Двойная антитромбоцитарная терапия при ишемической болезни сердца

По данным статистики, в Европе сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) уносят жизни около 4 миллионов человек в год, что составляет почти половину (47%) всех случаев смерти [1-7]. Самые высокие показатели смертности по-прежнему отмечаются в странах Восточной Европы: стандартизированные потери от ишемической болезни сердца (ИБС) в Украине, России и Беларуси в три раза превышают такие показатели в Испании, Франции и Италии [1-8]. В то же время во многих европейских странах удалось добиться существенного, почти двукратного снижения распространенности ССЗ [2-4]. Этот успех был достигнут как за счет активной профилактической работы с населением (пропаганда здорового образа жизни, рационального питания, борьба с курением), так и за счет разработки новых подходов и схем назначения гиполипидемических и антитромботических препаратов.

Антитромбоцитарная терапия является одной из составных частей лечения и профилактики ССЗ, предотвращает развитие острых атеротромботических ситуаций [9-14]. Глубокое изучение патогенетических механизмов атеротромбоза позволило выделить особую роль тромбоцитарного гемостаза в развитии тромботических нарушений. Именно тромбоцитам отводится ключевое место в развитии тромбоза: они первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки целым комплексом реакций (секреция, адгезия, агрегация) и составляют основу для формирования артериального тромба. Это делает патогенетически оправданным проведение длительной антитромбоцитарной терапии.

Доказано, что хотя антиагреганты и снижают риск инфаркта миокарда (ИМ), ишемического инсульта и других острых сердечно-сосудистых ситуаций (ОССС) на 22-50%, но не способны полностью защитить от них [9-14]. К настоящему моменту поиски «идеального антиагреганта», препятствующего тромбообразованию и не мешающего при этом нормальной реализации гемостаза при кровотечениях, пока не увенчались успехом. На сегодняшний день нет антитромбоцитарного препарата, который бы полностью отвечал всем предъявляемым требованиям, как с точки зрения патогенетической обоснованности, так и с точки зрения безопасности. Поэтому повышение эффективности антитромбоцитарной терапии достигается путем комбинации двух или более антитромбоцитарных препаратов.

Впервые комбинация двух антитромбоцитарных препаратов была опробована в начале 1990-х годов. Более 20 лет назад, в 1996 году были опубликованы результаты первого рандомизированного клинического испытания, установившего превосходство двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) над монотерапией ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). В настоящее время доказательство того, что ДАТ является одним из наиболее актуальных и перспективных методов лечения ССЗ, основано на результатах наблюдения более 225 000 пациентов в 35 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) (рис. 1).

По оценке европейских экспертов, количество пациентов, нуждающихся в ДАТ, состоящей из комбинации АСК и перорального ингибитора рецепторов P2Y₁₂ тромбоцитов, является значительным и продолжает расти. По данным 2015 года, от 1 400 000 до 2 200 000 пациентов в год нуждались в ДАТ после коронарного вмешательства или ИМ [15].

Наряду с прогрессивным усовершенствованием стратегий ингибирования рецепторов P2Y₁₂, включающих более безопасные (от тиклопидина к клопидогрелю), а также более мощные и предсказуемые (от клопидогреля к тикагрелору или прасугрелю) антиагреганты, исследования лекарственных препаратов фокусировались на оценке оптимальной продолжительности лечения. Необходимость изучения целесообразности длительного приема ДАТ возникла из-за риска позднего тромбоза, нередко имевшего место у пациентов после имплантации первого поколения стентов с лекарственным покрытием (ЛПС).

После 22 лет исследований ДАТ акцент ее применения переместился с локальной проблемы (стентирование) на стратегию системного лечения, способную предотвращать тромботическую окклюзию артериального сосуда, а значит, и острые сердечно-сосудистые ситуации в целом, что нашло отражение в текущих руководствах и рекомендациях (табл. 1).

Появление более безопасных ЛПС новых поколений и результаты последних РКИ обусловили существенный сдвиг парадигмы использования ДАТ в клинической практике. С одной стороны, ДАТ остается высокоэффективным средством профилактики тромбоза стента, однако риск позднего и очень позднего тромбоза стента значительно снизился с момента появления новых поколений ЛПС, а риск кровотечения, связанного с продлением ДАТ более чем на 1 год, не всегда оправдывается малой выгодой при профилактике позднего тромбоза стента. С другой стороны, продолжают накапливаться свидетельства эффективности ДАТ в снижении долгосрочного риска ИМ и инсульта.

Обилие информации, а также большое количество разных руководств и рекомендаций нередко вызывают путаницу в отношении оптимального типа и продолжительности ДАТ у пациентов с установленной ИБС, в зависимости от того, подвергаются ли они коронарной реваскуляризации или нет. Имеются явно противоречивые данные, полученные в исследованиях у разных групп пациентов, у которых компромисс между преимуществами и рисками ДАТ может отличаться от тех, которые наблюдаются в отобранных когортах пациентов, включенных в испытания (например, пожилые пациенты с большим риском кровотечения). Таким образом, возникла необходимость разработки подробных и конкретных рекомендаций применения ДАТ у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В рекомендациях AHA¹/АСС, вышедших в 2016 году, были отчасти рассмотрены накопившиеся вопросы относительно ДАТ [24].

¹ American Heart Association.

 

Длительность ДАТ

вверх

Целесообразность длительного приема ДАТ впервые была оценена в исследовании CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance, 2006) [42]. Пациенты с клинически установленным атеросклерозом или высоким риском его развития были рандомизированы либо для ДАТ (с клопидогрелем), либо для АСК (монотерапия). Применение ДАТ не выявило влияния на ишемические события при наблюдении в течение 28 месяцев, но произошло абсолютное увеличение количества геморрагических осложнений на 0,4% [42]. Последующий анализ включенных в исследование пациентов с предшествующим ИМ выявил абсолютное снижение на 1,7% количества ОССС и случаев сердечно-сосудистой смерти в группе ДАТ, что не подтверждалось для пациентов без предшествующего ИМ [42]. Таким образом, целесообразность длительного использования ДАТ зависела от степени ишемического риска у пациента.

