Дифференцируйся или умри… Единственный метформин, рекомендованный для профилактики сахарного диабета 2-го типа


 Нужно бежать со всех ног,
чтобы только оставаться на месте,
а чтобы куда-то попасть,
надо бежать как минимум вдвое быстрее! 
Льюис Кэрролл

О каком мире мечтает каждый человек? Конечно же, о мире, где есть стабильность и однозначность. Однако современная реальность такова, что на смену предшественнику – так называемому SPOD-миру (акроним из начальных букв английских слов steady, predictable, ordinary, definite – устойчивый, предсказуемый, простой, определенный) – пришел новый формат. Для такого мира американцы даже придумали специальный термин – мир VUCA.

VUCA – это акроним из начальных букв английских слов volatility (нестабильность), uncertainty (неопределенность), complexity (сложность) и ambiguity (неоднозначность) (рис. 1).

В последнее десятилетие людям как на Западе, так и в Украине становится все очевиднее, что современный мир в целом и каждый человек в отдельности при существующем технологическом прогрессе все более уязвимы. Сложные энергетические, коммунальные и информационные системы делают образ жизни миллионов, особенно жителей больших городов, с бытовой точки зрения весьма комфортным и требующим минимальных физических нагрузок. Зато мы теперь получаем столько информации в день, сколько наши предки не получали за всю жизнь.

VUCA – это новая реальность, в которой мы уже живем.

Что же в ней может быть позитивного? Как в любой сложной, неопределенной и неоднозначной среде, здесь полно возможностей.

Что нужно, чтобы ими воспользоваться? Развивать и адаптировать себя и свою организацию к новым условиям.

Какие качества помогут выжить в VUCA-среде? Недавно была разработана дополнительная система, которую мы можем использовать для формирования стратегии реагирования на VUCA-риски. Эта модель, известная как VUCA-Prime, была предложена Бобом Йохансеном (Bob Johansen) в 2007 г. В модели четыре элемента, каждый из которых описывает поведение, являющееся ответом на каждый отдельный компонент VUCA-мира.

1. Видение (Vision) превыше нестабильности. Когда все непредсказуемо меняется, очень важно сосредоточить внимание на общем видении. Знание вектора движения будет гарантировать, что мы сможем придерживаться нашего курса даже при бурных внешних обстоятельствах. Когда все вокруг непредсказуемо меняется, фокусируйтесь на цели.

2. Понимание (Understanding) уменьшает неопределенность. Понимая наше окружение, мы уменьшаем неопределенность и можем с уверенностью двигаться вперед. Столкнувшись с неопределенностью, исследуйте и экспериментируйте, чтобы лучше понять ее.

3. Ясность (Clarity) противостоит сложности. Ясность позволяет отсечь ненужные и запутанные детали, сосредоточившись на ключевых элементах ситуации: в чем состоит риск и как на него реагировать. Столкнувшись со сложной ситуацией, стремитесь по возможности ее упрощать.

4. Гибкость (Agility) помогает преодолеть неоднозначность, сохраняя свободу действий для быстрого реагирования на меняющиеся обстоятельства. Гибкий специалист прорабатывает все возможные варианты и готовит целый ряд потенциальных стратегий реагирования. Когда будущее предлагает несколько альтернатив, будьте готовы адаптировать свой подход для достижения окончательного результата.

И эта победа во многом обусловлена следованием стратегии VUCA-Prime. Компания выбрала единое Видение (Vision) – профилактику СД 2-го типа. Безусловно, вначале была большая неопределенность и неуверенность в результатах, и поэтому необходимо было достичь Понимания (Understanding). Это стало возможным благодаря проведению крупного клинического исследования Diabetes Prevention Program (DPP).

Целью данной программы было ответить на вопрос: могут ли диета и физическая нагрузка или метформин предотвратить или отсрочить дебют СД 2-го типа у людей с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ)?

В исследовании DPP принимали участие 27 клинических центров США, пациенты которых были рандомизированы в различные группы лечения.

Участников первой группы, обозначенной как группа изменения образа жизни, интенсивно об­учали принципам диеты и физических упражнений. Целью для пациентов было снижение массы тела на 7% и поддержание этого веса путем уменьшения потребления жиров, общего калоража принимаемой пищи и выполнения физических упражнений в течение 150 мин в неделю.

Пациенты второй группы принимали метформин в дозе 850 мг 2 раза в день. Те, кто составил третью группу, получали вместо метформина таблетки с плацебо. Пациенты из групп метформина и плацебо также получали рекомендации соблюдать диету и повысить физическую нагрузку, но интенсивное об­учение для них не проводилось.

