Нерешенные проблемы хронической обструктивной болезни легких

Неуклонный прогресс в понимании проблемы обструктивных болезней легких ставит еще больше новых и нерешенных вопросов, что находит отражение во многих публикациях последних лет, в том числе и в материалах Ежегодного конгресса Европейского респираторного общества (European Respiratory Society – ERS), который состоялся в сентябре 2011 г. в Амстердаме. Пожалуй, единственным, что не вызывает разногласий среди исследователей проблемы хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), следует считать негативные прогнозы по ее распространению в ближайшие десятилетия. Если сегодня ВОЗ относит ХОБЛ к четвертой по частоте причине смертности, насчитывая до 200 млн пациентов [23], то к 2030 г. она достигнет третьего места.

Впечатляющие результаты получены в популяционном исследовании, проведенном в Канаде. Среди 13 022 536 лиц, проживающих в провинции Онтарио, за время исследования (с 1996 г., на протяжении 14 лет) диагноз ХОБЛ был установлен врачами у 579 466 пациентов. Детализация прироста рисков в зависимости от возраста показала, что для мужчин и женщин риск возникновения в течение жизни ХОБЛ является третьим по величине после аналогичных показателей для сахарного диабета и астмы. С учетом того, что риск развития астмы также будет возрастать, он становится важным фактором прогноза ХОБЛ с возрастом. Увеличиваясь с возрастом больных (от 50 до 80 лет), риск развития ХОБЛ превышал почти вдвое аналогичный показатель для сердечной недостаточности (достигая соответственно 29,7% против 16,6% – у мужчин и 25,6% против 11,5% – у женщин); в три-четыре раза – для острого инфаркта миокарда (соответственно 29,7% против 10,7% – у мужчин и 25,6% против 4,6% – у женщин); аналогично – для рака груди или простаты; более чем в семь раз – для рака других локализаций. В целом для населения Северной Америки отмечен риск развития ХОБЛ до 27,6 %, и это означает, что у каждого четвертого представителя данной популяции в возрасте старше 35 лет диагноз ХОБЛ может быть верифицирован на протяжении жизни. Риск был выше для мужчин, для представителей менее обеспеченных слоев общества (32,1% против 23%), для проживающих в сельской местности (в пунктах с населением менее 10 000 жителей) по сравнению с жителями городов (соответственно 32,4% против 26,7%; риск возрастает в 1,2-1,5 раза для 80-летних по сравнению с 40-летними). Эти данные совпадают с результатами других исследователей или даже превышают их [27, 31, 40]. Авторы отмечают, что лимитирующим фактором для реальных рисков в их наблюдениях было отсутствие спирометрической информации у большинства обследованных, в то время как ее наличие могло бы увеличить истинные показатели риска. Все это отражает очень высокий уровень социального бремени ХОБЛ [16].

Поэтому не угасает интерес к углубленному изучению научных проблем, связанных с ХОБЛ [4]. Один из наиболее сложных аспектов касается иммунологических механизмов ХОБЛ. Хотя развитие ХОБЛ по-прежнему ассоциируют с агрессивным влиянием курения, среди пациентов количество курящих может не составлять большинства [23, 30, 36], что служит почвой для создания патогенетических гипотез о роли экологического напряжения.

Дефиниции ХОБЛ не могут считаться удовлетворительными на сегодня, так как не отражают всей сложности мультифакториальных взаимосвязей и индивидуальных особенностей заболевания, которые базируются на взаимодействии генетических предикторов и внешней среды [10, 11, 18]. Гистологическим критерием необратимости болезни служат перибронхиальный фиброз и деструкция альвеол или капилляров при ХОБЛ, но эти процессы всегда гетерогенны и индивидуальны, каждая из этих составляющих требует детализации. Акценты на ведущей роли курения и его токсическом действии несколько замаскировали или отвлекли внимание от значения других механизмов болезни. Поэтому сегодня к патогенетическим звеньям при ХОБЛ относят:

• хроническое воспаление с активацией синтеза цитокинов;
• оксидативный стресс;
• дисбаланс протеаз-антипротеаз;
• аутоиммунные нарушения;
• нарушения в клеточной кооперации иммунной системы.

На их изучение направлено внимание исследователей в последние годы, однако понимание роли этих факторов часто не сопровождается достоверными заключениями.