Недавнее исследование PEGASUS-TIMI 54 (Pre­vention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myo­cardial Infarction 54) подтвердило целесообразность продления ДАТ у пациентов с высоким ишемическим риском. В этом исследовании пациенты были рандомизированы только при наличии дополнительных факторов высокого ишемического риска для проведения ДАТ через 1-3 года после ИМ (с тикагрелором 60 мг или 90 мг два раза в день) или продолжения монотерапии АСК [43-45]. После 33 месяцев ДАТ оказалась более эффективной по сравнению с монотерапией АСК: в группе тикагрелора отмечалось снижение на 1,2% частоты ОССС и на 1,3% частоты сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта; при этом на 1,2-1,5% увеличивался риск кровотечений, но без увеличения риска фатальных и внутричерепных кровотечений. Таким образом, соотношение пользы/риска продолжительной ДАТ было более благоприятным для пациентов с предшествующим ИМ и наличием высокого ишемического риска.

В большинстве современных исследований ДАТ сравнивали более короткие (от 3 до 6 месяцев) или более продолжительные (от 18 до 48 месяцев) ее периоды [25-33] и ДАТ со стандартной годичной продолжительностью, рекомендуемой для большинства пациентов [16-24, 34-38]. В исследованиях в основном участвовали пациенты с низким уровнем риска (без острого коронарного синдрома (ОКС)), причем лишь небольшая доля недавно перенесла ИМ. Основными конечными точками этих исследований были ишемические события и/или тромбоз стента без учета возникновения побочных эффектов. Результаты этих исследований, а также нескольких проведенных мета-анализов не выявили повышенный риск тромбоза стента при незначительном продлении ДАТ, а ДАТ меньшей продолжительности приводила к меньшему количеству кровотечений. Таким образом, уменьшение продолжительности ДАТ может быть оптимальным для пациентов, получающих стенты «нового поколения» (например, эверолимус- или зотаролимус-элютирующие стенты), применение которых связано с более низким риском тромбоза стента и ИM, чем для стентов «первого поколения» (например, сиролимус- и паклитаксел-элютирующие стенты), которые в настоящее время редко используются в современной клинической практике.

Исследованию более длительной ДАТ после ЧКВ было посвящено 6 РКИ, в которых сравнивали пролонгированную ДАТ (общая продолжительность терапии от 18 до 48 месяцев) с ДАТ длительностью от 6 до 12 месяцев, чтобы определить, уменьшает ли данная терапия риск позднего и очень позднего тромбоза стента и предотвращает ли ишемические события, связанные с прогрессированием заболевания и разрывом бляшек на других участках [25-33, 39, 40].

Самое масштабное из этих исследований – DAPT (Dual AntiPlatelet Trial) – включало пациентов, не имевших на фоне стандартной ДАТ ишемических и геморрагических осложнений в течение 12 месяцев после стентирования ЛПС. Эти пациенты были рандомизированы для получения дополнительных 18 месяцев ДАТ или монотерапии АСК [39, 41]. Продление ДАТ привело к абсолютному снижению частоты тромбоза стента на 0,7%, частоты ИМ – на 2,0% и снижению риска ОССС на 1,6% при увеличении риска умеренного или сильного кровотечения на 0,9%. В подгруппе пациентов, получавших эверолимус-элютирующие стенты, чаще всего использующиеся в настоящее время, продление ДАТ приводило к снижению частоты тромбоза стента на 0,4%, частоты ИМ – на 1,1%, ОССС – на 1,2% при увеличении геморрагического риска на 1,2% [39]. В целом, продление ДАТ на 18-36 месяцев привело к снижению частоты тромбоза стента и ишемических осложнений на 1 и 2% соответственно и к абсолютному увеличению частоты геморрагических осложнений на 1%. Взвешенный анализ рисков и выгод, по результатам наблюдений пациентов, получивших ЛПС, выявил, что у 1000 пациентов с продленной ДАТ наблюдалось на 6 ИМ и 3 тромбоза стента меньше, но при этом отмечалось 5 дополнительных случаев крупных кровотечений.

Неожиданным открытием в исследовании DAPT стало увеличение общей смертности (0,5% абсолютного прироста) при 30 мес. ДАТ против 12 мес. ДАТ у пациентов, получавших ЛПС, что было вызвано значительным увеличением смертности от несердечных причин (прежде всего, онкопатология) и увеличением частоты фатальных кровотечений при отсутствии влияния на количество ишемических событий [46-48].

Пять последующих мета-анализов результатов РКИ с участием пациентов, получавших преимущественно ЛПС нового поколения, статистически достоверно подтверждали увеличенный риск смертности от всех причин [32]. Напротив, мета-анализ результатов исследований продолжительности ДАТ, в котором участвовали получавшие ДАТ пациенты как после стентирования, так и после ИМ, не обнаружили увеличения сердечно-сосудистой или несердечно-сосудистой смертности, связанной с пролонгированной ДАТ [49]. Управление по контролю безопасности лекарственных препаратов и продуктов питания США (FDA) на основании оценки долгосрочных клинических испытаний пациентов с ССЗ пришло к выводу, что долгосрочное лечение клопидогрелем не увеличивает риск смерти от всех причин, в том числе от онкопатологии [50]. Первичный анализ результатов 11 РКИ, в которых сравнивалась эффективность использования ДАТ в течение 18-48 месяцев и в течение 6-12 месяцев у пациентов, получавших ЛПС нового поколения, не выявил статистически значимой разницы в смертности от всех причин [24].

Интенсификация антитромбоцитарной терапии с добавлением ингибитора P2Y₁₂ к монотерапии АСК, а также продление ДАТ связаны с фундаментальным компромиссом между уменьшением ишемического риска и увеличением риска кровотечения. Решения о лечении и продолжительности ДАТ требуют взвешенной оценки соотношения польза/риск и рассмотрения предпочтения пациента. В целом, применение менее длительной ДАТ можно рассматривать для пациентов с низким ишемическим риском и высоким риском кровотечения, тогда как более длительная ДАТ целесообразна для пациентов с более высоким ишемическим риском и более низким риском кровотечения. Предварительные рекомендации по длительности ДАТ для пациентов, получавших ЛПС, были основаны на данных пациентов с ЛПС первого поколения. По сравнению со стентами первого поколения, которые редко используются в настоящее время, современные стенты имеют улучшенный профиль безопасности и меньший риск тромбоза стента.

