Патогенетичні основи плейотропних ефектів статинів і бісфосфонатів щодо впливу на кісткову тканину

Атеросклероз і остеопороз є найпоширенішими захворюваннями, що виникають у процесі старіння людини [2]. Традиційно ці захворювання розглядаються відокремлено одне від одного. Втім, останнім часом з’явилися численні дані й дослідження, що вказують на наявність тісного зв’язку між судинними захворюваннями та патологією кісткової системи, зокрема між атеросклерозом та остеопорозом [1]. Хоча паралелізм і взаємозв’язок цих станів нерідко пояснюють процесом старіння, подібна залежність залишається статистично значущою й при скоректованому за віком аналізі даних, особливо в жінок.

Остеопороз і атеросклероз, наслідками яких, відповідно, є переломи кісток і серцево-судинні катастрофи, – найчастіші причини зниження якості життя, інвалідності та летальності в жінок і чоловіків, старших 50 років [45]. У цій віковій групі ризик остеопоротичних переломів хребців і/або стегнової кістки впродовж життя становить приблизно 20%, а ризик судинних ускладнень, пов’язаних із атеросклеротичним ураженням судин, – майже 50% [1, 55].

Остеопороз може перебігати практично безсимптомно до моменту виникнення ускладнень – переломів, серед яких найбільш драматичними за наслідками є переломи шийки стегнової кістки. Еволюція атеросклерозу також охоплює етапи від безсимптомної стадії жирових плям до фіброзних бляшок, їх нестабільності та розриву. Тобто клінічні прояви атеросклерозу у вигляді тяжкого ураження органів-мішеней також виникають при ускладненому перебігу процесу, так само як і при остеопорозі. Клінічний взаємозв’язок між кальцифікацією судин і зниженням мінеральної щільності кісткової маси стає все більш очевидним, особливо в жінок. Його продемонстровано в численних епідеміологічних, експериментальних і клінічних дослідженнях. [10, 20, 29, 31, 47, 55].

У жінок із остеопорозом у постменопаузі відзначається високий ризик патології серцево-судинної системи порівняно з особами з нормальною мінеральною щільністю кісткової тканини (МЩКТ). Крім того, в осіб із низькою МЩКТ спостерігається гіперліпідемія й дисліпідемія та більш тяжкий перебіг атеросклерозу, цій групі властивий високий ризик смерті від серцево-судинних подій.

Останні клінічні дослідження переконливо засвідчують, що ці два захворювання виникають не тільки в однаковому віці пацієнтів, але й мають численні біологічні зв’язки [14]. Окрім дефіциту естрогенів і основних предикторів остеопорозу й атеросклерозу є низка модифікованих чинників ризику, спільних для цих станів: нездорове харчування, малорухомий спосіб життя, надмірна маса тіла, куріння, зловживання алкоголем, ендокринні недуги тощо [26]. За попередніми даними, поєднання факторів ризику остеопорозу і атеросклерозу спостерігається у 23% жінок у постменопаузальному періоді [3, 8].

За даними епідеміологічного дослідження (9704 жінки старше 65 років), кожне зниження МЩКТ проксимального відділу променевої кістки на 1 стандартне відхилення (1SD) від норми збільшує ризик передчасної смерті, не пов’язаної з переломами кісток (особливо смерті від інсульту [11]), на 40% у наступні 2 роки [12]. В інших дослідженнях також було встановлено, що в усіх пацієнтів зі зниженою МЩКТ частіше спостерігається підвищення рівня ліпідів, розвивається більш тяжкий коронарний атеросклероз, істотно підвищується ризик інсультів та інфарктів міокарда [52]. За даними P. van der Recke et al. (1999), у жінок в ранній період постменопаузи зниження МЩКТ на 1SD від пікової кісткової маси (0,4 г/см²) асоціюється зі збільшенням ризику загальної летальності на 43% (відносний ризик [ВР] = 1,4, р < 0,05) і передчасної смерті від серцево-судинної патології впродовж наступних 17 років спостереження (ВР = 2,3, р <0,05). Загалом, остеопоротичні переломи виявилися незалежними факторами ризику летальності у зв’язку із захворюваннями серцево-судинної системи (ВР = 2,0, р <0,05).

