Разделы: Лекция | Темы: Кардиология |

Аспирин в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: эффективность и безопасность

страницы: 28-44

С.А. Серик, д.мед.н., заведующий отделом атеросклероза и ишемической болезни сердца, ГУ «Национальный институт терапии им. Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков

В обзоре освещены основные вопросы использования аспирина при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий. Ацетилирование тромбоцитарной циклооксигеназы-1 аспирином в низких дозах приводит к угнетению продукции тромбоксана А2 и последующему ингибированию активации и агрегации тромбоцитов. Кардиопротективное действие аспирина не ограничивается антитромботическим эффектом. Ацетилирования циклооксигеназы-2 запускает образования специализированных прорезолюционных медиаторов. Аспирин также ацетилирует эндотелиальную NO-синтазу с последующим усилением выработки оксида азота. Наиболее эффективной стратегией профилактики связанных с применением аспирина желудочно-кишечных кровотечений и гастротоксичности является комбинированное применение аспирина с ингибиторами протонного насоса. Описаны большие клинические испытания аспирина по вторичной и первичной профилактике и их мета-анализы. При вторичной профилактике преимущества терапии аспирином существенно превышают риск кровотечений. При первичной профилактике баланс между предотвращением сердечно-сосудистых событий и большими кровотечениями, вызванными аспирином, не столь ясен. Поэтому назначение аспирина для первичной профилактики должно быть индивидуализированным в зависимости от сердечно-сосудистого риска и риска кровотечений у конкретного пациента. Весомым дополнительным аргументом в пользу применения аспирина у пациентов без явных сердечно-сосудистых заболеваний является его защитный эффект против колоректального рака.

Ключевые слова: аспирин, ацетилсалициловая кислота, вторичная профилактика, первичная профилактика.

Аспирин – торговое название препарата ацетилсалициловой кислоты, созданного лабораториями «Bayer». Во многих странах оно остается зарегистрированным товарным знаком этой компании, тогда как в других – стало генерическим названием этого вещества. Более того, в современных европейских, американских руководствах по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний используется именно это название – аспирин, а не ацетилсалициловая кислота.

Краткая история

вверх

Аспирин – одно из самых древних лекарственных средств. Начало его использования относится к 1500-м годам до нашей эры, когда египтяне использовали снадобья из коры мирта и листьев ивы при ревматизме и болях в спине [1, 2]. Через тысячу лет (400 лет до нашей эры) Гиппократ назначал кору и листья ивы, чтобы облегчить лихорадку и боль. В 1763 году преподобный Эдвард Стоун (Edward Stone) сообщил об успешном лечении экстрактом ивы 50 пациентов в фебрильном состоянии. В 1828 году профессор Иоганн Бухнер (Johann Buchner) выделил салицин и предположил, что он является основным компонентом этого экстракта с жаропонижающей активностью. В 1838 году итальянский химик Рафаэль Пириа (Raffaele Piria) получил салициловую кислоту из салицина. 10 августа 1897 года Феликс Хоффманн (Felix Hofmann), работавший на «Farbenfabriken Bayer» в группе Артура Эйхенгрина (Arthur Eichengrün), синтезировал ацетилсалициловую кислоту из салициловой кислоты и уксусного ангидрида как пролекарство салицилатов и стал первым в истории химиком, которому удалось получить ацетилсалициловую кислоту в химически чистой и стабильной форме, пригодной для медицинского применения. Ацетилсалициловая кислота была зарегистрирована 1 февраля 1899 г. под торговым названием «Аспирин» Имперским патентным бюро (Kaiserliches Patentamt) в Берлине. Название «аспирин» произошло от слов «acetic» (чтобы подчеркнуть особую значимость ацетилирования) и Spiraea ulmaria – латинского названия таволги (лабазника), растения с наибольшим содержанием салицилатов); «in» в конце добавили для благозвучия и в соответствии со сложившейся традицией. В течение многих лет аспирин широко использовался для лечения при лихорадке, боли и воспалении, хотя его механизм действия был неизвестен. В 1967 году Г.Й. Вайсс и Л.М. Аледорт (H.J. Weiss и L.M. Aledort) установили, что аспирин в дозе 100 мг/сутки ингибирует агрегацию тромбоцитов [3]. В 1971 году Дж.Р. Вейн (J.R. Vane) в своей пионерской статье показал, что аспирин подавляет продукцию некоторых простагландинов, что позволяло объяснить противовоспалительное и антипиретическое действия аспирина [4]. В отдельной статье, опубликованной на следующих страницах того же номера журнала, Дж.Г. Смит (J.H. Smith) и А.Л. Уиллис (A.L. Willis) из той же лаборатории описали аналогичный механизм подавления продукции простагландинов в тромбоцитах, индуцированной тромбином, и пришли к заключению, что это объясняет антитромбоцитарные эффекты аспирина [5]. Обнаружение ингибирования синтеза простагландинов было первым правдоподобным объяснением множественных фармакологических эффектов аспирина при воспалении, боли, лихорадке, а также его влияния на гемостаз.

Механизм действия

вверх

Аспирин представляет собой уксуснокислый эфир салициловой кислоты и является уникальным соединением, поскольку содержит две биологически активные части в одной и той же молекуле: реактивную ацетильную и салицилатную группы, действующие независимо друг от друга. Большинство анальгезирующих, противовоспалитальных эффектов аспирина при его применении в высоких (от 325-600 мг (анальгезирующая) до 1,2 г (противовоспалительная)) дозах обусловлены салицилатным компонентом. Однако такие, обычно миллимолярные, концентрации, которые необходимы для проявления салицилатоподобного действия, не достигаются при приеме аспирина в дозе 100-300 мг/сутки. Его фармакологическое действие на сердечно-сосудистую систему при этих дозах в значительной степени, если не полностью, связано с ацетилированием молекулярных мишеней [6].

В настоящее время идентифицировано более 500 белков – мишеней ацетилирования, индуцированного аспирином [7]. Ацетилирующее действие является уникальным свойством аспирина и отличает его от других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Неметаболизированный аспирин ацетилирует и таким образом модифицирует активность ферментов. Это ацетилирование необратимо, т. е. оно изменяет ферментативные свойства целевого энзима на все время его биологической жизни, которая в большинстве случаев значительно больше, чем время полураспада аспирина в крови, составляющее приблизительно 20 минут. Наиболее важным и хорошо изученным фармакологическим действием аспирина в низких дозах является ацетилирование циклооксигеназы-1 в тромбоцитах с последующим ингибированием продукции тромбоксана A2 из арахидоновой кислоты [6]. Это ключевой момент в блокаде каскада функций тромбоцитов. В дополнение к ингибированию агрегации тромбоцитов подавляется высвобождение ряда провоспалительных медиаторов и митогенов, таких как Р-селектин, сфингозин-1-фосфат, васкуло-эндотелиальный фактор роста и другие.

Другой тип фармакологических эффектов аспирина является результатом модулирования активности индуцибельной формы циклооксигеназы – циклооксигеназы-2. В отличие от необратимо ингибируемой аспирином циклооксигеназы-1, ацетилирование циклооксигеназы-2 только изменяет профиль ее активности из циклооксигеназы в липоксигеназу, которая продуцирует 15(R)-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (15(R)-hydroxyeicosatetraenoic acid, 15R-HETE) из арахидоновой кислоты вместо предшественника простагландинов простагладина H2. 15R-HETE в дальнейшем метаболизируется липоксигеназами лейкоцитов в 15R-эпимерный липоксин A4, известный как «аспирин-индуцированный» липоксин (aspirin-triggered lipoxin) [8]. Как уже отмечалось, этот эффект специфичен для аспирина, такого действия другие НПВП не оказывают.