Обновленные рекомендации по длительности ДАТ в настоящее время практически совпадают с рекомендациями ведения пациентов с ОКСбпST и ИМпST, так как оба эти диагноза входят в понятие ОКС.

Длительность ДАТ в большинстве клинических ситуаций, согласно рекомендациям класса I, составляет от 6 до 12 месяцев, в зависимости от исходных рисков. В то же время имеются результаты исследования длительной ДАТ после имплантации ЛПС или после ИМпST, в которых высокая эффективность и безопасность ДАТ сохранялась в течение нескольких лет. Таким образом, у пациентов с соответ­ствующим профилем рисков ДАТ может продолжаться достаточно долго, и оптимальная продолжительность терапии на данный момент неизвестна.

Таким образом, для выбора оптимальной продолжительности ДАТ необходимо четко взвешивать факторы ишемического и геморрагического риска. Индивидуальная оценка риска пациента может выявить факторы как повышенного ишемического риска, так и риск кровотечения, а некоторые факторы связаны с повышением обоих рисков, что существенно затрудняет во многих случаях оценку соотношения польза/риск. С учетом этого были разработаны шкалы для оценки рисков, а также предложены калькуляторы (on line) для определения оптимальной продолжительности ДАТ (шкала DAPT SCORE http://tools.acc.org/DAPTriskapp/#!/content/calculator/, шкала PRECISE DAPT http://www.precisedaptscore.com/predapt/) (рис. 2).

Данная оценка риска рекомендована для принятия решений о длительности (продлении или непродлении) ДАТ у стентированных пациентов. По данным исследования DAPT, у пациентов, находившихся на ДАТ в течение 1 года без значительного кровотечения или ишемических событий, ее продление может быть благоприятно для тех, у кого высокий показатель DAPT больше 2, поскольку длительная ДАТ уменьшает ишемические и общие риски. И наоборот, у тех, у кого этот показатель меньше 2, продление ДАТ нецеле­сообразно.

Тестирование функций тромбоцитов, генетическое тестирование

вверх

Роль тестирования функции тромбоцитов и генетического тестирования пациентов, получающих ДАТ, неоднократно рассматривалась во множестве рекомендаций (ACCF³/AHA/SCAI⁴ 2011 г. относительно ЧКВ и ACC⁵/AHA 2014 г. относительно ОКСбпST). На сегодняшний день ни одно РКИ не продемонстрировало, что стандартное тестирование функции тромбоцитов или генетическое тестирование улучшает исход. Таким образом, рутинное использование функции тромбоцитов и генетическое тестирование не рекомендуется (класс III), за исключением особых случаев. Не имеется данных рандомизированных исследований о долгосрочной безопасности или эффективности «переключения» пациентов, получавших лечение в течение нескольких недель или месяцев, с одного ингибитора P2Y₁₂ на другой ингибитор P2Y₁₂.

³ American College of Cardiology Foundation.4 Society for Cardiovascular Angiography and Interventions.5 American College of Cardiology.

Ингибиторы протонной помпы и ДАТ

вверх

Использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) у пациентов, получающих ДАТ, обсуждалось в экспертном консенсусном документе ACCF/ACG⁶/AHA 2010 г. [51]. Рекомендации по использованию ИПП приведены в рекомендациях ACCF/AHA/SCAI 2011 г. года относительно ЧКВ. ИПП должны использоваться у всех пациентов с историей предшествующего желудочно-кишечного кровотечения, получающих ДАТ (класс I). У пациентов с повышенным риском развития кровотечения желудочно-кишечного тракта, в том числе лиц пожилого возраста и тех, кто одновременно принимает варфарин, стероиды или нестероидные противовоспалительные препараты, использование ИПП является рекомендованным (класс IIа). Обычное использование ИПП не рекомендуется пациентам при низком риске желудочно-кишечного кровотечения (класс III).

6 American College of Gastroenterology.

Документом, представившим самые актуальные рекомендации по ДАТ, стало руководство, разработанное Европейским обществом кардиологов совместно с Европейской ассоциацией кардиоторакальных хирургов (European Association for Cardio-Thoracic Surgery, EACTS), опубликованное в сентябре 2017 года. Данное руководство было дополнено вопросами, не вошедшими в предшествующие версии рекомендаций, а также были внесены изменения, основанные на результатах последних исследований (табл. 3, 4, рис. 3).

В последних рекомендациях было уделено внимание современной оценке отдельных вопросов ДАТ, не нашедших отражения в предшествующих рекомендациях.

Переключение с одного перорального ингибитора P2Y12 на другой

вверх

Различия в фармакологии ингибиторов рецепторов P2Y₁₂ – место их связывания, период полувыведения и скорость начала действия – являются важными факторами, которые могут влиять на эффективность и должны учитываться при переходе от одного препарата к другому (рис. 4).

Переход от клопидогреля к тикагрелору является единственным переключением между ингибиторами P2Y₁₂, который изучался в исследовании с оценкой клинических конечных точек. В исследовании PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) почти 50% пациентов, случайно распределенных для приема тикагрелора, предварительно получали клопидогрель, назначаемый в нагрузочной дозе 300-600 мг. Эффективность и безопасность тикагрелора не влияли на предыдущее воздействие клопидогреля [52]. Данные реестра MULTIPRAC обеспечивают обнадеживающую информацию относительно профиля без­опас­ности перехода от клопидогреля к прасугрелю, в то же время отсутствуют данные рандомизированных исследований, оценивающих клинические конечные точки [53]. Аналогичную доказательную базу имеют все другие варианты переключения, в том числе между прасугрелем и тикагрелором или от тикагрелора/прасугреля к клопидогрелю [54-56]. Поэтому переключение между этими препаратами не рекомендуется из-за отсутствия высокой доказательности данных о безопасности/эффективности. Однако ввиду того, что потребность в переключении между ингибиторами P2Y₁₂ может возникать по клиническим причинам (побочные эффекты или непереносимость лекарств), а данные реестра указывают на то, что переключения нередки на практике, применяются алгоритмы переключения на основе фармакодинамических исследований (см. рис. 4).

