шкірного тестування, уникнути хибнопозитивних результатів, а за необхідності – точно відтворити тест; крім того, він є оптимально безпечним.

При виявленні позитивної реакції на тестований розчин досліджуваного ЛЗ це фіксується в медичних документах хворого (амбулаторна, стаціонарна карта) і цей препарат (та його аналоги) забороняються для застосування. Тестування з розчинами ЛЗ слід проводити під контролем компетентного з цих питань лікаря, причому бажано, щоб він пройшов спеціальну підготовку з цих питань, а також з надання невідкладної допомоги у разі виникнення анафілактичної реакції.

Шкірні проби з ЛЗ були й залишаються лише скринінговим методом діагностики сенсибілізації до ЛЗ. Їхнє значення не потрібно ні переоцінювати, ні недооцінювати. Заперечувати їхнє значення (що нерідко трапляється) також не слід. Вони досить широко використовуються в усіх країнах, оскільки сьогодні, на жаль, не існує жодного науково обґрунтованого методу, який би давав змогу достовірно виявляти сенсибілізацію до ЛС або їхніх метаболітів. Позитивні шкірні проби вказують на наявність сенсибілізації до алергену. З іншого боку, шкірні проби можуть бути негативними й за наявності клінічної картини медикаментозної алергії. У разі, якщо результати шкірних проб узгоджуються з анамнезом, клінічною картиною та лабораторними даними, етіологічний діагноз стає досить достовірним.

Відносні протипоказання до шкірних проб:

– гострий період алергійного й будь-якого іншого захворювання середньої тяжкості або тяжкого (при легкому перебігу питання вирішується індивідуально, з урахуванням можливих ускладнень);

– вагітність, період лактації та перші 2-3 дні менструального циклу;

– відсутність переконливих даних анамнезу й попереднього обстеження, що свідчать про алергійний характер захворювання.

Необхідно відзначити, що шкірне тестування доцільне лише при I (реагіновому) типі медикаментозної алергії. Для етіологічної діагностики при ІІ-ІІІ типах можуть застосовуватися лише лабораторні методи, при ІV типі – пластирні проби та лабораторні тести.

Етап 3 – провокаційні проби. Такі проби проводяться тільки алергологом при негативних результатах 1 і 2 етапів обстеження хворого. На сьогодні з різним успіхом використовуються:

– провокаційна проба з нанесенням на слизову оболонку носа водно-полімерних швидкорозчинних плівок (діаметром близько 5 мм), які містять розчин ЛЗ. Така проба вважається позитивною при виникненні риніту;

– під’язиковий тест (результати – часто неспецифічні й суб’єктивні);

– інгаляційний тест (часто – небезпечний);

– внутрішньовенний тест (часто – небезпечний);

– аплікаційний тест (використовується тільки при реакціях IV типу).

Як відомо, найчастіше проблеми виникають у стоматології та при проведенні деяких інших процедур при застосуванні місцевих анестетиків та при використанні антибіотиків. У цих випадках рекомендується використання набору для проведення модифікованих шкірних проб, а також провокаційних тестів з розчинами місцевих анестетиків (після завершення клінічної апробації методу), включеними у водно-полімерні плівки.

Етап 4 – лабораторні тести. Вони можуть проводитися в умовах лабораторії середнього рівня (починаючи з рівня центральної районної лікарні). Загальні показання для застосування лабораторних методів виявлення медикаментозної алергії:

– наявність в анамнезі АР ЛЗ;

– неможливість здійснення шкірних проб (наявність шкірних захворювань, ранній дитячий вік тощо);

– неясні випадки для діагностики, підозра на вісцеральні форми медикаментозної алергії;

– розбіжність даних анамнезу та шкірних проб;

– прийом антимедіаторних засобів, необхідність уведення потенційно небезпечних ліків і медикаментів;

– бажання хворого та/або лікаря (перед уведенням ліків, операцією та ін.)

Специфічні методи алергодіагностики спрямовані на:

– виявлення вільних антитіл у сироватці крові та секретах;

– виявлення антитіл, зв’язаних із лейкоцитами (базофілами, нейтрофілами, тромбоцитами та ін);

– визначення Т-лімфоцитів, сенсибілізованих до алергену.

Необхідно підкреслити, що в основі вибору методів лабораторної ідентифікації препаратів-алергенів лежить провідний тип АР ЛЗ у хворого. Найбільш часто вживані в діагностиці медикаментозної алергії лабораторні методи представлені в таблиці 3.