Аспирин-индуцированный липоксин, как и другие липоксины, обладает противовоспалительными свойствами и относится к семейству специализированных про-резолюционных медиаторов (specialized pro-resolving mediators), которые играют ключевую роль в разрешении воспаления и регенерации тканей [9]. Аспирин-индуцированный липоксин может также стимулировать эндотелиальную NO-синтазу в тромбоцитах и эндотелии, ингибировать образование реактивных форм кислорода, индуцировать экспрессию антиоксидантного фермента гемоксигеназы. Кроме этого, показано, что аспирин-индуцированный липоксин способствует усилению обратного транспорта холестерина [10].

Помимо липоксина ацетилированная аспирином циклооксигеназа-2 запускает продукцию и других прорезолюционных медиаторов – резолвинов и протектинов из ω-3 полиненасыщенных жирных кислот. Синтезированная из докозогексаеновой кислоты 17R-гидроксидокозогексаеновая кислота трансформируется липоксигеназами лейкоцитов в аспирин-индуцированные резолвины D-серии и аспирин-индуцированные протектины. Эйкозапентаеновая кислота метаболизируется до 18R-гидроксиэйкозапентаеновой кислоты, из которой образуются аспирин-индуцированные резолвины Е-серии. Резолвины и протектины, как и липоксины, проявляют противовоспалительные и прорезолюционные эффекты, способствуют нормализации окислительно-восстановительного статуса [9, 11].

Необходимо отметить, что в последние годы значительно возрос интерес к роли липоксинов, резолвинов, протектинов в атерогенезе. Предполагается, что дисбаланс между этими специализированными прорезолюционными медиаторами, с одной стороны, и провоспалительными лейкотриенами, с другой, способствует повреждению сосудистой стенки, прогрессированию атеросклероза, дестабилизации атеросклеротической бляшки [12-16].

И, наконец, еще один, третий, механизм действия аспирина в антитромбоцитарных дозах – ацетилирование эндотелиальной NO-синтазы, которое ведет к ее активации и усилению выработки оксида азота [6, 11, 17, 18].

Протективные эффекты аспирина в низких дозах суммированы на рисунке 1.

Рисунок 1. Основные протективные эффекты низких (антитромбоцитарных) доз аспирина (адаптировано с модификацией из [11])

При пероральном применении аспирин полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При этом абсорбция в желудке ограничена, несмотря на то что большая часть аспирина в желудке остается неионизированной (т. е. более липофильной и легко абсорбируемой). Теоретически такие слабые кислоты, как аспирин, легче абсорбируются из кислой среды (желудок), чем из щелочной (кишечник). Однако аспирин в основном абсорбируется в тонком кишечнике. Это связано с лучшей растворимостью обычных таблеток аспирина в щелочной среде кишечника, большей площадью слизистой (100-200 м2 против 0,2-0,3 м2 в желудке) и лучшей проницаемостью мембран (что объясняется микроокружением на поверхности энтероцитов, где pH не дает ионизироваться аспирину достаточно долго для поглощения через мембрану). Буферные формы аспирина еще меньше абсорбируются в желудке из-за увеличения доли ионизированных форм. Но, с другой стороны, антациды или буферизация желудочного сока способствуют ускорению пассажа аспирина в тонкий кишечник, где он быстро абсорбируется [19]. Натощак растворы солей аспирина всасываются со временем полужизни (абсорбции) в диапазоне от 5 до 16 минут [20]. Вместе с тем, только 12% аспирина в небуферном растворе абсорбируется в желудке за 10 минут [21].

Аспирин всасывается в желудочно-кишечном тракте в неизмененном виде. В стенке кишечника, в портальной вене и, в наибольшей степени в печени приблизительно 50% аспирина дозонезависимо метаболизируется (деацетилируется) до салицилатов под действием карбоксиэстераз (эффект первого прохождения). В результате в системный кровоток попадает 45-50% принятого внутрь стандартного аспирина в широком диапазоне доз (40-1300 мг) [19]. Плазменные концентрации аспирина достигают пика через 30-40 минут после приема. Период полураспада аспирина составляет 15-20 мин. При приеме кишечнорастворимого аспирина достижение пиковых концентраций замедлено и может занимать до 3-4 часов. Поэтому если требуется быстрый эффект и доступны только таблетки с кишечнорастворимым покрытием, их следует разжевывать [22].

Первое прохождение крайне важно для реакций ацетилирования, таких как ингибирование функций тромбоцитов и, возможно, продукция прорезолюционных медиаторов. В пресистемной (портальной) циркуляции тромбоциты подвергаются воздействию всего абсорбированного аспирина в портальной вене, тогда как на органы и сосуды в системном кровотоке действует только 50% принятого аспирина [19]. В крови поглощение тромбоцитами аспирина происходит путем концентрационно-зависимой пассивной диффузии [23]. Концентрация аспирина должна быть самой высокой в портальной циркуляции; она уменьшается в результате метаболизма первого прохождения в печени и последовательного разведения кровью в печеночной артерии, в нижней полой вене, а затем – в правом предсердии. Вследствие этого эффекта разведения скорость реакции аспирина с циклооксигеназой может быть наибольшей при воздействии на тромбоциты в пресистемной (портальной) циркуляции. Поэтому антитромбоцитарные эффекты аспирина наблюдаются до того, как препарат обнаруживается в системном кровотоке. Таким образом, теоретически даже полное ингибирование циклооксигеназы циркулирующих тромбоцитов не требует появления аспирина в системном кровотоке [24].

Антитромбоцитарный эффект аспирина при ежедневном повторном приеме необратим, носит накопительный (кумулятивный), насыщающий характер и достигает пика, например, после приема приблизительно 100 мг обычного аспирина в 1 дозе или повторных приемов 20-40 мг в течение 10 дней. Время практически полного ингибирования тромбоцитов при ежедневном приеме в низких дозах, составляющее приблизительно 7-10 дней, отражает продолжительность жизни тромбоцитов и отсутствие у них способности синтезировать новый фермент (как и другие белки) для замещения ацетилированной циклооксигеназы [25, 26].

Аспирин также ацетилирует циклооксигеназу мегакариоцитов, ингибируя таким образом продукцию тромбоксана во вновь высвобождаемых тромбоцитах так же, как и в циркулирующих [25-27]. Но ацетилирование циклооксигеназы мегакариоцитов в костном мозге зависит от системной биодоступности аспирина. Средняя продолжительность жизни тромбоцитов – приблизительно 10 дней и, соответственно, 10-12% циркулирущих тромбоцитов обновляется ежедневно. Восстановление продукции тромбоксана и тромбоксан-зависимой агрегации тромбоцитов после прекращения приема аспирина происходит быстрее, чем можно было бы предполагать на основании скорости оборота тромбоцитов. Это обусловлено нелинейной зависимостью между активностью тромбоцитарной циклооксигеназы и синтезом тромбоксана, а также способностью даже небольших количеств тромбоксана, продуцируемого неаспиринизироваными тромбоцитами, индуцировать агрегацию тромбоцитов [22].

Описанные фармакокинетические/фармакодинамические характеристики аспирина при применении его в антитромбоцитарных дозах относятся к обычной, желудочнорастворимой форме аспирина. Характеристики других лекарственных форм аспирина для перорального приема (забуференных, кишечнорастворимых, контролируемого высвобождения, буккальных), созданных для улучшения фармакокинетики (быстрой абсорбции и раннего начала действия) и уменьшения гастротоксических эффектов (при длительном приеме) могут отличатся.

Исторически самым первым и наиболее перспективным подходом к повышению толерантности желудка к аспирину было внедрение препарата с кишечнорастворимым покрытием [19]. Теоретическим обоснованием для создания этой формы послужила незначительная (приблизительно 10%, как отмечено выше) абсорбция аспирина в желудке и данные о том, что поражение желудка в той или иной степени требует прямого контакта аспирина со слизистой оболочкой желудка. Кишечнорастворимые препараты устойчивы к желудочному соку, что позволяет избежать любого физического взаимодействия аспирина со слизистой желудка и дает возможность высвобождать активный препарат только в верхних отделах кишечника. А это – основное место абсорбции аспирина при лучшей растворимости (из-за более щелочного рН).