Проведение ДАТ при хирургических вмешательствах

вверх

Ведение пациентов на ДАТ при необходимости проведения хиургических процедур включает рассмотрение:

1) риска тромбоза стента, особенно при необходимости прерывания ДАТ;

2) последствия при отсрочке хирургической процедуры;

3) увеличения риска внутри- и перипроцедурного кровотечения и возможные последствия таких кровотечений, если ДАТ продолжается [57-59].

С учетом сложности этих вопросов и мультидисциплинарного подхода (с участием интервенционных кардиологов, кардиологов, анестезиологов, гематологов и хирургов) требуется определить риск кровотечения/тромбоза для пациента и выбрать лучшую стратегию ведения ДАТ (табл. 5).

Таблица 5. Проведение ДАТ при кардиохирургических операциях

Проведение ДАТ при плановых несердечных хирургических вмешательствах

вверх

По оценкам экспертов, от 5 до 25% пациентов с коронарными стентами могут нуждаться в проведении несердечных хирургических вмешательств в течение 5 лет после имплантации стента.

Согласно 30-дневному риску развития ОССС и сердечно-сосудистой смертности, хирургические вмешательства можно разделить на группы с низким ишемическим риском (менее 1%), с промежуточным ишемическим риском (1-5%) и с высоким ишемическим риском (≥ 5%) [60, 61].

Практическая классификация риска кровотечения, связанного с каждым типом несердечной хирургии, была недавно предложена группой Stent After Surgery [62]. В хирургических процедурах с низким риском кровотечения следует приложить все усилия, чтобы не прерывать ДАТ периоперационно. В хирургических процедурах с умеренным риском кровотечения пациенты должны поддерживаться на АСК, тогда как прием ингибиторов P2Y₁₂ следует прекратить, когда это возможно.

Более сложное принятие решений отмечается среди пациентов на ДАТ, которые имеют высокий геморрагический риск несердечных операций, включая реконструкцию сосудов, сложные висцеральные вмешательства, нейрохирургические и трансбронхиальные операции. В этих случаях особое внимание следует уделять свое­временному прекращению терапии ингибитором P2Y₁₂ для минимизации периода вне терапии до хирургического вмешательства. Для снижения риска кровотечения с последующим переливанием крови и достижения оптимального результата рекомендуется отложить плановые несердечные хирургические вмешательства при наличии возможности до завершения полного курса ДАТ (рис. 5).

В большинстве клинических ситуаций польза применения АСК перевешивает риск кровотечения, и поэтому прием АСК должен быть продолжен (рис. 6). Возможным исключением из этой рекомендации являются внутричерепные вмешательства, трансуретральная простатэктомия, внутриглазные вмешательства и операции с чрезвычайно высоким риском кровотечения [63].

Более высокий риск ишемических событий при несердечной хирургии наблюдался после стентирования, особенно ЛПС первого поколения [64]. Кроме того, хирургическое вмешательство само по себе, независимо от сроков прекращения приема ДАТ, связано с провоспалительными и протромботическими эффектами, что увеличивает риск развития тромбоза коронарных артерий на уровне стентированного сосудистого сегмента, а также во всей коронарной сосудистой сети. Поэтому у пациентов, перенесших несердечную хирургию после недавнего ОКС или стентирования, преимущества ранней хирургии для конкретной патологии (например, злокачественные опухоли или восстановление сосудистой аневризмы) должны быть тщательно сбалансированы с риском сердечно-сосудистых событий, и стратегия ведения пациента должна обсуждаться многодисциплинарной командой.

Предварительные рекомендации относительно продолжительности ДАТ и сроков применения внесердечной хирургии у пациентов после стентирования ЛПС были основаны на наблюдениях пациентов с ЛПС первого поколения. В настоящее время ЛПС нового поколения связаны с меньшим риском тромбоза стента и, по-видимому, требуют более короткой минимальной продолжительности ДАТ [65].

Отсутствие контрольной группы в таких исследованиях вызывает сложности в определении четких временных рамок после ОКС или коронарного стентирования, где нет дополнительного ишемического риска или риск приемлемо низкий. Имеются данные реестров, указывающие, что риск, связанный с хирургическим вмешательством у пациентов, получавших ЛПС, достигает стабильного уровня через 3-6 месяцев [66]. Однако без хирургической контрольной группы эти данные потенциально зависят от типа и срочности хирургических процедур.

Чтобы преодолеть это ограничение, недавно были рассмотрены результаты наблюдения двух крупных сопоставимых когорт пациентов, перенесших операцию. С использованием датских ре­естров населения и индивидуальной регистрационной связи датских реестров были идентифицированы 4303 пациента с ЛПС, перенесшие хирургическую процедуру в течение 12 месяцев после стентирования. Эти данные были сопоставлены с контрольной группой пациентов без ИБС, подвергавшихся аналогичным хирургическим процедурам (n = 20 232) [67]. Эта оценка сравнительного риска, связанного с хирургией у пациентов, получавших ЛПС, против пациентов без ИБС показала повышенный риск ИМ и сердечной смерти у пациентов с предшествующим стентированием [67]. Однако это различие сильно зависело от времени и ограничивалось первым месяцем после имплантации стента. Еще в одном исследовании, базировавшемся на данных наблюдения пациентов, стентированных с 2000 по 2010 год, было отмечено, что пациенты со стентами имели более высокий риск неблагоприятных сердечных событий в течение 30-дневного послеоперационного периода по сравнению с хирургическими пациентами без стентов и сердечных факторов риска [68].

Следовательно, следует рассматривать как минимум 1 месяц ДАТ независимо от типа имплантированного стента (MС или ЛПС нового поколения) в случаях, когда хирургическое вмешательство не может быть отложено на более длительный период. В то же время такие хирургические процедуры должны проводиться в медучреждениях, где лаборатории катетеризации доступны в режиме 24/7, чтобы немедленно оказывать помощь в случае периоперационных тромботических событий. У пациентов с высоким ишемическим риском задержка операции до 6 месяцев может быть рекомендована в качестве дополнительной защиты для минимизации риска перихирургического ИМ.