Противоречия прогностических показателей. До настоящего времени не утверждены несомненные критерии худшего прогноза болезни. Так, одним из спорных вопросов следует считать оценку объема форсированного выдоха за первую секунду данного маневра (ОФВ₁) и роль этого показателя как интегрального параметра прогноза. Однако все больше утверждается мнение, что его значение преувеличено и не отражает истинной ситуации при развитии обструкции, потому не может быть идеальным критерием. Прежде всего, снижение ОФВ₁ обусловлено гетерогенными механизмами ХОБЛ, а кроме того, отражает неоднородность коморбидных состояний [2] как сложный комплекс расстройств; результат зависит от умений исследователя проводить тесты с бронходилататорами и от вклада сопутствующей патологии. Поэтому ОФВ₁ не может претендовать на критерий прогноза, особенно при оценке и доказательствах фармакологических эффектов в многоцентровых исследованиях. Вызывает сомнение и классификация степени тяжести ХОБЛ, основанная только на снижении спирометрических показателей, что также требует ревизии.

Более адекватными следует считать методы с применением бодиплетизмографии и определением объемов легких, импульсной осциллометрии, особенно на фоне применения бронходилататоров. Отличительной чертой конгрессов ERS можно считать демонстрацию на выставочных площадях современной диагностической и лечебной аппаратуры для использования в пульмонологии для эффективной ультразвуковой бронхоскопии, оценки кислородного баланса и кислородотерапии; а также анестезиологических пособий, функциональных тестов и др. (рисунок).

Также неубедительны для прогноза показатели частоты обострений ХОБЛ или смертности, так как менее тяжелое течение ХОБЛ может приводить к смерти от коморбидных осложнений большей тяжести [29]. Такая ситуация вынуждает обращаться к перспективным поискам новых биомаркеров течения ХОБЛ.

Противоречия в оценке биомаркеров. Биомаркеры определяют как объективные характеристики, выступающие в роли индикаторов нормальных биологических процессов (или патологических процессов, или биологического ответа на повреждение [26]), им придают особое значение при оценке фармакологической интервенции в соответствии с требованиями FDA (Food and Drug Administration – Управления по контролю над качеством продуктов и лекарственных средств, США). На сегодня к биомаркерам для ХОБЛ отнесены:

унифицированные вопросники по качеству жизни, разработанные в Университете Сент-Джордж, Лондон (St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]);
тест с 6-минутной ходьбой;
показатель содержания фибриногена в периферической крови;
динамика легочных объемов и их остаточные показатели;
параметры эмфиземы, оцененные количественно при использовании компьютерной томографии.

Предложено несколько вариантов комплексных индикаторов для прогностических целей. Наиболее известным и вариабельным перечнем признаков является индекс BODE (где «В» означает индекс массы тела (Body Mass Index), «О» – обструктивные нарушения вентиляционной функции легких, «D» – отражает степень выраженности одышки (Dyspnea), «Е» – толерантность к физической нагрузке (Exercise), которая устанавливается в тесте с 6-минутной ходьбой) [9, 32, 39], но мнения по поводу использования его в качестве предиктора смертности противоречивы. Другой вариант оценок – индекс SAFE – охватывает показатель качества жизни (SGRQ), ОФВ₁ (Air-Flow Limitation) и результат теста 6-минутной ходьбы (Exercise Tolerance), что дополняется частотой госпитализаций и обострений [3]. Однако, к сожалению, по этому показателю убедительных преимуществ фармакотерапии в рандомизированных трайлах не показано. Известен также индекс DOSE, включающий оценку диспноэ (Dyspnea), обструкции (Airflow Obstruction), статуса курильщика (Smoking Status) и частоты обострений (Exacerbation Frequency), он позволяет прогнозировать будущее обострение [2, 22]. Очевидно, что поиски более информативных предикторов как для определения фенотипа, так и прогноза продолжаются. Таким образом, учение о фенотипах ХОБЛ находится в стадии накопления информации, четкие критерии разных типов еще не определены и не прошли проверку практикой. Каждый из биомаркеров требует соответствующей валидизации, четких количественных характеристик и доказательств их значимости, прежде чем они могут быть рекомендованы для широкого использования. Эти исследования очень важны для создания прогностических индивидуальных программ на основе фенотипов при болезнях органов дыхания.

Роль фенотипов при ХОБЛ и доказательства их гетерогенности. Как известно, до настоящего времени определение фенотипа подразумевало совокупность структур и функций организма как результат взаимодействия генотипа с факторами внешней среды (фенотип = генотип + факторы внешней среды), что способствует формированию вариабельности признаков. Такие позиции дополнены и более тщательно изучены исследователями ХОБЛ; в новом их понимании фенотип – комбинация атрибутов болезни, которая описывает индивидуальные различия между пациентами с проявлениями ХОБЛ, связанными с клиническими значимыми результатами (разными симптомами, обострениями, ответом на терапию, прогрессированием болезни или смертью) [7, 13, 17].