Была также и четвертая группа, члены которой получали троглитазон, но их лечение было прекращено досрочно ввиду высокой гепатотоксичности этого препарата.

Все 3234 пациента, принявшие участие в исследовании, имели избыточную массу тела и НТГ, которые являются общепринятыми факторами риска развития СД 2-го типа. Кроме того, 45% участников принадлежали к национальным меньшинствам, среди представителей которых риск развития СД 2-го типа выше, чем в общей популяции (выходцы из Африки, Азии, Латинской Америки, Индии или островов Тихого океана). Этот немаловажный аспект рандомизации был расценен исследователями как весьма удачный.

В рамках регистрации нового показания для оригинального метформина пролонгированного высвобождения швейцарская компания Acino, являясь официальным дистрибьютором в Украине, странах СНГ (за исключением РФ) и Монголии девяти препаратов компании Merck для лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний, 30 ноября 2018 г. провела совет экспертов «Профилактика развития сахарного диабета 2-го типа: роль и место метформина».

В его работе приняли участие ведущие специалисты в области эндокринологии, кардиологии и семейной медицины:

• Маньковский Борис Никитич – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент Национальной академии медицинских наук (НАМН) Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, заведующий кафедрой диабетологии Национальной медицинской академии последипломного образования (НМАПО) имени П. Л. Шупика;
• Караченцев Юрий Иванович – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент НАМН Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, директор Государственного учреждения (ГУ) «Институт проблем эндокринной патологии имени В. Я. Данилевского НАМН Украины»;
• Сиренко Юрий Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением симптоматических артериальных гипертензий Национального научного центра «Институт кардиологии имени М. Д. Стражеско» НАМН Украины;
• Соколова Любовь Константиновна – доктор медицинских наук, старший научный сотрудник, заведующая отделом диабетологии ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В. П. Комиссаренко НАМН Украины»;
• Скрипник Надежда Васильевна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии Ивано-Франковского национального медицинского университета, заслуженный врач Украины;
• Кравчун Нонна Александровна – доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе, заведующая отделением фармакотерапии эндокринных заболеваний ГУ «Институт проблем эндокринной патологии имени В. Я. Данилевского НАМН Украины», заслуженный врач Украины;
• Власенко Марина Владимировна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии Винницкого нацио­нального медицинского университета имени Н. И. Пирогова;
• Барна Ольга Николаевна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой общей практики (семейной медицины) Национального медицинского университета имени А.А Богомольца;
• Процюк Ольга Викторовна – доктор медицинских наук, доцент кафедры семейной медицины и амбулаторно-поликлинической помощи НМАПО имени П. Л. Шупика.

По результатам работы совета экспертов, согласно стратегии VUCA-Prime, была разработана резолюция, которая направлена на внесение Ясности (Clarity) в практику семейных врачей и призвана научить специалистов данного профиля корректному осуществлению ранней диагностики и профилактики СД 2-го типа.

В резолюции приведена терминология относительно понятия предиабет, принципы диагностики и тактики ведения данной категории пациентов. Необходимо отметить, что в этом документе также в рамках VUCA-тенденций соблюден принцип Гибкости (Agility) относительно методов профилактики СД 2-го типа. В исследовании DPP было показано, что эффективным является как назначение метформина, так и изменение образа жизни больного. Однако стоит обратить внимание на то, что модификация образа жизни должна быть строгой, с постоянным соблюдением целого ряда требований. Это делает приверженность к данному методу крайне низкой и в итоге не дает результатов, соответствующих полученным в исследовании. Поэтому выбор в первую очередь остается за пациентом и должен быть поддержан его лечащим врачом.

Ниже приведен текст резолюции, принятой экспертным советом.

Резолюция экспертного совета

вверх

Актуальность

По данным Всемирной организации здравоохранения и Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), в мире насчитывается около 425 млн больных СД. При этом, к сожалению, ни одна страна в мире, независимо от уровня социального и экономического развития, не может считать себя защищенной от эпидемии диабета, которая приобрела в последние десятилетия глобальный характер. Наиболее часто СД заболевают люди в возрасте 40-59 лет, то есть экономически активная часть общества. Не вызывает сомнений тот факт, что СД представляет собой один из ведущих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и кардиоваскулярной смертности, а с другой стороны, именно поражения сердца и сосудов являются причиной смертельных исходов у 65-75% больных СД.