У пациентов, остро нуждающихся в хирургической операции (в течение нескольких дней), ранее было рекомендовано отменять клопидогрель и тикагрелор в течение 5 дней и прасугрель – за 7 дней до операции, если не существует высокого риска тромбоза [69]. Однако новые данные позволили сократить срок отмены тикагрелора до 3 дней перед проведением вмешательства [70, 71].

В случаях, когда последствия даже незначительного кровотечения были бы неприемлемыми (хирургия позвоночника или другие нейрохирургические вмешательства) или риск кровотечения в значительной степени перевешивает ишемический риск (например, хирургическая процедура с высоким геморрагическим риском проводится через 6 месяцев или более после имплантации стента при стабильной ИБС), ингибиторы P2Y₁₂ могут быть приостановлены раньше, чтобы гарантировать отсутствие остаточного ингибирования тромбоцитов во время запланированной операции.

В свою очередь, для пациентов с очень высоким риском тромбоза стента можно рассмотреть возможность проведения бридж-терапии (bridge-therapy) с использованием внутривенных обратимых ингибиторов гликопротеинов, таких как эптифибатид или тирофибан. Показано, что кангрелор, обратимый внутривенный ингибитор P2Y₁₂, также обеспечивает эффективное ингибирование тромбоцитов и является альтернативой ингибиторам гликопротеина IIb/IIIa. Сопутствующая парентеральная антикоагулянтная терапия в сочетании с ингибиторами гликопротеина не рекомендуется для минимизации риска кровотечения.

Прием ингибиторов P2Y₁₂ следует возобновить как можно скорее после хирургической процедуры (в течение 48 часов), учитывая существенную тромботическую опасность, связанную с отсутствием ингибирования тромбоцитов в дооперационном периоде у пациентов с недавней имплантацией стента и/или ОКС (см. рис. 6). Время возобновления приема должно определяться на многодисциплинарном консилиуме с учетом анамнеза пациента.

Таблица 6. Проведение ДАТ при несердечных хирургических вмешательствах

Пробелы в доказательствах

вверх

Вопрос оптимального ингибирования тромбоцитов на разных этапах ИБС остается открытым. Риск ишемического осложнения является самым высоким сразу после ЧКВ, а затем постепенно снижается. То же самое относится к пациентам после ОКС. Таким образом, уровень ингибирования тромбоцитов может быть снижен по сравнению с острой фазой по мере стабилизации течения. В настоящее время два исследования, посвященных этому вопросу, завершили набор: в исследовании TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment For Acute Coronary Syndromes, идентификационный номер NCT01959451) оценивали эффективность длительной ДАТ при длительной антитромбоцитарной терапии после ОКС с переходом с прасугреля на клопидогрель; в исследовании GLOBAL-LEADERS (идентификационный номер NCT01813435) изучали эффективность и безопасность перехода с ДАТ на монотерапию тикагрелором через месяц после чрескожного коронарного вмешательства с ЛПС на фоне острого коронарного синдрома [72].

Риски и преимущества сокращения ДАТ до 3 месяцев или даже менее – еще одна область с ограниченными доказательствами. Есть только два рандомизированных исследования, в которых участвовало в общей сложности 5236 пациентов [73, 74], но в обоих исследованиях использовали ЛПС первого поколения, что не может полностью быть соотнесено со стентированием ЛПС последних поколений.

В настоящее время также отсутствуют данные специальных исследований оптимальной продолжительности ДАТ после имплантации биорезорбируемых стентов. Также неясно, какие ингибиторы P2Y₁₂ предпочтительнее у этих пациентов и имеют ли преимущества тикагрелор и прасугрель перед текущим применением клопидогреля.

Заключение

вверх

ДАТ снижает риск тромбоза стента во всем спектре событий, от острых до очень поздних случаев. Продление ДАТ более 1 года после ИМ или после ЧКВ эффективно за счет снижения риска ИМ. Однако риск кровотечения у пациентов с ДАТ пропорционально связан с ее продолжительностью как в течение, так и после 1 года лечения. Поскольку преимущества длительной ДАТ, особенно для конечных точек смертности, сильно зависят от предшествующей сердечно-сосудистой истории (например, предшествующие ОКС/ИМ или стабильная ИБС), были разработаны модели прогнозирования для оценки риска кровотечения у пациентов на ДАТ, основанные на индивидуальном подходе по оценке риска ишемии в сравнении с риском кровотечения.

Необходимо прилагать все усилия для снижения риска осложнений кровотечения, когда пациент находится на ДАТ, включая выбор места доступа, модуляцию изменяемых факторов риска для кровотечения, низкодозовую терапию АСК, низкую дозу ингибитора P2Y₁₂ по мере необходимости и рутинное использование ИПП.

Клопидогрель считается ингибитором P2Y₁₂ по умолчанию у пациентов со стабильной ИБС при проведении ЧКВ, при наличии показаний к сопутствующей пероральной антикоагулянтной терапии, а также у пациентов с ОКС, которым тикагрелор или прасугрель противопоказаны. Тикагрелор или прасугрель рекомендуются пациентам с ОКС, если нет противопоказаний, специфичных для этих препаратов.

Время назначения P2Y₁₂-ингибиторов определяется лекарственным средством (тикагрелор или клопидогрель против прасугреля) и течением заболевания (ОКС с/без подъема ST или стабильная ИБС).

Стабильным пациентам с ИБС после ЧКВ, независимо от типа имплантированного металлического стента, рекомендована ДАТ сроком на 1-6 месяцев в зависимости от риска кровотечений. Для пациентов, у которых ишемический риск преобладает над риском кровотечения, может быть рассмотрена целесообразность более длительной ДАТ.

Необходимость в короткой схеме ДАТ не долж­на оправдывать использование непокры­тых стентов вместо ЛПС нового поколения. Про­дол­жительность ДАТ у каждого отдельного пациента должна определяться индивидуальным подходом, основанным на оценке риска ишемии и кровотечения, а не типом стента.

Целесообразность назначения ДАТ после АКШ у стабильных пациентов с ИБС в настоящее время не доказана.