Несмотря на длительную историю применения и широкое использование кишечнорастворимого аспирина в клинической практике, вопрос о влиянии кишечнорастворимого покрытия на растворимость, абсорбцию и антитромбоцитарные эффекты препарата остается предметом дискуссии и активных исследований. В обзоре P.F. Haastrup et al. (2015) после отбора было проанализировано 7 исследований влияния кишечного покрытия на фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты аспирина в низких дозах [28]. Эти работы были опубликованы в период с 1991 г. по 2014 г. [29-35]. По мнению авторов обзора, кишечнорастворимое покрытие в некоторой степени может влиять на фармакокинетику аспирина, снижая его биодоступность вследствие более медленного высвобождения, абсорбции в меньших концентрациях и в течение более длительного периода времени.

Для достижения достаточного антитромбоцитарного эффекта, сопоставимого с таковым при приеме обычного аспирина, кишечнорастворимый аспирин, вероятно, необходимо назначать в несколько больших дозах и принимать дольше. Согласно результатам проведенного анализа, антитромбоцитарный эффект кишечнорастворимого аспирина, эквивалентный таковому для обычного аспирина, развивается после как минимум недели лечения и приема в дозах, превышающих 75 мг, а именно – 81 мг и 100 мг.

Среди проведенных в последнее время исследований эффектов кишечнорастворимого аспирина особый интерес представляет включенная в упомянутый обзор работа P. Patrignani et al. [35]. В отличие от других, в этом исследовании оценивалась степень ацетилирования циклооксигеназы-1, представляющая собой прямой показатель достигнутого in vivo действия аспирина. Проведено также сопоставление уровня ацетилирования циклооксигеназы с традиционными, известными маркерами, которые являются непрямыми ex vivo биомаркерами ингибирования циклооксигеназной активности тромбоцитов, – остаточным уровнем тромбоксана В2 в сыворотке и агрегацией тромбоцитов. Исследование включало 24 добровольца. Назначался кишечнорастворимый аспирин, предоставленный «Bayer Schering Pharma AG», в дозе 100 мг 1 раз в сутки в течение семи дней.

После первой дозы препарата значимое ацетилирование тромбоцитарной циклооксигеназы-1 и ингибирование продукции тромбоксана В2 определялось через 2 часа после приема, когда непосредственно аспирин в системной циркуляции еще не выявлялся. Это, как считают авторы, является прямым доказательством пресистемного ацетилирования циклооксигеназы в портальном кровотоке. Уровни ацетилированной циклооксигеназы оставались неизменными на протяжении 24 часов после приема и первой, и последней (седьмой) дозы кишечнорастворимого аспирина, что свидетельствует об ацетилировании циклооксигеназы и в мегакариоцитах костного мозга, поскольку фермент новых тромбоцитов, поступивших в циркуляцию в этот период времени, был ацетилирован. Сравнение динамики ацетилирования циклооксигеназы в 1, 6 и 7-й день приема свидетельствовало о замедленном начале действия кишечнорастворимого аспирина вследствие его фармакокинетических особенностей. После первой дозы степень ацетилирования циклооксигеназы-1 не достигала максимального значения. Однако при повторном ежедневном приеме произошло кумулятивное ацетилирование тромбоцитарной циклооксигеназы. Насыщение эффекта было достигнуто к 6-му дню приема.

Необходимо отметить, что использование обычного аспирина ассоциируется с более быстрым насыщением ингибирования тромбоцитарной циклооксигеназы и максимальный антитромбоцитарный эффект развивается после однократного приема [34]. Тем не менее, результаты цитируемого исследования P. Patrignani et al. убедительно показали, что ежедневный повторный прием кишечнорастворимого аспирина в низких дозах приводит к угнетению активности тромбоцитарной циклооксигеназы в надлежащей степени на протяжении 24-часового интервала дозирования, что ассоциируется со значительным ингибированием функции тромбоцитов [35].

Рассуждая об особенностях биодоступности, различных лабораторных (дезагрегантных) эффектах, желудочно-кишечной переносимости и даже безопасности различных форм аспирина, следует помнить, что окончательным критерием целесообразности применения какой-либо из этих форм могут быть только данные о способности убедительно влиять на риск тех событий, предотвращению которых должно способствовать назначение препарата. Речь идет, прежде всего, о снижении риска развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта. А окончательной мерой пользы препарата, с учетом безопасности его применения, может служить статистически значимое снижение смертности [36].

Рисунок 2. Результаты исследования ISIS-2. Кумулятивная сосудистая смертность в дни 0-35 [37]

При использовании кишечнорастворимых форм были получены наиболее впечатляющие результаты за всю историю изучения профилактического действия аспирина на сердечно-сосудистую систему [36]. Так, в исследовании ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) у больных с острым инфарктом миокарда использование кишечнорастворимого аспирина в дозе 162,5 мг в сутки (первая таблетка, согласно протоколу, разжевывалась для быстрого антитромбоциатрного эффекта) привело к снижению риска сердечно-сосудистой смерти на 23%, что было сопоставимо с эффектом тромболитической терапии стрептокиназой (снижение сосудистой смертности на 25%) (рис. 2) [37].

Кишечнорастворимый аспирин снижал риск нефатального повторного инфаркта и нефатального инсульта на 50% и не приводил к значимому увеличению частоты внутричерепных кровотечений, а большие кровотечения (кровотечения, требующие гемотрансфузий) в группе аспирина встречались с такой же частотой, как и в группе плацебо [37].

Именно результаты исследования ISIS-2 послужили основанием для включения аспирина в официальные руководства по лечению острого коронарного синдрома [2].

Безопасность применения аспирина

вверх

При применении аспирина в антитромбоцитарных дозах для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (т. е. инфарктов и инсультов) наиболее значимы два типа побочных эффектов – желудочно-кишечная токсичность и кровотечения [6].

Основной проблемой при длительном использовании аспирина является риск развития больших желудочно-кишечных и, реже, внутричерепных кровотечений, которые могут стать фатальными [38]. Даже в дозе 30 мг в сутки аспирин способен вызывать большие кровотечения с частотой, почти не уступающей таковой при применении 283 мг [39]. Мета-анализ, проведенный Рабочей группой исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, ATTC), показал, что в рандомизированных клинических исследованиях по первичной профилактике аспирин увеличивал риск больших желудочно-кишечных и других внечерепных кровотечений приблизительно на 50% (на 0,10%/год vs. 0,07%/год; отношение рисков 1,54; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,30-1,82; p < 0,0001) и главные факторы риска ишемической болезни сердца (ИБС) явились факторами риска кровотечений [40]. Согласно результатам еще одного мета-анализа этих первых 6 исследований по первичной профилактике, риск больших внечерепных кровотечений при применении аспирина был значительно повышен (отношение шансов [ОШ] ≈ 2,0) в течение первых 3 лет лечения, а затем снижался при более длительном наблюдении. При этом фатальные кровотечения при применении аспирина были значительно реже, чем в группе контроля (ОШ 0,32; 95% ДИ: 0,12-0,83) [41]. Аспирин повышает также риск геморрагического инсульта [40]. По результатам мета-анализа 16 плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований, охватывающем 55 462 пациента, относительный риск геморрагического инсульта при лечении аспирином составил 1,84 (p < 0,001) [42]. В популяционном когортном исследовании, включавшем 186 425 пациентов, получавших малые дозы аспирина (< 300 мг), и 186 425 лиц группы контроля, применение аспирина ассоциировалось с увеличением риска больших желудочно-кишечных и церебральных кровотечений в пределах, сопоставимых с данными анализа Рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, ATTC) (отношение частоты событий 1,55; 95% ДИ: 1,48-1,63) [43]. В систематическом обзоре Американской рабочей группы по профилактическим мероприятиям, США (United States Preventive Services Task Force, USPSTF), объеди­нившем 10 исследований аспирина по первичной профилактике, в том числе и те, которые были проведены после публикации мета-анализа ATTC, показано, что низкие дозы аспирина (≤ 100 мг ежедневно или через день) повышают риск больших желудочно-кишечных кровотечений на 58% (ОШ 1,58; 95% ДИ: 1,29-1,95) и геморрагического инсульта на 27% (ОШ 1,27; 95% ДИ: 0,96-1,68) [44].