Профилактика развития СД является приоритетным направлением для врачей общей практики, эндокринологов и кардиологов. Зачастую СД диагностируют через несколько лет после начала заболевания, когда у пациента уже развились серьезные, тяжелые, поздние осложнения, грозящие ранней инвалидизацией и преждевременной смертью. Ранняя диагностика нарушений углеводного обмена с максимально ранним вмешательством должна действительно стать национальной программой. Принципы управления нарушенным углеводным обменом на стадии предиабета достаточно просты и широко известны, а именно:

• контроль массы тела;
• адекватная физическая нагрузка (не менее 10 тыс. шагов в день);
• рациональное полноценное питание с ограничением легкоусваиваемых углеводов, насыщенных жиров и увеличением количества растительной пищи;
• прием антидиабетических препаратов.

Термины, определения и классификация

Нарушение гликемии натощак (НГН) – нарушение углеводного обмена, характеризующееся повышением содержания глюкозы плазмы натощак (ГПН) ≥ 5,6 но < 7,0 ммоль/л.

Нарушение толерантности к глюкозе – значения содержания глюкозы плазмы после перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) варьируют в пределах ≥ 7,8 но < 11,0 ммоль/л.

Предиабет – нарушения углеводного обмена (НГН и НТГ), приводящие к высокому риску развития СД при значениях содержания глюкозы плазмы, недостаточных для постановки диагноза «сахарный диабет».

По Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) такому состоянию соответствуют:

R73.0 Повышенное содержание глюкозы в крови или отклонения результатов нормы теста на толерантность к глюкозе.

R73.9 Гипергликемия неясного генеза.

Кодирование по МКБ-11:

5А40.0 Нарушение гликемии натощак.

5А40.1 Нарушение толерантности к глюкозе.

Этиология и патогенез

Нарушения углеводного обмена характеризуются комплексом различных взаимодействий между генетическими факторами и факторами окружающей среды, вызывающими целый ряд изменений в организме человека.

Основными механизмами, лежащими в основе заболевания, являются неадекватная секреция инсулина β-клетками и способность периферических тканей неадекватно реагировать на инсулин. В ответ на снижение чувствительности клеток к инсулину развивается компенсаторная гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность и повышение концентрации инсулина, необходимой для поддержания гомеостаза глюкозы, как ее отражение, уже являются первым этапом нарушенного метаболизма глюкозы. С течением времени даже в избытке выделяющегося инсулина становится недостаточно для преодоления данного состояния, вследствие чего развивается гипергликемия. Гипергликемия еще задолго до манифестации СД 2-го типа (предиабет) может приводить к повреждению β-клеток за счет ее токсического воздействия. Феномены глюкозотоксичности и липотоксичности начинают действовать весьма рано, как только превышается порог физиологических значений, представляя реальную опасность практически для всех клеток, тканей, органов и систем. Кроме того, патогенез СД 2-го типа сопряжен с хронически повышенной продукцией глюкозы печенью, особенно в ночные часы, что приводит к возникновению гипергликемии натощак.

Диагностика

Жалобы и анамнез

Особенность предиабета – отсутствие четкой клинической симптоматики, что требует проведения активных диагностических мероприятий по выявлению нарушений углеводного обмена. Нарушения углеводного обмена коррелируют с повышением ИМТ, отягощенным наследственным анамнезом, малоподвижным образом жизни, нарушениями липидного спектра, артериальной гипертензией.

Скрининг нарушений углеводного обмена у взрослых без симптомов в соответствии с рекомендациями Американской диабетической ассоциации (American Diabetic Association, ADA), 2018

1. Пациентам с избыточной массой тела или ожирением (ИМТ > 25 кг/м²), у которых есть один или несколько следующих факторов риска, скрининг проводится 1 раз в 3 года:

• СД 2-го типа у родственников первой степени родства;
• раса/этническая принадлежность (афроамериканцы, латиноамериканцы, азиаты);
• сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе;
• артериальная гипертензия (артериальное давление ≥ 140/90 мм рт. ст.) и прием антигипертензивной терапии;
• уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) < 0,9 ммоль/л или/и уровень триглицеридов (ТГ) > 2,82 ммоль/л;
• женщины с синдромом поликистозных яичников либо с другими симптомами, ассоциированными с инсулинорезистентностью (ожирение, черный акантоз);
• низкая физическая активность.

2. Пациенты с предиабетом (показатель гликированного гемоглобина [НbА1с] > 5,7%) должны проходить скрининг ежегодно.

3. Женщины, у которых был диагностирован гестационный диабет, должны проходить скрининг на протяжении всей жизни, не реже 1 раза в 3 года.

4. Для всех остальных пациентов скрининг должен начинаться с 45 лет.

5. Если результаты нормальные, тестирование следует повторять с интервалом не менее 3 лет с возможностью более частого тестирования в зависимости от первоначальных результатов и статуса риска.

