скрыть меню

Раціональна фармакотерапія при артеріальній гіпертензії


страницы: 70-74

В.К. Тащук, д.мед.н., професор, завідувач кафедри, Г.І. Хребтій, д.мед.н., доцент, кафедра внутрішньої медицини, фізичної реабілітації та спортивної медицини, Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці


У роботі вивчалася ефективність нової схеми лікування хворих на гіпертонічну хворобу із супутньою інсулінорезистентністю – з додаванням L-аргініну, попередника оксиду азоту. Середня тривалість дослідження становила 3 міс. Залучення умовно незамінної амінокислоти L-аргініну до комбінованої антигіпертензивної терапії лізиноприлом і амлодипіном та гіполіпідемічної терапії аторвастатином мало істотні переваги у збільшенні ендотелійзалежної вазодилатації, зниженні НОМА-індексу та більш ефективній корекції гіпертригліцеридемії.

Ключові слова: гіпертонічна хвороба, інсулінорезистентність, L-аргінін, ендотеліальна дисфункція, ліпідний обмін.

Гіпертонічна хвороба (ГХ) – поширене захворювання серцево-судинної системи, котре більшість дослідників розглядають як стан дисфункції ендотелію, що супроводжується констрикцією гладеньких м’язів судин, збільшенням опору викиду лівого шлуночка та схильністю до атеросклерозу [1]. Порушення ендотеліальної функції судин патогенетично пов’язане з розвитком інсулінорезистентності (ІР), яка спостерігається у значної кількості хворих на ГХ та лежить в основі метаболічного синдрому [3, 5]. L-аргінін1 (α-аміно-δ-гуанідиновалеріанова кислота) – умовно незамінна амінокислота, що є активним і різнобічним клітинним регулятором багатьох життєво важливих функцій організму. L-аргінін є субстратом для NО-синтази – ферменту, що каталізує синтез NO в ендотеліоцитах [2].

1 В Україні препарат L-аргініну доступний під торговою назвою Тівортін (виробник «Юрія-Фарм»)

Мета дослідження

вгору

Вивчення впливу природного попередника оксиду азоту – L-аргініну (Тівортіну) на функціональний стан ендотелію судин, а також на вуглеводний та ліпідний обмін у хворих на гіпертонічну хворобу із супутньою інсулінорезистентністю.

Матеріали і методи

вгору

В основу цього дослідження покладено результати обстеження 37 пацієнтів із ГХ ІІ стадії (відповідно до рекомендацій Української асоціації кардіологів, 2008), хронічною серцевою недостатністю (ХСН) 0-І стадії, І-ІІ функціональних класів (ФК), віком від 60 до 88 років (середній вік становив 77,3 ± 0,8 років) та супутньою інсулінорезистентністю. Усі пацієнти були чоловічої статі.

Для діагностики інсулінорезистентності застосовували індекс НОМА (Homeostasis model assessment), який визначали за формулою: НОМА = рівень інсуліну крові натще (мОД/мл), помножений на рівень глюкози крові натще (ммоль/л) та поділений на 22,5. За нормальний рівень вважали індекс НОМА не більше 2,77 [4].

Ендотелійзалежну вазодилатацію (ЕЗВД) визначали за допомогою проби D. Celermajer. Оцінка індукованої потоком вазодилатації проводилася за допомогою вимірювання діаметра артерії у фазі реактивної гіперемії (після судинної декомпресії). ЕЗВД визначали як відношення величини зміни діаметра плечової артерії після проведення проби з реактивною гіперемією до його значення у стані спокою. Нормальною реакцією плечової артерії вважали її дилатацію на тлі проби з реактивною гіперемією більш ніж на 10% від вихідних значень. Ендотелійнезалежну вазодилатацію (ЕНВД) розраховували як відношення величини зміни діаметра артерії після прийому нітрогліцерину до вихідних значень. Також у всіх групах спостереження ми вимірювали швидкість кровотоку в плечовій артерії у стані спокою та на тлі проби з реактивною гіперемією (V, м/с).

Відповідно до запланованого дизайну дослідження усі хворі на ГХ ІІ стадії отримували комбіновану антигіпертензивну терапію інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту лізиноприлом у дозі 5-20 мг/добу та антагоністом кальцію амлодипіном у дозі 2,5-10 мг/добу і гіполіпідемічну терапію аторвастатином у дозі 10 мг/добу.

