Урсодезоксихолева кислота: досягнення, перспективи та проблеми застосування

Успіхи сучасної біології дали змогу змінити стандартні уявлення про роль в організмі жовчних кислот (ЖК), які зараз розглядаються як сигнальні молекули із системними властивостями регулювального характеру [4], що впливають на множинні ланки метаболізму. Кількість наукових джерел з вивчення механізмів їхньої дії та медичного застосування зростає в геометричній прогресії. Тільки система PubMed, що містить невелику кількість джерел із колишніх соціалістичних країн, видає за цим запитом більше 40 тис. посилань, з яких близько півтисячі опубліковано впродовж минулого року. Це свідчить про зростання інтересу до цієї проблеми. Однак, незважаючи на таку кількість робіт, деякі питання потребують подальшого вивчення та обговорення, що й зумовило доцільність цього огляду.

Особливу увагу останнім часом привернула до себе урсодезоксихолева кислота (УДХК) (С₂₄Н₄₀О₄) – епімер первинної хеноксидезоксихолевої ЖК (третинна ЖК), що відрізняється положенням гідроксильної групи біля С7, яке змінюється з положення α- на β- [8]. Попри те, що у людини кількість УДХК невелика – лише 1-5% пула ЖК – її значення в організмі дуже важливе. Цей факт був відомий ще за давніх часів, коли емпіричним шляхом була встановлена ефективність ведмежої жовчі, яка й дотепер використовується у східній (передусім китайській) медицині. За сучасними даними, ЖК належать до сигнальних молекул із системним впливом. Передусім вони стимулюють низку біологічно активних речовин – mitogen-activated protein (МАР)-кіназу, мембранний рецептор TGR5, фарнезоїд-Х-рецептор α (FXRα), індукують у печінці експресію холестерол-7α-гідроксилази (CYP7A1) та рецепторів до ліпопротеїдів низької густини [16]. Через фарнезоїд-Х-рецептор α, який є регулятором транскрипції генів, ЖК впливають не тільки на власний гомеостаз, а й на метаболізм ліпідів та вуглеводів.

УДХК була вперше виділена з жовчі полярного ведмедя в 1902 р. Олофом Хаммарстеном (Olof Hammarsten, 1824-1907), професором біохімії університету Уппсала (Швеція). Він назвав її урсохолеїновою кислотою, але остаточно структуру не встановив. Подальша історія вивчення УДХК пов’язана з Японією. На 25 років пізніше М. Шода (М. Shoda) з Медичного університету префектури Окаяма теж виділив УДХК з жовчі чорного ведмедя та кристалізував її, а в 1936 р. було встановлено її хімічну структуру (рисунок) групою під керівництвом Т. Івасакі (Т. Iwasaki, Окаяма). Тільки через 57 років після відкриття Дж. Сьовал (J. Sjoval) ідентифікував невелику кількість УДХК у жовчі людини. В 1954 р. Т. Каназава (Т. Kanazawa) з Токійського технологічного інституту розробив ефективний дешевий метод синтезу УДХК з холевої кислоти із виходом 96%, що дало змогу компанії «Tokyo Tanabe» в 1957 р. випустити на фармацевтичний ринок перший медикаментозний препарат. За цим методом УДХК отримують і зараз із холевої кислоти, одержаної від свійських тварин (велика рогата худоба, свині).

В організмі постійно відбувається ентерогепатична циркуляція ЖК. У печінці з холестерину синтезуються первинні ЖК – холева та хеноксидезоксихолева, які депонуються в жовчному міхурі (ЖМ) у складі жовчі та надходять у кишечник за потреби. З них після декон’югації та дезоксилювання під впливом кишкової флори утворюються вторинні ЖК – дезоксихолева та літохолева, частина яких знову всмоктується в тонкій кишці та через портальну систему потрапляє назад у печінку, де кон’югує з гліцином і таурином. Після того кон’югати знову надходять у жовч, потім у кишку, де та частина з них, що не взяла участь у травленні, знову всмоктується, що завершує коло «ентерогепатичної циркуляції».

Загалом, ЖК мають виражену цитотоксичність, що прямо залежить від їх гідрофобності та ліпофільності. Саме ліпофільність зумовлює здатність ЖК проникати в мембрани клітин та мембрани мітохондрій, а це призводить до загибелі клітини [1, 34]. Токсичність, гідрофобність та ліпофільність ЖК наростають у такій послідовності: холева – урсодезоксихолева – хенодезоксихолева – дезоксихолева – літохолева.