Скрининг нарушений углеводного обмена у детей и подростков (< 18 лет) без симптомов (ADA, 2018)

1. Обследование необходимо проводить пациентам с избыточной массой тела или ожирением (в зависимости от возраста), у которых есть один или несколько следующих факторов риска:

• в анамнезе у матери СД или гестационный СД;
• семейный анамнез СД 2-го типа у родственников первой или второй степени родства;
• признаки инсулинорезистентности или состояния, связанные с инсулинорезистентностью (артериальная гипертензия, дислипидемия, синдром поликистозных яичников или низкая масса тела при рождении).

Обследование

Общий осмотр включает оценку общего физического состояния, роста и массы тела. При осмотре у лиц с предиабетом часто отмечаются:

• увеличение окружности талии (> 80 см у женщин и > 94 см у мужчин);
• у подавляющего числа пациентов повышение артериального давления (≥ 130/85 мм рт. ст.);
• атерогенная дислипидемия с повышением уровней ТГ ≥ 1,7 ммоль/л и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) > 3,0 ммоль/л и относительным снижением уровня ХС ЛПВП: < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин;
• гиперурикемия;
• нарушения фибринолитических свойств крови.

Типичный пациент – пациент с метаболическим синдромом!

Лабораторная диагностика

В таблице 1 представлены критерии диагностики нарушений углеводного обмена в соответствии с рекомендациями ADA 2018 г.

Сравнение методов диагностики сахарного диабета (ADA, 2018)²:

• могут использоваться исследования ГПН и ПГТТ, между ними может не быть корреляции;
• может не наблюдаться соответствие между уровнем ГПН, результатами ПГТТ и уровнем НbА_1с;
• использование ПГТТ позволяет выявить большее количество пациентов, чем исследования ГПН и НbА_1с.

Гликированный гемоглобин (ADA, 2018):

• чтобы избежать неправильного диагноза или не пропустить диабет, анализ должен выполняться в сертифицированной лаборатории;
• несоответствие между уровнем НbА_1с и уровнями глюкозы плазмы может объясняться особенностями гемоглобина (например анемия, гипогликемия, кровотечения, переливания крови, гемолиз эритроцитов, уремия, ВИЧ-инфекция, гемоглобинопатии) и требует использования уровней глюкозы плазмы как диагностических критериев;
• в случаях изменения срока циркуляции эритроцитов, например при серповидноклеточной анемии, беременности (II и III триместры), гемодиализе, недавней кровопотере, гемотрансфузии или лечении эритропоэтином, следует использовать исключительно показатели глюкозы плазмы.

Профилактика СД 2-го типа

Изменение образа жизни – это фундаментальный аспект профилактики и лечения СД. Оно включает обучение и поддержку самоконтроля пациента с СД, медицинскую диетотерапию, физическую активность, консультирование по вопросам отказа от курения и психосоциальную помощь. Пациенты и специалисты должны сосредоточиться на том, как оптимизировать образ жизни с момента начала комплексного медицинского обследования и на протяжении всех последующих обследований и наблюдений.

Диетотерапия. Цели диетотерапии для взрослых заключаются в стимулировании и поддержании здорового питания, достижении и поддержании целевых уровней массы тела, гликемии, артериального давления и содержания липидов при решении индивидуальных проблем, включая доступность здоровых продуктов питания, персональные и культурные предпочтения, а также другие факторы. Данные свидетельствуют о том, что не существует идеального соотношения калорий, углеводов, белков и жиров, поэтому распределение макронутриентов должно основываться на индивидуализированной оценке текущих моделей питания, предпочтений и метаболических целей. Метод диабетической тарелки обычно используется для предоставления основных рекомендаций по планированию питания. Принимать пищу при нарушениях углеводного обмена следует не реже 4 раз в день, а лучше 5-6 раз, в одно и то же время. Пища должна быть богата витаминами, микро- и макро­элементами. В качестве дополнения к диетотерапии можно использовать диетические добавки.

Продукты, которые можно потреблять без ограничения, – овощи (кроме картофеля).

Продукты, которые можно употреблять в умеренном количестве, разделив обычную для здорового человека норму примерно на два (по принципу «дели пополам»):

• фрукты (за исключением сухофруктов и винограда);
• крахмалистые, белковые и молочные продукты:
  • хлеб до 200 г в день: ржаной, белково-отрубной или специальный диабетический;
  • макаронные изделия;
  • яйца – не более 2 штук в неделю, всмятку, в виде омлета либо используя при приготовлении других блюд;
  • крупы – овсяная, гречневая, ячневая, допустимы также пшенная и перловая;
  • молоко и кисломолочные продукты обычной жирности;
  • нежирные сорта мяса (до 100 г в день);
  • нежирная рыба (до 150 г в день);
  • овощи: картофель, свекла, морковь не более 200 г в день, кукуруза;
  • бобовые можно позволить изредка, в небольшом количестве, уменьшая в эти дни потребление хлеба.