Риск кровотечений при использовании аспирина для первичной профилактики выше, чем при его назначении с целью вторичной профилактики.

По данным K.J. Lin et al., в популяционном исследовании случай-контроль скорректированный относительный риск (ОР) желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших аспирин с целью первичной профилактики, составил 1,90 (95% ДИ: 1,59-2,26), тогда как в когорте вторичной профилактики ОР кровотечений оказался равен 1,40 (95% ДИ: 1,14-1,72; р = 0,0014) [45]. Однако поскольку исходный риск кровотечений был ниже при первичной профилактике, чем в когорте вторичной профилактики, число пациентов, которых нужно было пролечить для развития кровотечения в течение 1 года применения аспирина в низкой дозе, составило 601 и 391 для первичной и вторичной профилактики, соответственно. Таким образом, повышенный ОР кровотечений при применении аспирина для первичной профилактики более чем компенсируется менее высоким исходным риском кровотечений. В 9-ой редакции (2012 г.) Клинического руководства по антитромбоцитарной терапии и профилактике тромбозов Американской коллегии врачей – специалистов по заболеваниям грудной полости (American College of Chest Physicians, ACCP) подчеркивается, что при первичной профилактике риск кровотечений у пациентов с высоким 10-летним сердечно-сосудистым риском значительно выше, чем в популяции низкого риска [46].

Кроме этого, выявлен еще ряд факторов, увеличивающих риск кровотечений при приеме аспирина [40, 43, 44, 47]:

  • пожилой возраст;
  • предшествующие госпитализации по поводу желудочно-кишечных проблем;
  • инфицирование Helicobacter pylori;
  • мужской пол;
  • гипертензия;
  • предшествующие сердечно-сосудистые заболевания;
  • употребление алкоголя;
  • одновременное использование НПВП или других антитромбоцитарных препаратов / пероральных антикоагулянтов.

Эти факторы риска часто встречаются в общей популяции, и индивидуальный риск кровотечений необходимо учитывать при назначении длительной терапии аспирином.

В связи с широкой распространенностью в общей популяции эрозий и язв слизистой желудка, обусловленных конкурентным использованием НПВП и инфицированием H. pylori, очевидно, что не только аспирин, но и любой другой антитромбоцитарный препарат будет вызывать больше кровотечений из уже существующих повреждений слизистой, чем плацебо. Так, в крупном когортном исследовании с анализом случай-контроль риск кровотечений из желудка или двенадцатиперстной кишки при применении аспирина в низких дозах (ОР 1,80; 95% ДИ: 1,59-2,03) повышался в такой же степени, как и при использовании кропидогреля (ОР 1,67; 95% ДИ: 1,24-2,24) [48].

В соответствии с Консенсусом (2008) экспертов Американских Коллегии кардиологов (American College of Cardiology, ACC), Коллегии гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology, ACG) и Ассоциации сердца (American Heart Association, AHA), гастропротективные стратегии, направленные на уменьшение частоты развития желудочно-кишечных кровотечений при применении аспирина и других НПВП, состоят в назначении ингибиторов протонного насоса пациентам высокого риска желудочно-кишечных кровотечений и в эрадикации H. pylori у пациентов с язвенным анамнезом [49].

В качестве факторов риска кровотечений при применении антитромбоцитарных препаратов американские эксперты рассматривают следующее:

  • наиболее важным фактором риска считают пептическую язву в анамнезе, особенно ассоциированную с кровотечением;
  • возраст старше 60 лет;
  • мужской пол;
  • сочетанное применение антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов.

Предлагаемый Фондом ACC подход к минимизации желудочно-кишечных кровотечений при применении аспирина, учитывающий факторы риска, представлен на рисунке 3.

Рисунок 3. Рекомендации Фонда Американской коллегии кардиологов по минимизации риска желудочно‑кишечных кровотечений у пациентов, которым необходима антитромбоцитарная терапия [49]

Ингибиторы протонного насоса снижают риск кровотечений, ассоциированных с приемом низких доз аспирина более эффективно, чем антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов [50]. При этом значимость применения ингибиторов протонного насоса в сочетании с аспирином заключается не только в их способности уменьшать частоту побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, но и в снижении вероятности прекращения приема аспирина, повышении приверженности к терапии [51, 52]. Хотя эрадикация H. pylori рассматривается в качестве одной из стратегий уменьшения риска желудочно-кишечных кровотечений, данные об инфицировании этим микроорганизмом как о факторе риска кровотечений при применении низких доз аспирина противоречивы [53, 54]. В настоящее время проходит масштабное контролируемое рандомизированное исследование HEAT (Helicobacter Eradication Aspirin Trial), которое даст более точную информацию о значимости эрадикации H. pylori в снижении частоты желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимающих аспирин [55].

В дополнение к повышенному риску желудочно-кишечных и церебральных кровотечений длительная терапия аспирином в низких дозах ассоциируется со значительным увеличением риска гастротоксических побочных явлений. Согласно данным реестра UGLA (Prevalence and clinical impact of upper gastrointestinal symptoms in subjects treated with low dose aspirin), 15% пациентов, получающих аспирин, испытывают симптомы со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [56]. В когортном исследовании, проведенном в Дании, встречаемость гастроинтестинальных симптомов при приеме аспирина в низких дозах достигала 27% [57]. Наиболее часто отмечаются диспепсия, абдоминальные боли, симптомы гастроэзофагеального рефлюкса, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки [56-58]. Однако пациенты, испытывающие те или иные симптомы при приеме аспирина, составляют только небольшую долю всех лиц, имеющих поражения желудочно-кишечного тракта. По данным многоцентрового эндоскопического исследования JUPITER (Judging Ulcer Prevalence In aspirin Therapy: Endoscopic Rates) среди пациентов, принимавших в течение как минимум 28 дней аспирин в дозе 75-325 мг в сутки, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки были выявлены у 11% пациентов; при этом только 20% из них имели симптомы диспепсии, а 80% случаев язвы были бессимптомными [59]. В другом эндоскопическом исследовании язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки были выявлены у 48% бессимптомных пациентов, принимавших аспирин не менее 3 месяцев в дозе 100-325 мг [60].

Развитие гастротоксических осложнений при приеме аспирина опосредуется двумя механизмами – прямым (местным) и непрямым (системным) [61, 62]. В настоящее время основную роль в развитии токсического действия аспирина на слизистую верхних отделов желудочно-кишечного тракта отводят системным механизмам. Ингибирование цилооксигеназной активности приводит к снижению синтеза гастропротективных простагландинов и, вследствие этого, к уменьшению продукции бикарбонатов и слизи желудочным эпителием, нарушению кровотока в слизистой, снижению пролиферации эпителиальных клеток. В результате слизистая оболочка желудка становится подверженной повреждающему воздействию экзо- и эндогенных субстанций, снижается способность к репарации. Другие механизмы могут опосредоваться угнетением продукции поверхностно-активных фосфолипидов микрососудистым поражением с последующей ишемией, генерацией свободных радикалов, клеточным повреждением. Клиническое значение поражения слизистой может быть усилено ингибированием агрегации тромбоцитов, вызванным аспирином.