Хоча основні ефекти УДХК відомі [2, 29], механізми її дії досі вивчаються, особливо на субклітинному рівні, що дає змогу звернути увагу на плейотропні впливи. Досить часто ефекти УДХК пов’язані між собою та можуть бути виокремлені лише умовно. За сучасними уявленнями, УДХК має антихолестатичну, холеретичну, літолітичну, цитопротективну, антиапоптичну, імуномоделювальну, гіпохолестеринемічну, протипухлинну, протизапальну, антиоксидантну та захисну дію, кожна з яких може відбуватися одночасно за декількома різними механізмами.

Антихолестатичний ефект зумовлений пригніченням секреції токсичних ЖК у жовч за рахунок конкурентного захоплення УДХК рецепторами тонкої кишки та стимуляцією екзоцитозу в гепатоцитах внаслідок активації Са²⁺-залежної α-протеїнкінази, що викликає зменшення концентрації гідрофобних ЖК (холевої, літохолевої, дезоксихолевої та ін.) [29]. Цей ефект зумовлює застосування УДХК при синдромі холестазу.

Холеретична дія відбувається внаслідок індукції гідрокарбонатного холерезу, що посилює виведення гідрофобних ЖК до кишок. Холеретичний ефект реалізується за двома механізмами: осмотичним та секреторним. Осмотичний холерез притаманний усім ЖК, які сприяють секреції завдяки пасивному току води та електролітів, що знижує підвищений осмотичний тиск, зумовлений виділенням ЖК до жовчних канальців [19]. Секреторний холерез був відкритий в 1980 р. М. Дюмоном (M. Dumont) та співавторами і пов’язаний із секрецією гідрокарбонатних іонів [19]. Крім того, УДХК активує фарнезоїд-Х-рецептор α, який регулює проліферацію, диференціацію та секреторну активність холангіоцитів [16].

УДХК забезпечує також зменшення літогенності жовчі та має літолітичний ефект унаслідок зменшення секреції холестерину в жовч. В 70-х роках минулого століття групи дослідників під керівництвом А.Ф. Хофманна (A.F. Hofmann) та І. Макіно (I. Makino) довели здатність хенодезоксихолевої та УДХК розчиняти холестеринові жовчні камені. УДХК є більш полярною, тому утворює менше міцел [1].

Цитопротективний ефект зумовлює вбудовування УДХК у фосфоліпідний шар клітинної мембрани, що сприяє її стабілізації та підвищенню стійкості клітин до пошкодження [8]. Передусім цей ефект має значення для захисту гепатоцитів від дії ксенобіотиків.

Антиапоптичну дію УДХК дотепер пояснено не повністю. Вважається, що здебільшого вона відбувається за двома механізмами. По-перше, зменшується концентрація Са2+ у клітині. Це перешкоджає виходу цитохрому С з мітохондрій, блокує активацію каспаз і тим самим запобігає апоптозу гепатоцитів і холангіоцитів. Другим механізмом є зменшення індукованого токсичною діоксихолевою кислотою апоптозу епітеліальних клітин товстої кишки та гепатоцитів [16, 17, 26, 34,].

Імуномоделювальний ефект УДХК проявляється зменшенням експресії молекул гістосумісності HLA 1 класу на гепатоцитах та HLA 2 класу – на холангіоцитах [1, 19], які забезпечують контроль імунної відповіді. Хімічна структура всіх ЖК, у тому числі УДХК, подібна до структури стероїдів, що зумовлює стероїдоподібні властивості через вплив глюкокортикоїдних рецепторів на транскрипцію [19]. У 1992 р. група дослідників під керівництвом Н. Йошикава (N. Yoshikawa) встановила, що УДХК пригнічує аномальне продукування імуноглобуліну та цитокінів макрофагами під впливом лімфоцитів [19]. Крім того, вважається, що УДХК послаблює імунні взаємодії між Т-лімфоцитами, епітеліальними клітинами жовчних шляхів і гепатоцитами [10, 19] та сприяє відновленню діяльності природних клітин-кілерів [32].