Продукты, которые необходимо исключить: масло (любое), майонез, маргарин, мясные и кулинарные жиры; жирные сорта мяса и птицы, жирную и соленую рыбу (балык, осетровые), сало, копчености, сардельки, колбасы, кожу птицы; мясные, рыбные, овощные консервы в масле; жирную сметану, сливки, жирный творог (> 4% жирности), брынзу, сладкие творожки, жирные сыры (> 30% жирности); крепкие и жирные бульоны; жареные, острые, соленые, пряные блюда, маринованные овощи; семечки, орехи, изюм; бананы, виноград; алкоголь (разрешено 200 мл сухого вина в день для женщин и 300 мл – для мужчин) и сладкие (фанта и т.п.) напитки; рис, манную крупу, макаронные изделия; изделия из сдобного теста, шоколад, мороженое, кремовые пирожные, торты, сахар, мед, варенье, джемы, конфеты, печенье и другие сладкие кондитерские изделия. Легкоусваиваемые углеводы заменяют сорбитом, фруктозой, сахарином, ксилитом (до 30 г/сут).

Контроль массы тела необходим для лиц с избыточным весом и ожирением. Программы модификации образа жизни должны быть индивидуальными и зависеть от исходного ИМТ и клинического состояния пациента. Рекомендуется снижение массы тела (–10% у лиц с ожирением за 1 год) и повышение физической активности (например ходьба не менее 150 мин/нед).

Методы фармакологической профилактики СД 2-го типа. В настоящее время, наряду с немедикаментозными подходами к профилактике СД 2-го типа, с учетом результатов, полученных в крупномасштабных исследованиях, используются фармацевтические препараты.

Основные исследования эффективности применения метформина у пациентов с предиабетом – DPP и Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS), долгосрочное продолжение исследования DPP. Благодаря результатам этих исследований метформин внесен в перечень препаратов, рекомендованных к назначению при предиабете АDА, Американской ассоциацией клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists) и Американской коллегией эндокринологии (American College of Endocrinology) – AACE/ACE.

Основное действие метформина направлено на снижение продукции глюкозы печенью посредством повышения чувствительности клеток печени к инсулину, подавления глюконеогенеза из таких его предшественников, как лактат, пируват и глицерол, что нормализует тощаковый уровень глюкозы. Кроме того, механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности тканей к действию инсулина. В основном это касается печени и мышечной ткани, что повышает утилизацию глюкозы тканями и опосредованно улучшает секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы (снижение компенсаторной гиперинсулинемии).

Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. Препарат не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц. Метформин проявляет благоприятное воздействие на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и ТГ. На фоне приема препарата масса тела либо остается стабильной, либо умеренно уменьшается.

В таблице 2 представлен алгоритм терапии метформином пролонгированного высвобождения при предиабете.

1-я неделя

Метформин пролонгированного высвобождения в дозе 500 мг 1 раз в сутки, во время или после еды

2-я неделя

Метформин пролонгированного высвобождения в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, во время или после еды

3-тья неделя и далее

Метформин пролонгированного высвобождения в дозе 1000-2000* мг 1 раз в сутки (максимально эффективная доза в зависимости от массы тела)

* Примечание. Дозу 2000 мг можно разделить на 2 приема.

Перед назначением следует убедиться в отсутствии противопоказаний к приему метформина.

Основная задача применения метформина – профи­лактика ухудшения состояния углеводного обмена и развития СД 2-го типа. Целесообразно контролировать ГПН 1 раз в 3 мес, проводить ПГТТ 1 раз в 6 мес на фоне отмены метформина или исследовать уровень HbA_1с без отмены препарата.

Детальный анализ теории VUCA-мира позволил предположить, что ее основополагающие моменты можно с успехом применить и в медицинской практике – для достижения максимального результата при работе с пациентами как эндокринологического, так и любого другого профиля и тем самым добиться значительного улучшения качества их жизни.

Принимая во внимание стратегию VUCA-Prime и учитывая ограничения и сложности интенсивной модификации образа жизни лиц с высоким риском развития сахарного диабета 2-го типа, можно с очевидностью утверждать факт приоритетности использования метформина для решения проблем пациентов с указанной патологией.

UA-NP-GLUC-PUB-012019-002