Таблиця 3. Методи лабораторної ідентифікації ліків-алергенів

Клінічні форми медикаментозної алергії	Тип АР ЛЗ	Лабораторні методи ідентифікації препаратів-алергенів
Анафілактичний шок, спричинений ЛЗ, кропив’янка, набряк Квінке, загострення атопічного дерматиту, бронхіальна астма, алергійний риніт, кон’юнктивіт	1	Базофільні тести, радіоалергосорбентний тест, імуноферментний аналіз, імунофлюоресцентні тести, метод імунотермістометрії
Гемопатії (гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія)	2	Імунофлюоресцентні тести, реакція пасивної гемаглютинації, покажчик пошкодженості нейтрофілів
Сироваткова хвороба, екзема, ураження імунними комплексами внутрішніх органів, екзогенний алергійний альвеоліт, артюсоподібні реакції, анемія, агранулоцитоз, тромбоцитопенії, системний червоний вовчак, васкуліти, екзантеми, алергійний артрит	3	Імунофлюоресцентні тести, реакції преципітації, методи виявлення імунних комплексів
Контактний дерматит, фотоалергійний дерматит, аутоалергійні ураження, діарея	4	Реакція бластної трансформації лімфоцитів, інгібіції міграції лейкоцитів, тест розеткоутворення, метод хемілюмінометрії

Кожен із методів діагностики індивідуальної чутливості має свої недоліки та переваги.

Так, тести in vivo мають обмежену вірогідність, оскільки істинним антигеном часто є невідомий метаболіт, а не нативний ЛЗ. Відсутність вичерпних відомостей про продукти розщеплення ліків та/або їх метаболітів та особливості їхніх взаємодій з білками організму ускладнює розробку методів діагностики in vitro для більшості реакцій, які спричиняються низькомолекулярними лікарськими хімічними речовинами.

Шкірні проби не завжди дають достовірну інформацію про наявність медикаментозної алергії, і їх не можна використовувати при виражених ураженнях шкіри, а також при анафілактичному шоку або можливості його розвитку у зв’язку з неясним анамнезом. У дітей раннього віку, іноді в людей літнього віку, при медикаментозній алергії шкірні проби можуть бути негативними. Слід враховувати можливість ускладнень та шокових реакцій навіть на мікрограми препарату. Позитивні шкірні проби вказують на наявність сенсибілізації до алергену. Можлива прихована сенсибілізація, яка клінічно не виявляється. З іншого боку, шкірні проби можуть бути негативними й за наявності клінічних симптомів алергії. Тільки при збігу результатів шкірних проб з даними анамнезу, клінічними та лабораторними показниками етіологічний діагноз стає безсумнівним. Існують абсолютні та відносні протипоказання до проведення шкірних проб.

Якщо з анамнезу чітко відомо, що існує алергія до препарату (наприклад, є записи в історії хвороби), то цей препарат та засоби, щодо яких існує ймовірність виникнення перехресної алергії, хворому вводити не можна, як і проводити провокаційні тести (шкірні та інші) з цим препаратом.

У таких випадках потрібно проводити лабораторне обстеження. Воно вкрай необхідне, якщо неясний анамнез (хворий не пам’ятає, який препарат викликав шок) або анамнез хворого неможливо зібрати (несвідомий стан). Лабораторні методи дослідження є не лише альтернативою досліджень in vivo, але й способом уточнення стану організму, діагностики багатьох видів алергії. Проте, на жаль, існуючі методи діагностики медикаментозної алергії in vitro не завжди мають вирішальне значення для постановки такого клінічного діагнозу.

Слід зазначити, що запобігання виникненню алергійних/анафілактичних ПР на ЛЗ, при усіх недоліках попереднього дослідження індивідуальної чутливості, не менш важливе, ніж лікування реакцій, які вже виникли.

Зрештою, слід зауважити, що на сьогодні існують дві проблеми в діагностиці медикаментозної алергії: з одного боку – недостатній рівень, а з іншого – гіпердіагностика медикаментозної алергії. Це підтверджує аналіз повідомлень про ПР ЛЗ анафілактичного/алергійного генезу, інформація про які надійшла до Управління післяреєстраційного нагляду ДП «Державний експертний центр МОЗ України».

Висновки та перспективи подальших досліджень

Хоча існує широкий спектр методів дослідження індивідуальної чутливості організму, на думку авторів публікації, оптимально прийнятним, стандартизованим, інформативним та можливим для виконання у закладі охорони здоров’я є прик-тест. Здійснення діагностики медикаментозної алергії цілком реально налагодити в кожній області України, наділивши відповідними функціями певні структури, медичний персонал, лабораторії закладів охорони здоров’я. Саме превентивні заходи можуть суттєво поліпшити ситуацію в Україні з виникненням анафілактичних ПР негайного типу та їхніми несприятливими наслідками. У зв’язку із зазначеним існує необхідність проведення медико-соціологічного дослідження серед лікарів України з метою з’ясування реальної ситуації щодо виникнення, діагностики, профілактики й лікування медикаментозної алергії та розробки дієвих заходів для вирішення виявлених проблем.

Список літератури знаходиться в редакції