У пациентов с ОКС независимо от конечной стратегии реваскуляризации (медикаментозная терапия, ЧКВ или АКШ) продолжительность ДАТ по умолчанию составляет 12 месяцев. Проведение шестимесячной терапии следует рассматривать у пациентов высокого геморрагического риска. Целесообразность продления ДАТ более 12 месяцев после перенесенного ОКС может быть рассмотрена у пациентов, переносящих ДАТ без геморрагических осложнений.

Пациенты, нуждающиеся в плановом несердечном хирургическом вмешательстве после ЧКВ, должны быть осмотрены многодисциплинарной группой экспертов для предварительной оперативной оценки пациентов с целесообразностью ДАТ перед плановой хирургией. Запланированную операцию, требующую прекращения приема ингибитора P2Y₁₂, следует проводить не ранее, чем через 1 месяц, независимо от типа стента, если возможно продолжение приема АСК в течение периоперационного периода. Если прием обоих пероральных антитромбоцитарных агентов должен быть прекращен в периоперационном периоде, может быть рассмотрена бридж-терапия (bridge-therapy) кангрелором, тирофибаном или эптифибатидом, особенно если операция должна быть выполнена в течение 1 месяца после имплантации стента.

Гендерные особенности и наличие сопутствующих заболеваний (сахарный диабет) не влияют на стратегию ДАТ. Пациенты с предшествующим тромбозом стента, особенно при отсутствии скорректированных причин, должны получать длительную ДАТ. Длительный режим ДАТ также может быть рассмотрен у пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей, которые подверглись сложному ЧКВ. Рекомендуется пересмотреть тип, дозу и продолжительность ДАТ у пациентов с осложнениями, связанными с лечением.

У пациентов с активным кровотечением на фоне ДАТ решение о прерывании приема обоих антиагрегантов, особенно если это происходит вскоре после ЧКВ, следует принимать только в том случае, если кровотечение опасно для жизни, а источник не был или не может быть блокирован. В этом случае пациент должен быть переведен в центр, где проводилось первичное ЧКВ.

Список литературы

1. Nichols M., Scarborough P., Rayner P. European Cardiovascular Disease Statistics, 2012 edition. URL: http://www.escardio.org/static_file/Escardio/Press-media/pressreleases/2013/EU-cardiovascular-disease-statistics-2012.pdf.

2. Nichols M., Townsend N. et al. European Cardiovascular Disease Statistics, 2012 edition. / http://www.escardio.org/The-ESC/Initiatives/EuroHeart/2012-European-Cardiovascular-Disease-Statistics.

3. Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update / M. Nicholas, N. Townsend., P. Scarborough, M. Rayner // Eur. Heart J. – 2014. – Vol. 35 (42). – P. 2929. doi: 10.1093/eurheartj/ehu378.

4. Demographic and epidemiologic drivers of global cardiovascular mortality / G.A. Roth, M.H. Forouzanfar, A.E. Moran et al. // N. Engl. J. Med. – 2015. – Vol. 372. – P. 1333-1341.

5. The Oxford Handbook of Health Communication, Behaviour Change, and Treatment Adherence / L.R. Martin, M.R. DiMatteo eds. – New York: Oxford University Press, 2014.

6. Heart Disease and Stroke Statistics–2016 Update A Report From the American Heart Association // Circulation. – 2016. – Vol. 133. – P. e38-e360. doi: 10.1161/01.cir.0000442015.53336.12.

7. Heart disease and stroke statistics-2016 update: a report from the American Heart Association / Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S. et al.; the American Heart Association Statistics Committee; Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. – 2016. – Vol. 133. – P. e38-e360.

8. Коваленко В.М., Корнацький В.М. Хвороби системи кровообігу як медико-соціальна і суспільно-політична проблема: aналітично-статистичний посібник. – K., 2014.

9. Expert position paper on air pollution and cardiovascular disease / Newby D.E., Mannucci P.M., Tell G.S. et al. // Eur Heart J. – 2015. – Vol. 36. – P. 83-93b.

10. NICE Public Health Guidance 25. Prevention of cardiovascular di­sease. URL: http://www. nice.org.uk/guidance/PH25.

11. Use and effects of cardiac rehabilitation in patients with coronary heart disease: results from the EUROASPIRE III survey / Kotseva K., Wood D., De Backer G., De Bacquer D. // Eur. J. Prev. Cardiol. – 2013. – Vol. 20. – P. 817-826.

12. ESC/EACTS 2014 Guidelines on myocardial revascularization: The task force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) // Eur Heart J. – 2014. – Vol. 35 (37). – P. 2541-2619.

13. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients / Antithrombotic Trialists Collaboration // BMJ. – 2002. – Vol. 324. – P. 71-86.

14. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular di­sease. – P. collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials / Antithrombotic Trialists’ Collaboration, Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. // Lancet. – 2009. – Vol. 373. – P. 1849-1860.

15. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) / M. Valgimigli, H. Bueno, R.A. Byrne et al. // European Heart Journal. – Vol. 39. – Р. 213-260, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx419.

16. 2012. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation / P.G. Steg, S.K. James, D. Atar et al. / Eur Heart J. – 2012. – Vol. 33. – P. 2569-2619.

17. ESC 2013 guidelines on the management of stable coronary artery disease // European Heart Journal. – 2013. – Vol. 34. – P. 2949-3003. URL: http://www.unimarburg. de/fb20/allgprmed/aktuelles/leitlinie.pdf.

18. 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / P.T. O’Gara, F.G. Kushner, D.D. Ascheim et al. // J Am Coll Cardiol. – 2013. – Vol. 61. – P. e78-e140.

19. 2014 AHA/ACC Guidline for the management of patients with non-st-elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology /American Heart Assotiation Task Force on Practice Guidelines // Circulation. – 2014. – Vol. 130 (25). – P. 2354-2394.

20. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). / M. Roffi, C. Patrono, J.P. Collet et al. // Eur Heart J. – 2016. Doi: 101093/eurheartj/ ehw106.

21. 2016 AHA/ACC Guideline for the management of patinets with lower extremity peripheral artery disease. a report of the American College of Cardiology /American Heart Assotiation Task Force on Practice Guidelines // Circulation. – 2016. – CIR.0000000000000471.

22. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the ESC and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in clinical practice // Eur Heart J. – 2016. – Vol. 37. – P. 267-315.

23. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation deve­loped in collaboration with EACTS: The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC Endorsed by the European Stroke Organisation (ESO). / P. Kirchhof, S. Benussi, D. Kotecha et al. // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37. – P. 893-2962.

24. ACC/AHA 2016. Guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines / Levine G.N., Bates E.R., Bittl J.A. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2016. – Vol. 68. – P. 1082-1115.

25. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial / F. Feres, R.A. Costa, A. Abizaid et al. // JAMA. – 2013. – Vol. 310. – P. 2510-2522.

26. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 vs. 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting / S. Schulz-Schüpke, R.A. Byrne, J.M. Ten Berg et al. // Eur. Heart J. – 2015. – Vol. 36. – P. 1252-1263.

27. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents S. / J. Park, D.-W. Park, Y.-H. Kim et al. // N. Engl. J. Med. – 2010. – Vol. 362. – P. 1374-1382.

28. Short-versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial / M. Valgimigli, G. Campo, M. Monti et al. // Circulation. – 2012. – Vol. 125. – P. 2015-2026.

29. Dual-antiplatelet treatment beyond 1 year after drug-eluting stent implantation (ARCTIC-Interruption): a randomised trial / J.-P. Collet, J. Silvain, O. Barthélémy et al. // Lancet. – 2014. – Vol. 384. – P. 1577-1585.

30. 6-versus 24-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents in patients nonresistant to aspirin: the randomized, multicenter ITALIC trial / M. Gilard, P. Barragan, A.A.L. Noryani et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2015. – Vol. 65. – P. 777-786.

31. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a randomized, controlled trial / C.W. Lee, J.-M. Ahn, D.-W. Park et al. // Circulation. – 2014. – Vol. 129. – P. 304-312.

32. Stopping or continuing clopidogrel 12 months after drug-eluting stent placement: the OPTIDUAL randomized trial / G. Helft, P.G. Steg, C. Le Feuvre et al. // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37. – P. 365-374.

33. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction // P. Bonaca, D.L. Bhatt, M. Cohen et al. // N. Engl. J. Med. – 2015. – Vol. 372. – P. 1791-1800.

34. ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS 2012. Guideline for the dia­gnosis and management of patients with stable ischemic heart di­sease: a report of the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons / Fihn S.D., Gardin J.M., Abrams J. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2012. – Vol. 60. – P. e44-e164, doi: 10.1016/j.jacc.2012.07.013.

35. ACC/AHA 2014. Guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of 46 ESC Guidelines patients undergoing noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines / Fleisher L.A., Fleischmann K.E., Auerbach A.D. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol. 64. – P. e77-137.

36. ESC/EACTS 2014. Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) / Windecker S., Kolh P., Alfonso F. et al. // Eur. Heart J. – 2014. – Vol. 35. – P. 2541-2619.

37. ACC/AHA 2013. Guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / Goff D.C. Jr., Lloyd-Jones D.M., Bennett G. et al. // J Am Coll Cardiol. – 2014. – Vol. 63 (25 Pt B). – P. 2935-2959.

38. ESC/ESA 2014. Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA) / Kristensen S.D., Knuuti J., Saraste A. et al.; Authors/Task Force Members // Eur. Heart J. – 2014. – Vol. 35. – P. 2383-2431.

39. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents / L. Mauri, D.J. Kereiakes, R.W. Yeh et al. // N. Engl. J. Med. – 2014. – Vol. 371. – P. 2155-2166.

40. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials / Udell J.A., Bonaca M.P., Collet J.P. et al. // Eur Heart J. – 2016. – Vol. 37. – P. 390-399.

41. Potentially increased incidence of scaffold thrombosis in patients treated with Absorb BVS who terminated DAPT before 18 months / Felix C.M., Vlachojannis G.J., AJJ I.J. et al. // Eurointervention. – 2017. – Vol. 13 (2). – P. e177-e184. doi: 10.4244/EIJ-D-17-00119.

42. Aspirin to prevent cardiovascular disease: the association of aspirin dose and clopidogrel with thrombosis and bleeding / Steinhubl S.R., Bhatt D.L., Brennan D.M. et al. CHARISMA Investigators. // Ann. Intern. Med. – 2009. – Vol. 150. – P. 379-386.

43. Ischaemic risk and efficacy of ticagrelor in relation to time from P2Y12 inhibitor withdrawal in patients with prior myocardial infarction: insights from PEGASUS-TIMI 54 / Bonaca M.P., Bhatt D.L., Steg P.G. et al. // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37. – P. 1133-1142.

44. Ticagrelor for prevention of ischemic events after myocardial infarction in patients with peripheral artery disease / Bonaca M.P., Bhatt D.L., Storey R.F. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2016. – Vol. 67. – P. 2719-2728.

45. Implications of the PEGASUS-TIMI 54 trial for US clinical practice / Bradley S.M., Hess G.P., Stewart P. et al. // Open Heart. – 2017. – Vol. 4. – P. e000580.

46. Mortality in patients treated with extended duration dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a pairwise and Bayesian network meta-analysis of randomised trials / T. Palmerini, U. Benedetto, L. Bacchi-Reggiani et al. // Lancet. – 2015. – Vol. 385. – P. 2371-2382.

47. Duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / G. Giustino, U. Baber, S. Sartori et al. // J Am Coll Cardiol. – 2015. – Vol. 65. – P. 1298-1310.

48. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention with drug eluting stents: meta-analysis of randomised controlled trials E.P. Navarese, F. Andreotti, V. Schulze et al. // BMJ. – 2015. – Vol. 350. – P. h1618.

49. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials / J.A. Udell, M.P. Bonaca, J.-P. Collet et al. // Eur Heart J. – 2016. – Vol. 37. – P. 390-399.

50. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Com­mu­ni­cation: FDA review finds long-term treatment with blood-thinning medicine Plavix (clopidogrel) does not change risk of death. Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm471286.htm. Published November 6, 2015; updated December 9, 2015 accessed February 17, 2016.

51. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomi­tant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents / N.S. Abraham, M.A. Hlatky, E.M. Antman et al. // J Am Coll Cardiol. – 2010. – Vol. 56. – P. 2051-2066.