МЩКТ проксимального відділу стегна обернено пропорційно корелює з виразністю кальцифікації аорти, тому висловлюється думка, що МЩКТ є сурогатним маркером атеросклеротичного процесу для літніх жінок [50]. Інші автори також відзначають наростання частоти кальцифікації аорти в жінок із остеопоротичними переломами, причому її вираженість корелювала зі зниженням МЩКТ [9, 20, 23, 54]. Y.Z. Bagger et al. стверджують, що кальцифікація аорти є специфічним предиктором зниження кісткової маси і виникнення переломів проксимального відділу стегнової кістки. У відносно здорових жінок у постменопаузальному періоді встановлено асоціацію високої частоти атеросклерозу сонних артерій зі зниженням МЩКТ і підвищенням рівня остеокальцину в сироватці крові [28, 38]. Однак ця закономірність простежується лише в жінок старших вікових груп.

Зв’язок атеросклерозу й остеопорозу підтверджується також спостереженнями, які демонструють, що асиметричне атеросклеротичне ураження периферичних судин супроводжується асиметричним зниженням МЩКТ [33]. На додаток, гістологічні дослідження зразків кісткової тканини зі здухвинної й стегнової кісток у жінок літнього віку, які перенесли перелом шийки стегнової кістки, виявили атероматозні ураження з кальцинатами як великих, так і дрібних судин параартикулярних тканин зони перелому [42].

Усі ці дані дають змогу припускати, що наростання частоти остеопорозу, ектопічної кальцифікації та атеросклерозу загалом у одних і тих самих пацієнтів неможливо пояснити тільки неспецифічними віковими факторами, що зумовлюють незалежне накопичення цих патологічних станів у літньому віці, – найвірогідніше, ці стани мають спільне патогенетичне підґрунтя [1, 2, 3, 5, 40].

Виявлені клінічні взаємозв’язки мають також екпериментальне підтвердження. Так, установлено, що кісткова й судинна тканини мають низку спільних онтогенетичних, морфологічних і молекулярних властивостей. Судинний кальцифікат складається з тих самих компонентів, що й кісткова тканина: солі кальцію, фосфати, зв’язані з гідроксиапатитом, матриксні білки – остеокальцин, остеопонтин, остеонектин, колаген І типу тощо [25, 53]. Припускається певна подібність між механізмами розвитку остеопорозу і атеросклерозу, оскільки обидва процеси пов’язані з участю моноцитарних клітин, які при атеросклерозі диференціюються в судинній стінці в макрофагоподібні «пінисті» клітини, а при остеопорозі – в остеокласти [22]. Таким чином, макрофаг постає центральною клітиною як при атеросклерозі, так і при остеопорозі. Крім того, в стінці артерії, ураженій атеросклерозом, є попередники остеобластів, що здатні синтезувати мінеральні компоненти, властиві кістковій тканині [43, 48]. Величезне значення має той факт, що окислені ліпопротеїди низької щільності, які беруть участь у розвитку атеросклерозу, стимулюють мінералізацію судинної стінки. Окрім того, окислені ліпопротеїди низької щільності індукують експресію клітинами судинного ендотелію моноцитарного хемотаксичного фактора і макрофагального колонієстимулювального фактора, які в свою чергу є стимуляторами диференціювання й дозрівання остеокластів. Таким чином, окислені ліпопротеїди низької щільності потенційно можуть стимулювати опосередковану остеокластами резорбцію кісткової тканини і розвиток остеопорозу та водночас сприяти ектопічній кальцифікації судинної стінки [36]. Слід також підкреслити, що в розвитку атеросклеротичного ураження судин важлива роль належить продукуванню прозапальних цитокінів, насамперед інтерлейкіну-1 (ІЛ-1), ІЛ-6, фактора некрозу пухлин α, що індукують резорбцію кісткової тканини [16, 56]. Отже, запалення є одним із спільних для обох процесів порушенням, що впливає як на атерогенез, так і на зниження МЩКТ. Численні медіатори запалення, що сприяють атерогенезу в судинній стінці, потрапляють у системній кровотік та кісткову тканину, де сумісно (через локальне продукування цитокінів) стимулюють виділення остеобластами речовин, індукуючих остеокластогенез [17]. Ще одним біологічним фактором, що переконливо доводить існування зв’язку між атерогенезом і остеопорозом, є остеопротегерин [49]. Він є частиною системи, за допомогою якої остеобласти моделюють остеокластогенез [27]. M. Schoppet et al. (2002) відзначили, що остеопротегерин, можливо, і є тим молекулярним зв’язком між кальцифікацією судин і резорбцією кісткової тканини, який лежить в основі клінічного поєднання судинних захворювань й остеопорозу, і який так довго шукали.