Гіпохолестеринемічний ефект та нормалізація ліпідного обміну під впливом УДХК зумовлені зменшенням всмоктування холестерину в кишках, пригніченням синтезу холестерину в печінці, активацією екскреції холестерину в жовч та підвищенням екскреції ліпопротеїдів дуже низької густини [20]. УДХК через стимуляцію фарнезоїд-Х-рецептора α активує декілька механізмів утилізації ліпідів: збільшення кількості ядерних рецепторів проліферативних пероксисом (PPAR), збільшення кількості тканинних рецепторів до ліпопротеїдів дуже низької густини, активацію ліпопротеїнліпази плазми. Крім того, холестерол-7α-гідроксилаза (CYP7A1), що також активується під впливом УДХК, контролює рівень холестерину в печінці. Має значення і те, що УДХК утворює з молекулами холестерину рідкі кристали в кишках, що перешкоджає його всмоктуванню. Вперше гіпохолестеринемічна дія УДХК була описана всього п’ятнадцять років тому групою дослідників під керівництвом Р. Пупона (R. Poupon), які призначали її впродовж 2 років для лікування первинного біліарного цирозу печінки. Пізніше це було підтверджено іншими дослідженнями [11].

Протипухлинний ефект УДХК відбувається шляхом запобігання специфічним для раку товстої кишки клітинним мутаціям, асоційованим із ретровірусами ДНК-послідовностей (retrovirus-associated DNA sequences – Ras), та пригнічення експресії на пухлинних клітинах циклооксигенази-2 [1, 35]. В експериментах встановлено, що екстракти жовчі тварин через мітохондріальні шляхи викликали апоптоз у клітинах холангіокарциноми, з чим пов’язують антикарциногенний ефект УДХК [14, 23, 31, 33].

Протизапальна дія УДХК зумовлена зменшенням продукування біологічно активних речовин, передусім трансформувального фактора росту α та прозапального фактора некрозу пухлин α, який посилює інсулінорезистентність [23].

Антиоксидантний ефект [29, 35] виникає внаслідок стабілізації мембран та обмеження оксидативного стресу через збільшення рівня глютатіону [17, 23].

Захисна дія від токсичного впливу ЖК, які руйнують клітинні мембрани, а також мембрани мітохондрій та ендоплазматичної сітки [23] є наслідком детергентної дії УДХК на ліпідні компоненти [29].

Клінічні наслідки застосування УДХК вивчали у багатьох (близько 3500 [4]) дослідженнях, однак дотепер ведуться запеклі дискусії щодо показань і протипоказань для її застосування та адекватного дозування, оскільки отримані результати можна трактувати по-різному. Незважаючи на тривалу історію медичного застосування, препаратів УДХК є небагато (таблиця), як і форм їх випуску (капсули по 250 мг [Урсолізин – 150 мг та 300 мг]; суспензія для перорального застосування, 250 мг/5 мл по 250 мл).

Стандартними показаннями до застосування УДХК [2] вважаються: хронічний гепатит з холестатичним синдромом, гострий гепатит; токсичні (у тому числі алкогольні, медикаментозні) ураження печінки; первинний біліарний цироз печінки, первинний склерозивний холангіт, атрезія внутрішньопечінкових жовчних шляхів, холестаз при парентеральному харчуванні; кістозний фіброз (муковісцидоз) печінки; дискінезія жовчовивідних шляхів; біліарний рефлюкс-гастрит і рефлюкс-езофагіт; холестеринові жовчні камені в ЖМ (при відсутності можливості їх видалення хірургічним або ендоскопічним методами).

Найбільш вивченим є застосування УДХК у лікуванні гепатитів, що вперше було описано японським дослідником Ф. Ічіда (F. Ichida) [19] у 70-х роках минулого століття. У 1975 р. Т. Вакахара (T. Wakahara) та співавтори показали нормалізацію рівня активності аланінамінотрансферази (АЛТ) сироватки під впливом УДХК у дозі 15 мг/добу. Майже в той самий час (1976) у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 108 хворих М. Яманака (M. Yamanaka) та співавтори зафіксували нормалізацію активності обох типів трансаміназ, а пізніше була описана також нормалізація γ-глютамілтранспептидази (ГГТП) під впливом УДХК [19]. Особливе значення має УДХК при гепатиті С, хронізація якого трапляється набагато частіше. У 1995 р. Е. Буше (E. Boucher) зі співавторами порівняли ефективність монотерапії γ-інтерфероном та його комбінації з УДХК через 6 міс. після відміни інтерферону та встановили, що частота випадків нормалізації активності АЛТ була суттєво вищою в групі комбінованої терапії [19]. Поліпшення лабораторних маркерів функцій печінки спостерігалось і в хворих на автоімунний гепатит [19]. Попри те, що доцільність УДХК при гепатитах тепер не підлягає сумнівам, клінічні випробовування продовжуються досі з пошуками шляхів підвищення ефективності, зокрема за рахунок збільшення дози. Проведене подвійне сліпе рандомізоване дослідження ефективності УДХК при неалкогольному стеатогепатиті у 126 пацієнтів (2011 р.) показало, що застосування високих доз УДХК (до 35 мг/кг маси) приводило до більш вираженого зниження активності печінково-специфічної АЛТ порівняно з аспартатамінотрансферазою (АСТ) та ГГТП [6]. Важливо, що при цьому поліпшувався глікемічний контроль, що відкриває нові горизонти використання препарату за умов метаболічного синдрому та інсулінорезистентності.