Гастротоксические эффекты аспирина представляют серьезный повод для беспокойства, поскольку являются основным фактором плохой приверженности к лечению и прерыванию приема аспирина [58, 63]. Клиническое значение низкой приверженности к приему аспирина определяется значительным увеличением частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска при прекращении приема аспирина [64, 65]. В связи с этим крайне важными представляются терапевтические стратегии, направленные на предотвращение и минимизацию гастротоксических эффектов аспирина, способствующие тем самым повышению приверженности к лечению и снижению риска сердечно-сосудистых событий.

На сегодня наиболее эффективным подходом к снижению частоты ассоциированных с аспирином желудочно-кишечных событий является совместное назначение аспирина и ингибиторов протонного насоса, позволяющее, как отмечалось выше, значительно уменьшить частоту гастротоксических эффектов и повысить приверженность к лечению аспирином [49-52].

В качестве одной из возможностей улучшения переносимости аспирина рассматривалось создание особых форм аспирина – кишечнорастворимых, буферных и других, устраняющих или минимизирующих местный повреждающий эффект препарата на слизистую оболочку желудка. Однако результаты исследований безопасности различных лекарственных форм аспирина неоднозначны. Так, по данным J. Weil et al., кишечнорастворимый аспирин не повышал риск кровотечений (ОШ 1,1; 95% ДИ: 0,4-3,3), тогда как прием обычной (ОШ 4,0; 95% ДИ: 2,8-5,8) и буферной формы аспирина (ОШ 7,7; 95% ДИ: 1,8-32,6) ассоциировались с высоким риском язвенных кровотечений. Последующие 3 исследования и систематический обзор не выявили снижения риска кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта при применении специальных форм аспирина [67-70]. Это связывают с тем, что гастротоксическое действие аспирина в большей степени обусловлено его системными, а не локальными эффектами [49]. В то же время в систематическом обзоре, оценивавшем результаты клинических исследований по влиянию различных форм аспирина на слизистую желудка, D.W. Banoob et al. пришли к заключению, что кишечнорастворимый аспирин представляет более безопасную альтернативу буферному аспирину, однако для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования [71]. В 5 рандомизированных контролированных исследованиях с участием здоровых добровольцев четко продемонстрировано, что, по данным эндоскопии, кишечнорастворимый аспирин вызывает значительно меньше поражений слизистой желудка, чем обычный аспирин (5 исследований) и буферный (1 исследование) [72]. В японском наблюдательном исследовании MAGIC (Management of Aspirin-induced Gastro-Intestinal Complications), включавшем 1454 пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, по данным эндоскопического обследования, риск развития эрозий желудка при приеме кишечнорастворимого аспирина был достоверно ниже, чем при применении буферного аспирина (ОШ 0,47; 95% ДИ: 0,32-0,70, p =0,0002) [73]. Согласно результатам недавно опубликованного (2016 г.) систематического обзора и сетевого мета-анализа 11 вошедших в базу USPSTF рандомизированных исследований по первичной профилактике, включавших данные 104 101 пациента с медианой наблюдения 5 лет, применение кишечнорастворимого аспирина ассоциировалось с наименьшим риском желудочно-кишечных кровотечений (P-score = 0,67) по сравнению с другими формами аспирина [74] (табл. 1).

Таблица 1. Риск развития желудочно-кишечных кровотечений при применении различных форм аспирина в первичной профилактике [74]

Форма аспирина

Отношение рисков (95% ДИ)

P-scores

Кишечнорастворимый

1,12 (0,44-2,91)

0,67

Контролируемого высвобождения

3,01 (0,61-14,88)

0,19

Без покрытия

1,39 (1,07-1,82)

0,47

Неуточненная

1,85 (1,38-2,48)

0,32

Плацебо

 

0,85

 

Следует отметить, что важным условием минимизации побочных явлений со стороны желудка при применении кишечнорастворимого аспирина является его прием за 30 минут до еды или перед сном (из-за увеличения pH в желудке во время и после приема пищи и обусловленного этим начала высвобождения активного препарата еще в желудке) [75]. При назначении кишечнорастворимого аспирина во время или после еды, как показывают результаты исследования W. Guo et al., частота желудочных побочных явлений значительно возрастает [75]. В связи с результатами этого исследования возникает вопрос – а как принимали кишечнорастворимый аспирин пациенты в исследованиях, оценивавших безопасность этой формы аспирина, и в первую очередь в тех, где преимущества кишечнорастворимой формы не были выявлены? Ни в одной из публикаций по результатам таких исследований режим приема кишечнорастворимого аспирина не указывался.

Аспирин во вторичной профилактике

вверх

Применение антитромбоцитарных препаратов – это всегда балансирование между пользой в снижении частоты сердечно-сосудистых событий и риском кровотечений. При вторичной профилактике, т. е. у пациентов с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями, польза аспирина в низких дозах убедительно доказана и количество предотвращенных сердечно-сосудистых событий значительно превышало частоту возникших при применении аспирина кровотечений, в отличие пациентов с низким риском кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений (≤ 1% в год) (табл. 2).

Таблица 2. Соотношение пользы и риска при применении аспирина в различных клинических ситуациях [76]

Клиническая ситуация

Польза
(количество предотвращенных сердечно-сосудистых событий на 1000 чел./год)

Риск
(количество больших желудочно-кишечных кровотечений на 1000 чел./год)

Мужчины низкого-высокого сердечно-сосудистого риска

1-3

1-2

Эссенциальная гипертензия

2

1-2

Стабильная стенокардия

10

1-2

Перенесенный инфаркт миокарда

18

1-2

Нестабильная стенокардия

50

1-2

 

У пациентов с годовым риском ишемических событий > 3% аспирин в низких дозах может предотвратить от 10 (при стабильной стенокардии) до 100 (при остром инфаркте миокарда) фатальных и нефатальных ишемических событий на каждую 1000 пациентов, пролеченных в течение 1 года. Эта существенная польза значительно перевешивает риск кровотечений (1-2 кровотечения на 1000 пациентов в год).

Результаты двух исследований дали основания считать аспирин краеугольным камнем в предотвращении повторных событий по всему спектру острого коронарного синдрома [77]. В упоминавшемся выше исследовании ISIS-2, включавшем 17 187 больных с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, использование кишечнорастворимого аспирина в дозе 162,5 мг в сутки в течение 28 дней привело к снижению риска сердечно-сосудистой смерти на 23% (с 11,8% до 9,4%; р = 0,00001), значимому снижению частоты нефатальных повторных инфарктов и нефатальных инсультов, общей смертности [37]. В дальнейшем преимущество ежедневного приема аспирина в дозе 75 мг при нестабильной стенокардии со снижением риска инфаркта миокарда и смерти на 48% в течение 1 года было продемонстрировано в 1991 г. [78]. Исследование SAPAT (Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial) было первым проспективным рандомизированным контролируемым исследованием, продемонстрировавшим эффекты аспирина у больных стабильной стенокардией [79]. Аспирин в дозе 75 мг способствовал снижению частоты первичной конечной точки (инфаркт миокарда, внезапная смерть) на 34% (95% ДИ: 24-49%, p = 0,003), а частота других сосудистых событий (инсультов, сердечно-сосудистой и общей смертности), составивших вторичную точку, уменьшилась на 22-32% [79].