Серед хворих на ГХ виокремлена група пацієнтів (19 осіб), котрі, окрім вищезазначеної схеми лікування, додатково отримували інфузійну та пер­оральну форми L-аргініну. Протягом 12-14 днів (період перебування у стаціонарі) хворим щодня інфузували 100 мл 4,2% розчину L-аргініну гідрохлориду. Після виписки зі стаціонару пацієнти перорально приймали за 40 хв до вживання їжі 20 мл пероральної форми L-аргініну (4 г L-аргініну) 2 рази на добу. Курс лікування інфузійною та пер­оральною формами – 3 міс. (90 днів). Оцінку ефективності проводили через 3 місяці після початку призначеного лікування.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою методів варіаційної статистики з використанням програм STATISTICA v.6.0 (StatSoft, USA). Переважна кількість показників мала ненормальний розподіл (тип розподілу визначали за допомогою тесту Шапіра – Вілкса), тому ми використовували методи непараметричної статистики. Результати дослідження представлені у вигляді медіани й інтерквартильного розмаху (25-75 процентилі). Статистично вірогідною вважали різницю р < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

вгору

Характеристика ендотеліальної функції судин у обстежуваних пацієнтів до та через три місяці базової терапії (лізиноприл + амлодипін + аторвастатин) та терапії з додатковим залученням L-аргініну (лізиноприл + амлодипін + аторвастатин + L-аргінін) наведена в таблиці 1.

Таблиця 1. Динаміка показників ендотеліальної функції судин у хворих на гіпертонічну хворобу з інсулінорезистентністю під впливом різних схем лікування

Показники

Базова терапія (n = 18)

Базова терапія + L-аргінін (n = 19)

Р через 3 місяці**

ЕЗВД, %

Вихідна величина

-3,5 (-7,4; 3,8)

-4,4 (-7,5; 4,8)

0,036

Через 3 місяці

3,7 (0; 9,9)

5,4 (4,4; 7,7)

Динаміка, %

63,1 (-13,1; 108,0)

97,9 (68,9; 202,8)

р(в-3)*

< 0,0001

< 0,0001

ЕНВД, %

Вихідна величина

16,5 (15,7; 18,4)

17,1 (16,2; 17,9)

Через 3 місяці

17,5 (15,8; 18,3)

17,5 (16,7; 17,9)

Динаміка, %

2,2 (-11,1; 14,1)

0 (-2,4; 12,0)

р(в-3)

0,34

0,95

Динаміка V на ПРГ, %

Вихідна величина

40,2 (34,4; 50,3)

42,4 (36,4; 57,1)

0,026

Через 3 місяці

42,4 (38,4; 48,3)

57,1 (41,7; 60,3)

Динаміка, %

6,2 (-13,4; 23,2)

17,1 (2,0; 30,5)

р(в-3)

0,042

< 0,0001

 

Характер реакції плечової артерії на пробі з реактивною гіперемією

Нормальна

Вихідна величина

0

0

_

Через 3 місяці

25,0%

17,6%

Динаміка, %

25,0

17,6

р(в-3)

0,10

0,19

Знижена

Вихідна величина

37,5%

35,3%

0,006

Через 3 місяці

43,8%

82,4%

Динаміка, %

6,3

47,1

р(в-3)

0,93

0,020

Вазоконстрикція

Вихідна величина

62,5%

64,7%

0,032

Через 3 місяці

31,2%

0

Динаміка, %

-31,3

-64,7

р(в-3)

0,20

0,0003

Примітки: ЕЗВД – ендотелійзалежна вазодилатація, ЕНВД – ендотелійнезалежна вазодилатація, V – швидкість кровотоку в плечовій артерії, ПРГ – проба з реактивною гіперемією. * Достовірність результатів при порівнянні вихідної величини показників і величини за 3 місяці, розрахована за критерієм Вілкоксона. ** Достовірність відмінностей частоти розподілу ознак, розрахована за критерієм χ2.

Необхідно зазначити, що у обстежуваних пацієнтів визначалося виражене порушення ендотеліальної функції судин у вигляді значного зниження ЕЗВД із формуванням переважно вазоконстрикторної відповіді на пробу з реактивною гіперемією. ЕЗВД знижена у всіх групах обстежуваних. Слід зауважити, що порушення нормальної судинорозширювальної реакції на нітрогліцерин у пацієнтів із ГХ та ІР робить імовірною участь у розвитку ендотеліальної дисфункції порушеної відповіді гладеньком’язових клітин судини на нітровазодилататори. Деякі дослідники це пояснюють розвитком раннього «старіння» судин у хворих з ІР зі зміною васкулярної цитоархітектоніки [5].

У хворих із ГХ із супутньою ІР ЕЗВД істотно поліпшувалася під впливом різних схем терапії уже після 3 міс. спостереження. Через 3 міс. ЕЗВД під впливом базової схеми лікування збільшилася на 63,1%, а при додатковому призначенні L-аргініну – на 97,9%.