В обзоре F.J. Martinez, J.F. Donohue, S.I. Rennard (2011) приведены обобщенные данные разных авторов, касающиеся потенциальных признаков, которые могут быть связаны с фенотипами ХОБЛ. Они включают следующие параметры: среди демографических отличий – возраст, наличие курения, пол, этнические группы; среди спирометрических показателей – ОФВ₁, ответ на терапию бронходилататорами, гиперчувствительность бронхов; среди легочных объемов – гиперинфляция; среди оценок газообмена – снижение диффузионной способности легких, гипоксия и зависимый от физической активности кислородный дисбаланс; а также признаки эмфиземы и другие нарушения, выявленные при компьютерной томографии, как и частота обострений [24]. Следует заметить, что в трайлах чаще всего исключают некурящих пациентов из групп наблюдения и проблема их индивидуального лечения остается нерешенной [36]. Среди названных признаков большое значение, как лучший предиктор, имеет частота обострений; если она превышает два-три раза в год – это свидетельствует о фенотипе с более тяжелым течением и прогнозом ХОБЛ [12, 19]. Он может сопровождаться особыми отличиями спектра цитокинов и других медиаторов воспаления, что еще не нашло убедительного подтверждения для дифференцировки фенотипов ХОБЛ. Этот бронхитический фенотип характеризуется кашлем с выделением мокроты, периодическими обострениями; среди особенностей терапии отмечают положительную динамику при ответе на оральные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 типа (рофлумиласт), которые снижают количество нейтрофилов в мокроте и концентрацию нейтрофильной эластазы [5, 15, 33].

Значение компьютерной томографии, безусловно, возрастает. Выделенный благодаря этому методу фенотип с выраженными признаками эмфиземы менее значимо отвечает на фармакотерапию. Однако динамика признаков эмфиземы в течение года может быть избрана потенциальной суррогатной точкой для оценки эффективности терапии. Такой подход особенно важен для лонгитудинального наблюдения за пациентами с эмфиземой при наличии у них дефицита α₁-антитрипсина [28], поскольку последний в физиологических концентрациях инактивирует эластазу за миллисекунды. Следовательно, даже незначительный его дефицит сопровождается выраженным дисбалансом в системе протеазы-антипротеазы. Эмфизематозный фенотип у курильщика имеет признаки нейтрофильного хронического воспаления, что подтверждается высокой (в 5 раз превышающей таковую у некурящих) концентрацией нейтрофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и, соответственно, значительной секрецией эластазы нейтрофилами и макрофагами в легочных тканях.

Хроническое воспаление при ХОБЛ. Объявление ВОЗ о глобальной табачной эпидемии, сместившее акценты на этиологическую роль курения и его токсическое действие на легкие при ХОБЛ, несколько замаскировало значение других патогенетических звеньев, в том числе и роль инфекционного процесса. Но в последнее время ему все больше уделяют внимание, трактуя множественные связи иммунного ответа при ХОБЛ с учетом влияния токсинов и газов. Инфекция в дыхательных путях рассматривается в двух вариантах: во-первых, это вирусная или бактериальная инфекция как причина обострения ХОБЛ; во-вторых, даже в период ремиссии колонизация нижних дыхательных путей респираторными патогенами сохраняется при их персистенции и сопровождается хроническим воспалением в сочетании с угнетением функции фагоцитоза альвеолярных макрофагов и нейтрофилов [35]. У каждого четвертого пациента (около 25%) в ремиссии среди возбудителей определяются гемофильная палочка, пневмококк и моракселла; при обострениях частота возрастает до 50% [37]. Тяжелое обострение может быть вызвано синегнойной палочкой. Для вирусов динамика аналогична (от 10-15% в ремиссии до 30-60% при обострении в мокроте). В ответ на колонизацию микробами развивается специфический адаптивный иммунный ответ с хроническим нейтрофильным воспалением: наблюдается локальный рост В-клеточных лимфоидных фолликулов, увеличивается продуцирование IgА в слизистых оболочках бронхов и систематическое продуцирование IgG-антител в сыворотке крови, направленное на защиту и очищение бронхов от патогенов. Однако роль фолликулярного В-клеточного ответа противоречива: от защитной функции при колонизации микробами – до повреждения тканей легких антигенами с аутоиммунным компонентом, особенно при эмфиземе [8]. Хотя при ХОБЛ обнаруживают повышенное количество антител к эластину, к клеткам эпителия и гладких мышц, к клеточным ядрам – эти противоречивые данные не проясняют истинного значения аутоиммунного процесса при ХОБЛ [14, 42]. Сложные каскады взаимодействия фагоцитирующих клеток, поврежденных тканей экстрацеллюлярного матрикса, окислительного стресса, апоптоза, секреции провоспалительных цитокинов сохраняют свою активность даже после прекращения курения [23, 25]. Эти молекулярные механизмы повреждения и прогрессирования ХОБЛ имеют прямое отношение к терапии, так как именно они создают новые топ-мишени для фармакологической интервенции.