Помимо этих ключевых исследований, целый ряд клинических испытаний (в том числе при остром и перенесенном ишемическом инсульте, реваскуляриции миокарда) продемонстрировал сходные результаты при использовании аспирина для вторичной профилактики. В 2002 г. ATTC был опубликован анализ 16 исследований длительного применения аспирина в дозах 50-1500 мг в сутки для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий [80]. Согласно результатам анализа, терапия аспирином способствовала значительному снижению риска серьезных сердечно-сосудистых событий, включая сосудистую смерть, нефатальные инсульт и инфаркт миокарда у мужчин и женщин в одинаковой степени, а доза аспирина 75-100 мг была такой же эффективной, как и более высокие дозы, но в острых ситуациях была необходима начальная нагрузочная доза как минимум 150 мг. Согласно результатам следующего мета-анализа ATTC (2009 г.), применение аспирина приводило к абсолютному снижению частоты серьезных сосудистых событий на 56% (6,7% vs 8,2% в год, p < 0,0001) при незначимом увеличении частоты развития геморрагического инсульта, тогда как общее количество инсультов и коронарных событий снизилось (2,08% vs 2,54% в год; p = 0,002 и 4,3% vs 5,3% в год; p < 0,0001, соответственно) [40].

Несмотря на множество исследований, доказавших преимущество аспирина при вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий, дискутабельным остается вопрос относительно оптимальной дозы [81]. Окончательный ответ будет получен в исследовании ADAPTABLE (Aspirin Dosing: A Patient-centric Trial Assessing Benefits and Long-term Effectiveness), в которое планируется включить 20 000 больных с установленной ИБС для сравнения эффективности доз 81 и 325 мг аспирина [81].

В настоящее время целесообразность назначения аспирина для вторичной профилактики не вызывает сомнения, и в руководствах Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology) как по профилактике, так и по лечению сердечно-сосудистых заболеваний аспирин в дозе 75-100 мг в сутки рассматривается как базовый антитромбоцитарный препарат при:

  • остром коронарном синдроме и стентировании (с нагрузочной дозой 150-300 мг у аспирин-наивных пациентов);
  • после аортокронарномго шунтирования (в дозе 75-160 мг);
  • стабильной ИБС;
  • некардиоэмболическом инсульте или транзиторной ишемической атаке;
  • симптомном и бессимптомном (при низком риске кровотечений) стенозе сонных артерий, атеросклерозе вертебральных артерий.

Аспирин в первичной профилактике

вверх

Применение аспирина для первичной профилактики (т. е. назначение его пациентам без манифестных сердечно-сосудистых заболеваний или без сведений о них в анамнезе) остается предметом дискуссии. Проведенные до настоящего времени крупные исследования по первичной профилактике не дали достаточных доказательств снижения смертности, а продемонстрированное уменьшение частоты сосудистых событий перекрывалось увеличением риска больших кровотечений (см. табл. 2).

Мета-анализ 6 первых клинических испытаний, посвященных применению аспирина для первичной профилактики (British Male Doctors’ Trial (BMD), Physicians’ Health Study (PHS), Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment (HOT), Primary Prevention Projects (PPP), Women’s Health Study (WHS)), проведенный ATTC в 2009 г., включал 95 000 пациентов с низким cредним сердечно-сосудистым риском [40]. В этих исследованиях прием аспирина в дозах от 75 до 500 мг привел к снижению на 12% частоты серьезных сосудистых событий (отношение частоты событий 0,88; 95% ДИ: 0,82-0,94; p < 0,0001), главным образом за счет уменьшения частоты нефатальных инфарктов (на 23%, отношение частоты событий 0,77; 95% ДИ: 0,67-0,89; p < 0,0001). Влияние на частоту инсультов было незначительным, сосудистая смертность пациентов, получавших и не получавших аспирин не отличилась. Снижение частоты сосудистых событий значимо не отличалось между группами пациентов с предсказанным 5-летним риском ИБС < 2,5%, 2,5-5%, 5-10% или > 10%. При этом абсолютное снижение ишемических событий всего лишь в 2 раза превышало абсолютное увеличение кровотечений [40].

В одном из последних мета-анализов, включавшем кроме данных первых 6 исследований и результаты исследований, проведенных после анализа ATTC (Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD), Japanese Primary Prevention Project (JPPP), Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD), Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis (AAA)) группой USPSTF, получены данные, аналогичные результатам мета-анализа ATTC. Аспирин снижал риск нефатального инфаркта миокарда на 22% (ОР 0,77; 95% ДИ: 0,71-0,871), но практически не влиял на частоту фатального инсульта, общую и сердечно-сосудистую смертность [82]. Преимущество аспирина начало проявляться в течение первых 5 лет, а у пожилых пациентов было достигнуто большее относительное снижение частоты инфаркта миокарда. При этом, как уже отмечалось, риск больших желудочно-кишечных кровотечений повышался на 58% (ОШ 1,58; 95% ДИ 1,29-1,95), а риск геморрагического инсульта – на 27% (ОШ 1,27; 95% ДИ: 0,96-1,68) [44].

Совсем недавно опубликованы результаты продолжения исследования JPAD, с медианой наблюдения уже 10,3 года [83]. Более длительная, чем в основном исследовании, терапия аспирином у пациентов сахарным диабетом 2-го типа без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний не влияла на риск сердечно-сосудистых событий, но повышала риск желудочно-кишечных кровотечений.

С целью определения влияния пола на эффективность и безопасность применения аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний был проведен гендерно-специфический мета-анализ 6 исследований по первичной профилактике (BMD, PHS, TPT, HOT, PPP, WHS). Согласно результатов этого анализа, у мужчин аспирин достоверно снижал риск первого ин­фаркта миокарда на 32% (ОШ 0,68; 95% ДИ: 0,54-0,86; р = 0,001), но не оказывал влияния на частоту инсульта и сердечно-сосудистую смертность. А у женщин применение аспирина способствовало уменьшению частоты ишемических инсультов на 24% (ОШ 0,76; 95% ДИ: 0,63-0,93; р = 0,008) и не влияло на риск инфаркта миокарда и смертность [84]. Но эти данные не нашли подтверждения в мета-анализе ATTC (2009 г.). В исследованиях и по первичной, и по вторичной профилактике пропорциональное снижение всех серьезных сосудистых событий было одинаковым для мужчин и женщин [40]. В Меморандуме Рабочей группы Европейского общества по тромбозу (2014 г.) подчеркивается, что предполагаемые гендерные различия эффективности аспирина в предупреждении сердечно-сосудистых событий после рассмотрения и анализа всех доказательств не подтвердились [85].

При анализе результатов 6 исследований применения аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий P.M. Rothwell et al. выявили снижение частоты случаев рака после трех лет наблюдения (ОШ 0,76; 95% ДИ 0,66-0,88) [41]. Однако в более полном мета-анализе, проведенном группой USPSTF, в популяции, где аспирин применялся для первичной профилактики, его влияние на смертность и частоту рака в целом не было четко установлено [86]. Данные, полученные при совместном анализе результатов исследований по первичной и вторичной профилактике, все же дают основания полагать, что терапия аспирином снижает частоту колоректального рака и, возможно, вызванную им смертность после приблизительно 10 лет применения [87].

Механизмы канцеропротективного действия аспирина пока не ясны. Предполагается, что они связаны с ингибированием циклооксигеназы-1 и/или циклооксигеназы-2, антитромбоцитарными эффектами аспирина [88].

В настоящее время проходит несколько исследований по первичной профилактике, которые помогут оценить баланс пользы и риска аспирина в низких дозах для предупреждения многих исходов (в том числе деменции и рака) у пациентов более высокого риска, чем в проведенных ранее исследованиях [88-91]:

  • у больных с диабетом (ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes) и ACCEPT-D (Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trials in Diabetes));
  • у пожилых пациентов (ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly));
  • у пациентов с большим количеством факторов риска (ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events)).

Существующая неопределенность в отношении баланса пользы низких доз аспирина и риска кровотечений в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий у различных категорий пациентов с разной степенью риска нашла отражение в некоторой противоречивости существующих рекомендаций.

В руководстве Европейского общества кардиологов по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний 2016 г. назначение аспирина пациентам без сердечно-сосудистых заболеваний не рекомендуется из-за высокого риска кровотечений [92].