52. Cannon C.P. PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a rando­mised double-blind study. / C.P. Cannon, R.A. Harrington, S. James et al. // Lancet. – 2010. – Vol. 375. – P. 283-293.

53. Clemmensen P. MULTInational non-interventional study of pa­tients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with PRimary Angioplasty and Concomitant use of upstream antiplatelet the­rapy with prasugrel or clopidogrel–the European MULTIPRAC Registry./ P. Clemmensen, N. Grieco, H. Ince // Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. – 2015. – Vol. 4. – P. 220-229.

54. Franchi F. Pharmacodynamic effects of switching from prasugrel to ticagrelor: results of the prospective, randomized SWAP-3 study. / F. Franchi, G.T. Faz, F. Rollini et al. // JACC Cardiovasc Interv. – 2016. – Vol. 9. – P. 1089-1098.

55. Angiolillo D.J. Pharmacodynamic evaluation of switching from ticagrelor to prasugrel in patients with stable coronary artery disease: results of the SWAP-2 study (Switching Anti Platelet-2). / D.J. Angiolillo, N. Curzen, P. Gurbel et al. // J Am Coll Cardiol. – 2014. – Vol. 63. – P. 1500-1509.

56. Angiolillo D.J. SWAP Investigators. Increased platelet inhibition after switching from maintenance clopidogrel to prasugrel in patients with acute coronary syndromes: results of the SWAP (SWitching Anti Platelet) study. / D.J Angiolillo, J.F. Saucedo, R. Deraad et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – Vol. 56. – P. 1017-1023.

57. Chee Y.L. Guidelines on the assessment of bleeding risk prior to surgery or invasive procedures. British Committee for Standards in Haematology. / Chee Y.L., Crawford J.C., Watson H.G., Greaves M. // Br. J. Haematol. – 2008. – Vol. 140. – P. 496-504.

58. Fleisher L.A. American College of Cardiology, American Heart Association. 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. / Fleisher L.A., Fleischmann K.E., Auerbach A.D. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol. 64. – P. e77-137.

59. Siller-Matula J.M. Impact of preoperative use of P2Y12 receptor inhibitors on clinical outcomes in cardiac and non-cardiac surgery: A systematic review and meta-analysis. / Siller-Matula J.M., Petre A., Delle-Karth G. et al. // Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. – 2015. DOI: https://doi.org/10.1177/2048872615585516.

60. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA). // Eur. Heart J. – 2014. – Vol. 35. – P. 2383-2431.

61. Glance L.G. The Surgical Mortality Probability Model: derivation and validation of a simple risk prediction rule for noncardiac surgery. / L.G. Glance, S.J. Lustik, E.L. Hannan et al. // Ann Surg. – 2012. – Vol. 255. – P. 696-702.

62. Rossini R. Perioperative management of antiplatelet therapy in pa­tients with coronary stents undergoing cardiac and non-cardiac surgery: a consensus document from Italian cardiological, surgical and anae­sthesiological societies. / R. Rossini, G. Musumeci, L.O. Visconti et al. // EuroIntervention. – 2014. – Vol. 10. – P. 38-46.

63. 2012 update to the Society of Thoracic Surgeons guideline on use of antiplatelet drugs in patients having cardiac and noncardiac operations. / V.A. Ferraris, S.P. Saha, J.H. Oestreich // Ann. Thorac. Surg. – 2012. – Vol. 94. – P. 1761-1781.

64. Hawn M.T. Risk of major adverse cardiac events following noncardiac surgery in patients with coronary stents. / M.T. Hawn, L.A. Graham, J.S. Richman // JAMA. – 2013. – Vol. 310. – P. 1462-1472.

65. Safety and efficacy outcomes of first and second generation durable polymer drug eluting stents and biodegradable polymer biolimus elu­ting stents in clinical practice: comprehensive network meta-analysis. / E.P. Navarese, K. Tandjung, B. Claessen et al. // BMJ. – 2013. – Vol. 347. – P. f6530.

66. Cessation of dual antiplatelet treatment and cardiac events after percutaneous coronary intervention (PARIS): 2 year results from a prospective observational study. / R. Mehran, U. Baber, P.G. Steg // Lancet. – 2013. – Vol. 382. – P. 1714-1722.

67. Egholm G., Kristensen S.D., Thim T., Olesen K.K., Madsen M., Jensen S.E., Jensen L.O., Sorensen H.T., Botker H.E., Maeng M. Risk associated with surgery within 12 months after coronary drug-eluting stent implantation. – J Am Coll Cardiol. – 2016. – Vol. 68. – P. 2622-2632.

68. The incremental risk of coronary stents on postoperative adverse events: a matched cohort study. / C.N. Holcomb, L.A. Graham, J.S. Rich­man // Ann Surg. – 2016. – Vol. 263. – P. 924-930.

69. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). // Eur. J. Cardiothorac. Surg. – 2014. – Vol. 46. – P. 517-592.

70. Coronary artery bypass grafting-related bleeding complications in patients treated with ticagrelor or clopidogrel: a nationwide study. / Hansson E.C., Jideus L., Aberg B. // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37. – P. 189-197.

71. Coronary artery bypass grafting-related bleeding complications in patients treated with dual antiplatelet treatment / A. Tomsic, M.A. Schot­borgh, J.S. Manshanden et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. – 2016. – Vol. 50. – P. 849-856.

72. Long-term ticagrelor monotherapy versus standard dual antiplatelet therapy followed by aspirin monotherapy in patients undergoing biolimus-eluting stent implantation: rationale and design of the GLOBAL LEADERS trial. // EuroIntervention. – 2015. – Vol. 12. – P. 1239-1245.

73. OPTIMIZE Trial investigators. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. / F. Feres, R.A. Costa, A. Abizaid // JAMA. – 2013. – Vol. 310. – P. 2510-2522.

74. Kim B.K. A new strategy for discontinuation of dual antiplatelet therapy: the RESET Trial (REal Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy following Endeavor zotarolimus-eluting stent implantation). / B.K. Kim, M.K. Hong, D.H. Shin // J. Am. Coll. Cardiol. – 2012. – Vol. 60. – P. 1340-1348.