Основні досягнення в галузі молекулярної і клітинної біології привели до формування концепції, згідно з якою спільні сигнальні шляхи, фактори транскрипції і молекули позаклітинного матриксу та їх взаємодія становлять підґрунтя кісткових і судинних зрушень.

Дослідження, що підтверджують наявність клінічного та біологічного зв’язку між остеопорозом і атеросклерозом, наштовхують ще на одну думку: якщо є механізми, що пов’язують остеопороз і атеросклероз, то повинні бути методи лікування, здатні і перешкоджати втраті кісткової маси, і знижувати атерогенез.

Для лікування атеросклерозу широко використовуються статини – інгібітори 3-гідрокси-3-метилглютарил-кофермент А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази), а для лікування остеопорозу – бісфосфонати. І ті, і інші на цей час переживають період «розквіту», що пов’язано з їх широким застосуванням у практичній медицині, численними рандомізованими дослідженнями, що довели їх клінічний ефект і фармакоекономічну доцільність.

Наприкінці 90-х рр. ХХ ст. стало відомо, що синтез холестерину і активація остеокластів відбувається за участю єдиного спільного каскаду біохімічних процесів – мевалонового шляху. При цьому лікарські препарати, що використовуються для лікування при атеросклерозі, гіперліпідемії та остеопорозі, діють на ферменти цього шляху, приводячи врешті-решт до блокади єдиних і спільних механізмів [35]. Дослідження S.I. McFarlane et al. (2004) привернуло увагу до наявності міцних асоціацій між остеопорозом і серцево-судинними захворюваннями, оскільки в ньому було зроблено акцент на патофізіологічних та клінічних взаємозв’язках. Автори дослідження дали своїй роботі яскраву й влучну назву: «Остеопороз і серцево-судинні захворювання: крихкі кістки і скостенілі артерії – чи є зв’язок?».

Водночас з’являються повідомлення про результати експериментальних і клінічних досліджень, що вказують на ефективність статинів у лікуванні остеопорозу і, найголовніше, у запобіганні переломам кісток та на можливу клінічну доцільність терапії бісфосфонатами при атерогенезі, особливо в разі кальцифікації судин.

Молекулярні механізми дії статинів і найпотужніших модуляторів кісткової тканини, що проявляють антирезорбтивний ефект, – амінобісфосфонатів – мають певну подібність, оскільки обидві групи препаратів опосередковують свої основні ефекти через мевалоновий шлях, впливаючи на різні етапи синтезу холестерину з ацетилкоензиму А (рис. 1).

На сьогодні отримано чимало доказів на користь застосування статинів як гіполіпідемічних засобів; науковий пошук спрямований на вивчення інших механізмів дії і ефектів цих препаратів. Головна «точка прикладання» статинів – блокада синтезу мевалонової кислоти та її похідних. Унаслідок цього знижується утворення не тільки холестерину, але й значної частини інших активних її метаболітів – геранілу, фарнезилу, сквалену. Деякі з них впливають безпосередньо чи опосередковано через певні механізми на процеси проліферації, диференціювання, апоптозу клітин, на виникнення і еволюцію запального процесу, механізми біоокислення та імуногенезу, систему гемостазу тощо [4]. Важливішим аспектом дії статинів є їхній ефект через взаємодію з ядерними гормональними рецепторами, що активуються проліфераторами пероксисом, типу α (peroxisome proliferator-activated receptor α). Вона проявляється експресією чи супресією окремих генетичних структур і, відповідно, каскадом багатофакторних ефектів, що отримав назву «терапевтичного каскаду». І цілком не випадково утвердилося уявлення, що статинам властиві не лише ліпідні, але й неліпідні (плейотропні) ефекти, не пов’язані з їхньою гіпохолестринемічною активністю [24], значення яких зростає відповідно до отримання доказів на користь запальної теорії атерогенезу. Статини знижують вміст у плазмі С-реактивного білка, гальмують експресію антигенів головного комплексу гістосумісності на макрофагах, ендотеліоцитах і гладеньком’язових клітинах судинної стінки. Крім того, вони пригнічують синтез найважливіших прозапальних цитокінів: фактора некрозу пухлин α, ІЛ-1, ІЛ-6 і ІЛ-8. Дві сторони в механізмах фармакологічної дії статинів важко розмежувати, більшість дослідників їх абсолютно визнають. Недарма сприятливі ефекти застосування статинів почали використовувати і при інших, на перший погляд далеких від ліпід-зумовлених, патологічних процесах, як-от: травми, деменції, сепсис, остеопороз.