Ще одним шляхом підвищення ефективності УДХК при гепатитах є поєднання її з іншими засобами. Досить інтенсивно зараз вивчається результат комбінованого застосування УДХК зі статинами, при цьому визначають адитивний та синергічний ефекти щодо обміну ліпідів [5]. Описано, що застосування УДХК у комбінації з аторвастатином при лікуванні хворих із неалкогольною жировою хворобою печінки супроводжувалось вираженим гіполіпідемічним ефектом за відсутності гепатотоксичного ефекту статинів [4]. Вважаємо, що основним проявом УДХК у цих дослідженнях є зменшення гепатотоксичності статинів, тому слід зважено ставитись до призначення статинів хворим із патологією печінки.

Також досить давно почали застосовувати УДХК для лікування цирозів печінки, зокрема тих, що перебігають із синдромом холестазу. У 1987 р. групою дослідників під керівництвом Р. Пупона (R. Poupon) були отримані докази ефективності УДХК при лікуванні первинного біліарного цирозу, які полягали в нормалізації біохімічних показників (активності АЛТ, АСТ, ГГТП та лужної фосфатази). Пізніше ці результати були підтверджені в численних дослідженнях [16, 19, 22], що стало обґрунтуванням включення УДХК до стандартів лікування. Однак дотепер дискусійним залишається питання щодо поліпшення гістологічної структури печінки при цих станах.

Зараз УДХК рекомендовано застосовувати за наявності будь-якого захворювання печінки: гострих та хронічних гепатитів різної етіології, алкогольної та неалкогольної жирової хвороби, внутрішньопечінкових холестазів різного генезу [7]. Основним механізмом дії УДХК при холестатичних хворобах вважається захист від токсичного впливу ЖК [16, 29]. Запропоновано також використовувати УДХК за умов внутрішньопечінкового холестазу у вагітних, зокрема в комбінації з поліненасиченим фосфатидилхоліном [30] або з метіоніном [15, 25]; ефективність такої терапії підтверджено багатьма дослідженнями.

Паралельно з вивченням ефективності УДХК при хворобах печінки проводилось застосування її у хворих із патологією жовчних шляхів, однак наявні дані літератури є більш фрагментарними. Описано, що у хворих на первинний склерозивний холангіт спостерігали поліпшення лабораторних маркерів функцій печінки [19]. Однак так само дискусійним залишається питання поліпшення гістологічної структури ЖМ під впливом УДХК. Описане морфологічне дослідження ЖМ після лікування з включенням УДХК не виявило впливу на кількість або щільність секреторних гранул в епітеліальних клітинах ЖМ [24], а, отже, застосування УДХК має передусім профілактичний характер. Є дані про ефективність УДХК у дітей після хірургічного втручання з приводу атрезії жовчних шляхів [12]. За даними інших авторів, метою використання УДХК при первинному склерозивному холангіті є профілактика раку товстої кишки внаслідок превентивної дії щодо токсичного ефекту ЖК [31]. Для підвищення ефективності лікування хвороб ЖМ проводиться дослідження нових комбінацій УДХК з іншими лікарськими засобами. Так, описано, що застосування УДХК у комплексі з селективним інгібітором циклооксигенази-2 целекоксибом у хворих на хронічний некалькульозний холецистит упродовж 1-2 міс. супроводжувалось ефективною ліквідацією больового синдрому та хронічного асептичного запалення в стінці ЖМ, дезагрегацією та елімінацією біліарного сладжу, відновленням накопичувально-видільної функції печінки та евакуаторної функції ЖМ, збільшенням об’ємного кровоплину та зменшенням рівня загального холестерину в сироватці крові [3].