Противоречия фармакотерапии. Стандарты и консенсусы терапии, рекомендованные врачам и пациентам, практически вступают в противоречие с другим современным принципом – индивидуальной, персонализированной медицины, которая, несомненно, должна оставаться знаменем клинической фармакологии. На наш взгляд, будущее учение о фенотипах путем разделения стандартов на их отдельные варианты может сузить их всеобъемлющую роль (не всегда корректную для больного) и конкретизировать помощь для реального пациента.

Рекомендации по лечению ХОБЛ базируются на возрастании спектра фармакологических вмешательств в соответствии с нарастанием стадии заболевания. На всех этапах применение холинолитиков сохраняется как базисная терапия, в дальнейшем она дополняется β₂-агонистами пролонгированного действия или их сочетанием с глюкокортикостероидами (ГКС). Можно считать обоснованным стремление ограничить сроки применения оральных ГКС при обострении ХОБЛ до коротких курсов. Эта точка зрения обусловлена доказательствами различий между эффектами ГКС при астме и ХОБЛ. При астме результативность ГКС достигается за счет положительного ответа у пациентов эозинофильного фенотипа, которые чаще и составляют большинство (среди пациентов с нейтрофильным или макрофагальным фенотипов астмы). Активированное через Th₂-лимфоциты эозинофильное воспаление бронхов при средней степени тяжести астмы высокочувствительно к ингаляционным ГКС, что и определяет их главную роль и показания к постоянному применению [4]. Однако пациенты с ХОБЛ плохо отвечают на ГКС из-за нарушения механизмов взаимодействия ГКС с ферментами ядерной локализации и их транспорта к ядру в условиях постоянного оксидативного стресса, типичного для бронхита курильщика; нарушения ацетилирования ко-репрессорных белков – гистонов [20]. Тем самым подавляется способность ГКС влиять на воспалительные гены и синтез β₂-рецепторов в бронхах. Нейтрофильное воспаление в бронхах резистентно к ГКС [1], это подразумевает важный практический вывод: эффективность оральных ГКС достигается только при коротких курсах, что и ограничивает их использование при хроническом течении ХОБЛ [41].

Эти исследования вынуждают более осторожно воспринимать информацию относительно ингаляционных ГКС при ХОБЛ. В известном исследовании TORCH-инфекций сочетание сальметерола 50 мкг/флутиказона 500 мкг при ХОБЛ в течение 3 лет не изменило риски смертности, но улучшило показатели качества жизни, частоты обострений и госпитализаций при возросшем риске частоты нефатальных пневмоний [6, 21, 38]. С июля 2007 г. эта комбинация рекомендована при ХОБЛ в Европейском союзе. Однако не была исследована зависимость результатов ее применения от стадии процесса, особенно при ранних проявлениях; от взаимодействия с холинолитиками; от разных доз ГКС, и, что наиболее важно, не доказано влияние на степень бактериального обсеменения нижних бронхиальных путей [34]. Очевидно, что уточнение такой тактики фармакотерапии ХОБЛ настоятельно необходимо с учетом описанных неясностей и риском активации нейтрофильного воспаления.

Такой же сложной остается дискуссионная ситуация для применения пролонгированных β₂-агонистов (long-acting β₂-agonists – LABA) при ХОБЛ – салметерола, формотерола, индакатерола. Благодаря длительному эффекту стимуляции катехоламиновых рецепторов и окружающих их мембран они приравниваются к допингоподобным препаратам, способным вызвать внезапную смерть (что и наблюдали у американских астматиков-олимпийцев, в афроамериканской популяции). Поэтому их применение требует динамичного контроля над уровнями гипокалиемии, длительностью интервала QT, особенно при их взаимодействии с диуретиками, антиаритмиками, сердечными гликозидами, трициклическими антидепрессантами, при тяжелом течении болезни или ее коморбидности. В указанных случаях предпочтительнее и безопаснее длительно использовать пролонгированные холинолитики (тиотропиум бромид – Спирива).

Таким образом, бактериальное воспаление и иммунный ответ на него при ХОБЛ создают сложные каскады молекулярных взаимодействий, фагоцитоза и апоптоза, оксидативного стресса и секреции цитокинов, которые имеют непосредственное отношение к терапии, так как именно они высвечивают новые аспекты фармакологической интервенции. К таким перспективным терапевтическим направлениям относят создание антагонистов хемокиновых рецепторов, ингибиторов протеаз или киназ, моноклональных антител к интерлейкинам, эффективных антиоксидантов и других регуляторных фармакологических препаратов.

Список литературы находится в редакции