Мевалоновий шлях є надзвичайно важливим метаболічним патогенетичним шляхом, який має провідне значення в різноманітних клітинних процесах синтезу ізопреноїдів стероїдної будови, наприклад холестеролу, та нестероїдних ізопреноїдів: доліхолу, убіхінону, ізопентенілу тРНК тощо [13], котрі важливі для посттрансляційної модифікації білків (процесу прениляції, внаслідок якого білки взаємодіють з клітинною мембраною) [35]. Основним субстратом для посттрансляційної модифікації білків шляхом прениляції є члени родин Ras i Rho ГТФаз [34]. Ключовим етапом активації Rho є приєднання ізопреноїда геранілгераніла, який переміщує неактивний Rho з цитозолю до мембрани. Статини блокують синтез геранілгераніла, тим самим гальмуючи процес переміщення. Щодо судин, то цей ефект проявляється поліпшенням ендотеліальної функції з підвищенням активності ендотеліальної NO-синтетази (еNOC), пригніченням інгібітора активатора плазміногена 1 і проліферації гладеньких м’язових клітин судинної стінки. Всі ці ефекти є антиатерогенними. Водночас, зважаючи на те що статини гальмують той самий мевалоновий шлях, що й амінобісфосфонати, припускається їхній потенційний вплив на кісткову тканину й метаболізм остеокластів.

Згідно з даними S.P. Luckman et al. (1998), а також E. van Beek et al. (1999), утворення активуючих остеокласти продуктів можна рівною мірою дієво обмежити in vitro за допомогою бісфосфонатів і статинів, що сповільнюють продукування мевалоната.

Інший механізм, через який статини здатні впливати на кістковий метаболізм, був описаний G. Mundy et al. (1999). Наприкінці 1999 р. в експериментальній роботі був отриманий несподіваний і шокуючий висновок: статини можуть мати прямий стимулюючий вплив на кістку [39]! Мова йшла про активацію промотору морфогенетичного кісткового білка 2 (bone morphogenetic protein-2 — ВМР-2) – фактора росту, що зумовлює проліферацію й дозрівання остеобластів, тоді як трансформувальний фактор росту фібробластів стимулює проліферацію остеобласта, але сповільнює його диференціювання. Ця робота планувалася з метою пошуку нових стимуляторів формування кісткової тканини, що можуть бути корисними в терапевтичній практиці. Було протестовано більше 30 тис. сполук щодо їхньої здатності стимулювати кісткові морфогенетичні білки. Проте таких молекул виявилося обмаль. Було продемонстровано, що ловастатин, а також інші ліпофільні статини – симвастатин, флувастатин і мевастатин посилюють експресію мРНК ВМР-2, внаслідок чого відбувається більш ніж дворазове збільшення продукування вказаного ростового фактора в клітинній культурі остеобластів. При цьому водорозчинний правастатин не впливає на ВМР-2.

Таким чином, статини можуть мати подвійний вплив на кісткові клітини. З одного боку, гальмуючи мевалоновий шлях, вони інгібують функції остеокластів, викликаючи їх апоптоз і демонструючи антирезорбтивний ефект, подібний до бісфосфонатів. З іншого – їхній позитивний вплив на кісткові морфогенетичні білки дає змогу говорити про плейотропні ефекти статинів як модуляторів формування кісткової тканини й функції остеобластів [19].

На додаток до прямих впливів статини можуть збільшувати інтенсивність остеогенезу й непрямими шляхами. Відомо, що вони здійснюють вплив на функцію ендотелію та збільшують кількість циркулюючих ендотеліальних клітин-попередників. Судинна інвазія є необхідною умовою кальцифікації при ендохондральному формуванні кістки [21]. Отже, проангіогенні ефекти статинів, можливо, є корисними для збільшення інтенсивності остеогенезу. Нарешті, у зв’язку з важливістю прозапальних цитокінів у розвитку остеопорозу й атеросклерозу певне значення може мати нещодавно виявлена протизапальна дія статинів, оскільки вони здатні моделювати процеси резорбції і формування кістки через вплив на прозапальні медіатори й гальмування запалення.