Зміни основних показників вуглеводного обміну під впливом антигіпертензивної терапії лізиноприлом і амлодипіном та гіполіпідемічної терапії аторвастатином та схеми з додатковим призначенням до базової терапії L-аргініну наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Динаміка показників вуглеводного обміну у хворих на гіпертонічну хворобу з інсулінорезистентністю під впливом різних схем лікування

Біохімічні показники

Базова терапія (n = 18)

Базова терапія + L-аргінін (n = 19)

р**

Глюкоза, ммоль/л

Вихідна величина

4,95 (4,55; 5,75)

5,10 (4,60; 5,40)

0,87

Через 3 міс.

5,00 (4,60; 5,45)

4,90 (4,60; 5,50)

Динаміка, %

2,0 (-5,6; 4,9)

-2,1 (-5,2; 3,1)

Інсулін, мОД/мл

Вихідна величина

11,45 (10,75; 12,20)

11,40 (10,60; 12,20)

0,78

Через 3 міс.

11,20 (10,50; 11,70)

11,00 (10,20; 11,90)

Динаміка, %

-3,2 (-10,2; 1,2)

-3,7 (-14,5; 2,5)

НОМА

Вихідна величина

2,79 (2,77; 2,88)

2,80 (2,78; 2,86)

0,26

Через 3 міс.

2,71 (2,53; 2,82)

2,63 (2,52; 2,77)*

Динаміка, %

-4,1 (-9,6; 2,4)

-6,1 (-13,8; -0,3)

Примітки: НОМА (Homeostasis model assessment) – індекс, що використовується для визначення інсулінорезистентності. * < 0,05, достовірність результатів при порівнянні величини показників за 3-й міс. відповідно до вихідної величини, розрахована за критерієм Вілкоксона. ** Достовірність відмінностей динаміки показників між виділеними групами пацієнтів за 3-й міс., оцінена за критерієм χ2.

 

Результати дослідження змін вуглеводного обміну під впливом різних схем комбінованої анти­гіпертензивної та гіполіпідемічної терапії продемонстрували істотне зниження НОМА-індексу після 3 міс. лікування лише у хворих на ГХ з інсулінорезистентністю, у схему лікування яких додатково залучено L-аргінін (р < 0,05). Динаміка зміни рівнів глюкози та інсуліну істотно не відрізнялася між групами пацієнтів із ГХ та не призвела до достовірного зниження вищезазначених показників за 3 міс. періоду спостереження.

Зміни ліпідного спектра крові під впливом тримісячної терапії із додатковим залученням L-аргініну наведено у таблиці 3.

Таблиця 3. Динаміка показників ліпідного обміну у хворих на гіпертонічну хворобу з інсулінорезистентністю під впливом різних схем лікування

Біохімічні показники

Базова терапія (n = 18)

Базова терапія + L-аргінін (n = 19)

р через 3 місяці**

Загальний ХС, ммоль/л

Вихідна величина

6,48 (5,46; 7,16)

6,38 (5,89; 6,91)

0,77

Через 3 місяці

4,99 (4,44; 5,37)

5,02 (4,23; 5,26)

Динаміка, %

-23,5 (-38,7; -16,1)

-25,7 (-53,6; -6,3)

р(в-3)*

0,0003

0,0007

ТГ, ммоль/л

Вихідна величина

2,47 (2,00; 3,23)

2,75 (2,30; 2,98)

0,028

Через 3 місяці

2,06 (1,78; 2,81)

1,75 (1,46; 2,01)

Динаміка, %

-15,4 (-21,8; -11,0)

-31,4 (-64,7; -19,1)

р(в-3)

0,0005

0,0001

ХС ЛПВЩ, ммоль/л

Вихідна величина

0,99 (0,90; 1,06)

0,97 (0,91; 1,04)

0,06

Через 3 місяці

1,14 (1,05; 1,24)

1,21 (1,17; 1,35)

Динаміка, %

8,7 (2,7; 21,6)

20,5 (12,0; 24,3)

р(в-3)

0,0007

0,0002

ХС ЛПНЩ, ммоль/л

Вихідна величина

4,27 (3,32; 4,98)

4,35 (3,32; 4,88)

0,77

Через 3 місяці

2,68 (2,18; 3,33)

2,78 (2,39; 3,06)

Динаміка, %

-44,4 (-68,6; -31,8)

-42,1 (-88,1; -14,0)

р(в-3)

0,0004

0,0007

Примітки: ХС – холестерин, ТГ – тригліцериди, ЛПВЩ – ліпопротеїни високої щільності, ЛПНЩ – ліпопротеїни низької щільності. * Достовірність результатів при порівнянні вихідної величини показників і величини за 3 місяці, розрахована за критерієм Вілкоксона. ** Достовірність відмінностей частоти розподілу ознак, розрахована за критерієм χ2.