Совместное руководство Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes) «Диабет, предиабет и сердечно-со­судистые заболевания» (2013 г.) предлагает рассматривать антитромбоцитарную терапию аспирином для первичной профилактики у пациентов высокого риска с сахарным диабетом на индивидуальной основе [93].

Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association) в стандартах 2017 г. рекомендует рассматривать аспирин (75-162 мг/сутки) в качестве первичной профилактики у пациентов с диабетом 1 или 2-го типа и повышенным сердечно-сосудистым риском (10-летний риск > 10%). Это назначение рекомендуется большинству мужчин и женщин в возрасте > 50 лет, имеющих по крайней мере один дополнительный основной фактор риска: семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензия, курение, дислипидемия, альбуминурия и не подвергающихся повышенному риску кровотечений [94].

В рекомендациях по лечению артериальной гипертензии Европейского общества гипертензии (European Society of Hypertension) и Европейского общества кардиологов 2013 г. считается целесообразным назначение аспирина больным артериальной гипертензией с нарушением функции почек или высоким сердечно-сосудистым риском при условии хорошего контроля артериального давления [95].

Рабочая группа Европейского общества кардиологов по тромбозам и группа USPSTF предлагают индивидуализированный подход к назначению аспирина для первичной профилактики на основании факторов риска и с учетом канцеропротективных эффектов аспирина [85, 96].

При первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, когда риск развития атеротромботических событий в целом низок, необходимо оценить индивидуальный риск таких событий и тщательно сбалансировать его с риском кровотечений. У пациентов без клинических признаков сердечно-сосудистого заболеваний чаще всего для оценки риска используются Фрамингемская шкала риска развития ИБС [46], шкала SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) Европейского общества кардиологов [92], американская модель Pooled Cohort Equations, предложенная Американской коллегией кардиологов / Американской ассоциацией сердца (ACC/AHA) [97].

Шкала SCORE оценивает 10-летний риск сердечно-сосудистой смерти, тогда как Фрамингемская шкала и шкала Pooled Cohort Equations оценивают и фатальные, и нефатальные сердечно-сосудистые события. Фрамингемская шкала предсказывает 10-летний риск развития коронарного события (инфаркта миокарда и коронарной смерти). Риск < 10% категорируется как низкий, от 10 до 20% – как умеренный, > 20% – как высокий.

Система SCORE, рекомендуемая Европейским обществом кардиологов, оценивает 10-летний риск фатального атеросклеротического события: риск менее 1% считается низким, в пределах ≥ 1 до 5% – умеренным, в пределах ≥ 5 до 10% – высоким, 10% и более – очень высоким. В американской модели Pooled Cohort Equations, оценивающей 10-летний риск развития атеросклеротического сердечно-сосудистого события (нефатальный инфаркт миокарда и коронарная смерть, фатальный и нефатальный инсульт) по сравнению с моделью SCORE расширен возрастной диапазон (40-79 лет) и учитывается наличие диабета.

Естественно, что общий риск фатального и нефатального событий выше, чем риск только фатальных событий. Чтобы перевести риск фатальных событий в риск фатальных + нефатальных сердечно-сосудистых событий, нужно риск по SCORE умножить на 3 для мужчин и на 4 для женщин. Этот множитель несколько меньше 3 для лиц пожилого возраста, у которых первое событие с большей вероятностью будет фатальным [92, 98].

Рабочая группа Европейского общества кардиологов предлагает рассматривать назначение аспирина при первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин при уровне риска больших сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) > 2 на 100 пациенто-лет и при отсутствии доказательств повышенного риска кровотечений (желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе или язвенная болезнь, одновременное использование других лекарств, повышающих риск кровотечения). Предлагаемый пороговый уровень риска – 2 больших сердечно-сосудистых события на 100 пациенто-лет – соответствует приблизительно 7-10% риска по шкале SCORE. При уровне риска от 1 до 2 на 100 пациенто-лет решение о назначении или неназначении аспирина остается на усмотрение врача и на предпочтение пациента (рис. 4) [85].

Рисунок 4. Предлагаемый практический пошаговый подход к использованию аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (Меморандум Рабочей группы Европейского общества кардиологов по тромбозу, 2014) [85]

В соответствии с предлагаемым европейскими экспертами подходом, при принятии решения о назначении пациенту аспирина для первичной профилактики первым шагом должна быть оценка показаний к назначению аспирина на основании анализа 10-летнего риска больших сердечно-со­судистых событий (смерть, инфаркт миокарда иинсульт) в соответствии с национальными шкалами риска (см. рис. 4). Аспирин показан пациентам с 10-летним риском > 20%. Пациентам с 10-летним риском от 10 до 20% аспирин будет считаться потенциально показанным, а тем, у кого риск < 10%, назначение аспирина не показано.

Второй шаг – оценка безопасности у пациентов, которым аспирин показан или потенциально показан, с учетом кровотечений без обратимых причин в анамнезе и одновременного использования других лекарств, повышающих риск кровотечения. В случае отсутствия таких состояний пациентам с риском более 20% следует назначать аспирин в низкой дозе. Для лиц с риском от 10 до 20% назначение аспирина должно обсуждаться в каждом конкретном случае; при этом следует руководствоваться семейным анамнезом рака желудочно-кишечного тракта (особенно рака толстой кишки) и предпочтениями пациентов. И после этого аспирин можно назначить особенно мотивированным пациентам, для которых предотвращение инфаркта или инсульта, рака прямой кишки более значимо, чем потенциальный риск кровотечений.

Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям (USPSTF) в своих рекомендациях выделяет возрастные категории с оценкой сердечно-сосудистого риска по модели Pooled Cohort Equations [96]. В соответствии с существующими доказательствами назначать аспирин в дозе 81 мг в день (наиболее часто используемая доза в США) следует пациентам в возрасте 50 лет и старше с учетом рисков сердечно-сосудистых событий и кровотечений. В качестве факторов риска желудочно-кишечных кровотечений рассматриваются более высокие дозы аспирина и длительное его использование, язвы и боль в верхних отделах желудочно-кишечного тракта в анамнезе, перенесенные кровотечения, почечная недостаточность, тяжелые заболевания печени и тромбоцитопения.

Взрослым в возрасте от 50 до 59 лет с 10-летним сердечно-сосудистым риском ≥ 10% рекомендуется использование аспирина в низких дозах для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и колоректального рака у лиц, которые не подвержены повышенному риску кровотечения, имеют ожидаемую продолжительность жизни не менее 10 лет и готовы принимать аспирин в низких дозах ежедневно в течение по крайней мере 10 лет.

У пациентов в возрасте от 60 до 69 лет с 10-летним сердечно-сосудистым риском ≥ 10% решение о начале применения аспирина в низких дозах для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и колоректального рака должно быть индивидуальным. У лиц без повышенного риска развития кровотечения, имеющим ожидаемую продолжительность жизни по крайней мере 10 лет и готовым принимать аспирин в низких дозах ежедневно в течение по крайней мере 10 лет, аспирин будет очень полезен. Пациентам, которые ценят потенциальные выгоды больше, чем потенциальный вред, можно назначать терапию аспирином в низких дозах.

Для возрастных категорий до 50 лет и 70 лет и старше в настоящее время недостаточно данных, чтобы оценить соотношение пользы и вреда применения аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и колоректального рака.