З урахуванням множинних плейотропних ефектів УДХК зараз запропоновано застосувати її в пацієнтів з ішемічною хворобою серця [5], гастритом із рефлюксом жовчі [7], при запальних хворобах кишечника – хворобі Крона та виразковому коліті [28], для запобігання колоректальному раку [27] та раку при стравоході Баррета [18]; дегенеративних хворобах нервової системи – хворобах Альцгеймера, Паркінсона, Хантінгтона [17], боковому аміотрофічному склерозі [21]; низці очних хвороб, зокрема катаракті [35]; дерматозах у вагітних [13]. Проте це все потребує подальших досліджень. Основні перспективи для застосування УДХК відкриваються за умов лікування коморбідної або поєднаної патології, передусім поєднаного перебігу хвороб печінки, ЖМ та серцево-судинної системи [5, 11], особливо при метаболічному синдромі та неалкогольній жировій хворобі печінки, яка зараз належить до обов’язкових його компонентів [9, 29].

Проблемою лікування залишається дозування препарату, для якого не встановлено токсичної межі [8]. За нормативними документами України [2], запропоновані дози для лікування хронічних хвороб печінки є нижчими, ніж ті, що вивчались у більшості досліджень. Так, при хронічних гепатитах рекомендована доза становить 10-12 мг/кг/добу впродовж 1-3 міс., а при первинному біліарному цирозі – 10-15 мг/кг/добу протягом тривалого часу. Щодо терміну лікування, то чинні наразі рекомендації також є неточними – називають 1, 3, 6 міс. та невизначено тривалий строк. Враховуючи це та наявну на нашому ринку форму випуску (капсули по 250 мг), пацієнт масою близько 80 кг має приймати як мінімум 800-1200 мг УДХК на добу, тобто 3-5 капсул упродовж тривалого часу, що робить лікування досить вартісним.

Також слід пам’ятати, що після припинення застосування УДХК виникають прояви синдрому відміни – зростає ризик каменеутворення [1]. Проте це є віддаленим наслідком та часто залишається поза увагою лікарів. Тому припинення лікування слід проводити поступово, зі зменшенням дози. Однак дотепер рекомендації такого зменшення ще не запропоновані. Серед побічних ефектів та ускладнень [2] застосування УДХК називають: діарею; парадоксальне підвищення рівня активності трансаміназ у крові, причину якого не встановлено; алергійні реакції, шкірний свербіж; нудоту, біль в епігастрії.

Водночас деякі дискусійні питання виникають при аналізі протипоказань до застосування УДХК. До них належать гострі запальні захворювання кишечника, ЖМ і жовчовивідних шляхів, кальциновані жовчні конкременти, повна обструкція жовчовивідних шляхів, порушення скоротливої функції ЖМ, печінкові кольки, цироз печінки в стадії декомпенсації; неспецифічний виразковий коліт; хвороба Крона; виражені порушення функції нирок, підшлункової залози; гіперчутливість до препарату; вагітність та лактація (до припинення грудного вигодовування) [2].

Передусім, немає тактики дій за умов загострень хронічних хвороб кишечника, ЖМ і жовчних шляхів, що розвинулися під час лікування УДХК. По-друге, не визначено можливість застосування УДХК у хворих на запальні хвороби кишечника (хворобу Крона та виразковий коліт), які, за іншими даними [28], навпаки, є показаннями до прийому УДХК з огляду на запобігання колоректальному раку [33]. По-третє, скоротлива функція ЖМ на практиці визначається рідко, а її порушення у вигляді гіпотонії, за нашими даними, дуже часто асоціюються з ожирінням, артеріальною гіпертензією, метаболічним синдромом, що мало б значно обмежити можливість застосування УДХК. Крім того, вагітність є протипоказанням, тоді як проведено низку досліджень, у тому числі й рандомізованих, з вивчення ефективності застосування УДХК за умов внутрішньопечінкового холестазу та дерматозу вагітних, що також потребує уточнення.

Таким чином, антихолестатична, холеретична, літолітична, цитопротективна, антиапоптична, імуномоделювальна, гіпохолестеринемічна, протипухлинна, протизапальна, антиоксидантна та захисна дії УДХК зумовлюють доцільність її застосування, особливо за умов коморбідної патології. Подальші дослідження мають бути спрямовані на вивчення плейотропних (додаткових) ефектів УДХК, оптимізацію лікувальних та профілактичних дозувань і режимів, а також встановлення механізмів її дії на молекулярному рівні.

Список літератури знаходиться в редакції