У всіх хворих на ГХ з ІР під впливом гіполіпідемічної терапії аторвастатином відзначалося достовірне поліпшення досліджуваних нами показників ліпідограми через 3 міс. лікування. Проте у групі хворих, у схему лікування котрих додатково було залучено L-аргінін, відзначалося істотне зниження рівня тригліцеридів (р = 0,028).

Виявлена динаміка збільшення ЕЗВД, зниження НОМА-індексу та рівня тригліцеридів при додатковому залученні у схему комбінованого антигіпертензивного та гіполіпідемічного лікування L-аргініну, що є субстратом для NО-синтази, може бути підтвердженням того, що ендотеліальна дисфункція є «наріжним каменем» не лише прогресування АГ, але і розвитку метаболічних зсувів, що її супроводжують.

Висновки

вгору

1. Поєднання комбінованої терапії лізиноприлом, амлодипіном, аторвастатином та L-аргі­ні­ном (Тівортіном), який вводився поетапно внутрішньовенно-пер­оральним шляхом, у лікуванні пацієнтів із гіпертонічною хворобою та супутньою інсулінорезистентністю сприяло полі шенню ендотеліальної функції судин, а саме: статистично значущому збільшенню ендотелійзалежної вазодилатації у порівнянні з групою хворих, у схему лікування яких входили лише лізиноприл, амлодипін та аторвастатин.

2. При лікуванні препаратами L-аргініну протягом трьох місяців виявлено істотне зниження НОМА-індексу та рівня тригліцеридів у порівнянні з групою пацієнтів, котрі отримували лікування за базовою схемою, що свідчить про поліпшення вуглеводного та ліпідного обміну внаслідок прийому цих препаратів.

Перспективи подальших досліджень

вгору

Надалі є доцільним порівняти ефективність схем лікування із включенням препаратів L-аргініну та без них у хворих на іншу серцево-судинну патологію, наприклад ішемічну хворобу серця, що дасть змогу визначити найбільш оптимальну терапію.

Список літератури

1. Стрес і хвороби системи кровообігу / за ред. В.М. Коваленка, В.М. Корнацького // ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеска»». – Київ, 2015. – С. 354.

2. Arginine supplementation for improving maternal and neonatal outcomes in hypertensive disorder of pregnancy: a systematic review / S. Gui, J. Jia, X. Niu [et al.] // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2014. – № 15 (1). – Р. 88-96.

3. Endothelial dysfunction and vascular disease – a thirthieth anniversary update / P.M. Vanhoutte, H. Shimokawa, M. Feletou, E.H. Tang / Acta Physiol (Oxf). – 2015. – № 26. – Р. 101-111.

4. HOMA-IR is associated with significant angiographic coronary artery disease in non-diabetic, non-obese individuals: a cross-sectional study / M. Mossmann, M.V. Wainstein, S.C. Gonçalves [et al.] // Diabetol. Metab. Syndr. – 2015. – № 14. – Р. 87-100.

5. The study of markers of endothelial dysfunction in metabolic syndrome / A.K. Ahirwar, A. Jain, A. Singh [et al.] // Horm Mol Biol Clin Investig. – 2015. – № 24 (3). – Р. 131-136.

Рациональная фармакотерапия при артериальной гипертензии

В.К. Тащук, Г.И. Хребтий,
Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы

В данной работе изучалась эффективность новой схемы лечения – с добавлением L-аргинина, предшественника оксида азота – у больных гипертонической болезнью с сопутствующей инсулинорезистентностью. Средняя продолжительность исследования составила 3 мес. Привлечение к комбинированной антигипертензивной лизиноприлом и амлодипином и гиполипидемической терапии аторвастатином условно незаменимой аминокислоты L-аргинина имело существенные преимущества в увеличении эндотелийзависимой вазодилатации, снижении НОМА-индекса и более эффективной коррекции гипертриглицеридемии.

Ключевые слова: гипертоническая болезнь, инсулинорезистентность, L-аргинин, эндотелиальная дисфункция, липидный обмен.

Rational pharmacotherapy in arterial hypertension

V.K. Taschuk, H.I. Khrebtiy,
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine

The effectiveness of the new treatment scheme – by adding of L-arginine, the predecessor of nitric oxide, to the basic therapy – in the patients with hypertonic disease accompanied by insulin resistance by adding of L-arginine – the predecessor of nitric oxide – to the treatment has been examined in this work. The average duration of the research was 3 months. Including a conditionally essential amino acid L-arginine to a combined antihypertensive therapy with lisinopril and amplodipine and to hypolipidemic therapy with atorvastatin had significant benefits in increasing endothelium dependent vasodilatation, decreasing HOMA-index and also in more effective correction of hypertriglyceridemia.

Key words: hypertension, insulin resistance, L-arginine, endothelial dysfunction, lipid metabolism.

Поделиться с друзьями:

Партнеры