Бісфосфонати на сьогодні вважають найбільш ефективними інгібіторами кісткової резорбції, вони широко використовуються в лікуванні різних форм остеопорозу та є препаратами першої лінії терапії. Механізм дії бісфосфонатів різних поколінь суттєво відрізняється, втім, амінобісфосфонатам (ризедронат, ібандронат, золедронат, алендронат) властивий механізм, пов’язаний із блокадою мевалонового шляху, що викликає апоптоз остеокластів після гальмування посттрансляційної прениляції білків [35]. Остеокласт захоплює бісфосфонат, після чого той блокує фарнезилпірофосфатсинтетазу – фермент мевалонового шляху утворення холестеролу (див. рис. 1). Внаслідок цього відбувається зменшення утворення геранілгеранілпірофосфату, що визначає процес прениляції малих ГТФаз, необхідних для організації цитоскелету й везикулярного трафіку в остеокластах, а це, врешті-решт, призводить до інактивації остеокластів [30]. Виявляється, що необхідним елементом функціонування сигнальних білкових молекул (позначених на рис. 1 як Rac, RhoA, Ras, Rab1A та ін.) є їх посттрансляційна модифікація – прениляція геранілгеранілом [35]. Пренильовані ГТФази виконують роль «молекулярних перемикачів» диференціювання, проліферації і апоптозу клітини, зокрема остеокластів. Водночас у дослідженні на тваринах бісфосфонати в дозах, що пригнічували резорбцію кісток, також знижували кальцифікацію артерій [44]. Слід зазначити також, що бісфосфонатам властивий плейотропний ефект: вони здатні знижувати рівень ліпопротеїдів низької щільності й підвищувати рівень ліпопротеїдів високої щільності [6].

Таким чином, молекулярні механізми дії статинів і бісфосфонатів є вельми подібними. Амінобісфосфонати пригнічують фермент мевалоного шляху, перешкоджаючи утворенню ізопреноїдів і прениляції білків, що призводить до апоптозу остеокластів та зниження їхньої функції. Статини викликають зниження печінкового біосинтезу холестерину, блокуючи мевалоновий шлях, та можуть впливати на метаболізм кісткової тканини за рахунок впливу на остеокластичну резорбцію. Здатність статинів гальмувати кісткову резорбцію і функцію остеокластів пов’язана з блокадою ГМГ-КоА-редуктази; водночас остеосинтетична активність статинів пов’язана з посиленням експресії мРНК кісткового морфогенетичного білка-2. Отже, статинам властиві два шляхи впливу на кісткову тканину: гальмування кісткової резорбції та стимулювання функції остеобластів.

Спільні молекулярні механізми статинів і бісфосфонатів полягають у наступному: вони блокують ферменти мевалоного шляху на різному рівні, втім зумовлюють однотипні біохімічні наслідки – ізопреноїдне виснаження й порушення функції сигнальних молекул – малих ГТФаз. Саме з цим молекулярним феноменом пов’язані плейотропні ефекти статинів.

Піонерські дослідження G. Mundy (1999, 2001), присвячені сприятливому впливу статинів на кістку, вказали на можливу наявність методів лікування, що одночасно підвищуватимуть щільність кісткової тканини й гальмуватимуть прогресування атеросклерозу. Такий подвійний ефект може виявитися особливо цінним, насамперед у пацієнтів літнього віку, в яких остеопороз і серцево-судинна патологія нерозривно пов’язані.

Сьогодні є всі підстави визнати наявність спільних медіаторів патології кісткової й серцево-судинної систем, внесок яких у формування захворювань серця і судин можна вважати частково доведеним і таким, що непрямо говорить про існування взаємозалежності [3, 5].

Новітні дані щодо дії статинів поки що не дають достатніх підстав для їх призначення як самостійних засобів профілактики переломів і запобігання остеопорозу. Однак проблеми серцево-судинних захворювань, що постають основною причиною смертності, і остеопороз із супутніми переломами, виникнення якого у тієї самої категорії пацієнтів провокується гіперліпідемією, тісно взаємопов’язані. Якщо здатність статинів посилювати формування кісткової тканини і запобігати переломам, а можливо, й інші сприятливі плейотропні ефекти будуть підтверджені в рандомізованих дослідженнях, ці препарати розглядатимуться як універсальні засоби профілактики найпоширеніших захворювань у літньому віці.

Сьогодні патогенетичний ребус склався: статини і азотвмісні бісфосфонати мають спільні механізми дії [13, 15], а їхні плейотропні ефекти пов’язані з позитивним і сприятливим впливом на кістковий метаболізм і перебіг атеросклеротичного процесу (рис. 2).

Краще розуміння механізмів подібного взаємозв’язку дасть змогу створити методи лікування, що впливатимуть одразу на обидва захворювання. А це анонсує настання ери «превентивної геронтології»: поліпшення здоров’я, зниження захворюваності та зменшення витрат на лікування, що принесуть відчутну користь суспільству.

Список літератури знаходиться в редакції