Заключение

вверх

Аспирин был синтезирован 120 лет назад, в 1897 г., как анальгезирующий, антипиретический и противовоспалительный препарат. Лишь спустя 70 лет, в 1967 г., выявлено его антиагрегационное действие, обусловленное, как установлено в дальнейших исследованиях, необратимым ацетилированием циклооксигеназы-1 в тромбоцитах с последующим ингибированием продукции тромбоксана A2. Но протективные эффекты низких доз аспирина на сердечно-сосудистую систему не ограничиваются подавлением опосредованной тромбоксаном A2 активации и агрегации тромбоцитов. Ацетилирование циклооксигеназы-2 запускает продукцию специализированных прорезолюционных медиаторов (липоксинов, резолвинов, протектинов). Аспирин ацетилирует также эндотелиальную NO-синтазу с последующей ее активацией и усилением выработки оксида азота.

Как и при применении других антитромбоцитарных препаратов, основной проблемой длительного использования аспирина для профилактики сердечно-сосудистых событий является повышение риска больших кровотечений (желудочно-кишечных и церебральных). В дополнение к повышенному риску кровотечений длительная терапия аспирином в низких дозах ассоциируется со значительным увеличением частоты гастротоксических побочных явлений, опосредованных местными и, в большей степени, системным механизмами. В настоящее время наиболее эффективным подходом к предотвращению ассоциированных с аспирином желудочно-кишечных кровотечений и гастротоксичности считается совместное назначение аспирина и ингибиторов протонного насоса.

Применение аспирина в антитромбоцитарных дозах – это всегда балансирование между пользой в снижении частоты сердечно-сосудистых событий и риском кровотечений. При вторичной профилактике польза низких доз аспирина убедительно доказана и существенно превышает риск кровотечений. Несмотря на появление новых антитромбоцитарных препаратов, аспирин остается базовым антиагрегантом для пациентов с манифестными сердечно-сосудистыми заболеваниями как монотерапия или в составе двойной антитромбоцитарной терапии (после острого коронарного синдрома и стентирования). Преимущества аспирина в первичной профилактике в значительной степени остаются неопределенными. Поскольку риск сердечно-сосудистых событий ниже, чем при вторичной профилактике, а вероятность развития кровотечений остается такой же, то абсолютная польза аспирина в первичной профилактике по меньшей мере на порядок ниже, чем во вторичной. Поэтому назначение аспирина для первичной профилактики инфаркта миокарда и других атеротромботических событий должно быть индивидуализированным с учетом сердечно-со­судистого риска и риска кровотечений. Аспирин показан пациентам очень высокого сердечно-со­судистого риска, и его необходимо рассматривать у пациентов высокого риска при отсутствии повышенного риска кровотечений. Весомым дополнительным аргументом для применения аспирина в первичной профилактике является его способность предотвращать рак желудочно-кишечного тракта, в первую очередь колоректальный рак. Продолжающиеся в настоящее время клинические испытания позволят с большей степенью определенности оценить баланс пользы и риска аспирина в предупреждении многих исходов и помогут устранить противоречия в рекомендациях по назначению аспирина пациентам различных категорий с целью первичной профилактики.

Список литературы

1. Desborough M.J.R., Keeling D.M. The aspirin story - from willow to wonder drug // Br. J. Haematol. – 2017. – Vol. 177, № 5. – P. 674-683.

2. Schrör K. General Aspects // Acetylsalicylic Acid. Weinheim, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2016. – P. 1-50.

3. Weiss H.J., Aledort L.M. Impaired platelet-connective-tissue reaction in man after aspirin ingestion // Lancet. – 1967. – Vol. 2, № 7514. – P. 495-497.

4. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nat. New Biol. – 1971. – Vol. 231, № 25. – P. 232-235.

5. Smith J.B., Willis A.L. Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets // Nat. New Biol. – 1971. – Vol. 231, № 25. – P. 235-237.

6. Schrör K., Rauch B.H. Aspirin and lipid mediators in the cardiovascular system // Prostaglandins Other Lipid. Mediat. – 2015. – Vol. 121, Pt. A. – P. 17-23.

7. Wang J., Zhang C.J., Zhang J., et al. Mapping sites of aspirin-induced acetylations in live cells by quantitative acid-cleavable activity-based protein profiling (QA-ABPP) // Sci. Rep. – 2015. – Vol. 5. – P. 7896.

8. Chiang N., Bermudez E.A., Ridker P.M., et al. Aspirin triggers antiinflammatory 15-epi-lipoxin A4 and inhibits thromboxane in a randomized human trial // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2004. – Vol. 101, № 42. – P. 15178-15183.

9. Serhan C.N. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology // Nature. – 2014. – Vol. 510, № 7503. – P. 92-101.

10. Demetz E., Schroll A., Auer K., et al. The arachidonic acid metabolome serves as a conserved regulator of cholesterol metabolism // Cell Metab. – 2014. – Vol. 20, № 5. – P. 787-798.

11. Costa A.C., Reina-Couto M., Albino-Teixeira A., Sousa T. Aspirin and blood pressure: Effects when used alone or in combination with antihypertensive drugs // Rev. Port. Cardiol. – 2017. – Vol. 36, № 7-8. – P. 551-567.

12. Viola J., Soehnlein O. Atherosclerosis – A matter of unresolved inflammation // Semin. Immunol. – 2015. – Vol. 27, № 3. – P. 184-193.

13. Elajami T.K., Colas R.A., Dalli J., et al. Specialized proresolving lipid mediators in patients with coronary artery disease and their potential for clot remodeling // FASEB J. – 2016. – Vol. 30, № 8. – P. 2792-2801.

14. Fredman G., Hellmann J., Proto J.D., et al. An imbalance between specialized pro-resolving lipid mediators and pro-inflammatory leuko­trienes promotes instability of atherosclerotic plaques // Nat. Commun. – 2016. – Vol. 7. - № 12859.

15. Fredman G., Tabas I. Boosting Inflammation Resolution in Athero­sclerosis: The Next Frontier for Therapy // Am. J. Pathol. – 2017. – Vol. 187, № 6. – P. 1211-1221.

16. Heinz J., Marinello M., Fredman G. Pro-resolution therapeutics for cardiovascular diseases // Prostaglandins Other Lipid. Mediat. – 2017. – pii. S1098-8823, № 17. – P. 30053-30059.

17. Taubert D., Berkels R., Grosser N., et al. Aspirin induces nitric oxide release from vascular endothelium: a novel mechanism of action // Br. J. Pharmacol. – 2004. – Vol. 143, № 1. – P. 159-165.

18. Hennekens C.H., Schneider W.R., Pokov A., et al. A randomized trial of aspirin at clinically relevant doses and nitric oxide formation in humans // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. – 2010. – Vol. 15, № 4. – P. 344-348.

19. Schrör K. Acetylsalicylic Acid. Weinheim, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2009.

20. Rowland M., Riegelman S., Harris P.A., Sholkoff S.D. Absorption kinetics of aspirin in man following oral administration of an aqueous solution // J. Pharm. Sci. – 1972. – Vol. 61, № 3. – P. 379-385.

21. Cooke A.R., Hunt J.N. Absorption of acetylsalicylic acid from unbuffered and buffered gastric contents // Am. J. Dig. Dis. – 1970. – Vol. 15, № 2. – P. 95-102.

22. Eikelboom J.W., Hirsh J., Spencer F.A., et al. Antiplatelet drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. – 2012. – Vol. 141, 2 Suppl. – P. e89S-e119S.

23. Ornelas A., Zacharias-Millward N., Menter D.G., et al. Beyond COX-1: the effects of aspirin on platelet biology and potential mechanisms of chemoprevention // Cancer Metastasis Rev. – 2017. – Vol. 36, № 2. – P. 289-303.

24. Pedersen A.K., FitzGerald G.A. Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase // N. Engl. J. Med. – 1984. – Vol. 311, № 19. – P. 1206-1211.

25. Rocca B., Petrucci G. Variability in the responsiveness to low-dose aspirin: pharmacological and disease-related mechanisms // Thrombosis. – 2012. – Vol. 2012. – № 376721.

26. Patrono C., Rocca B. Type 2 Diabetes, Obesity, and Aspirin Responsiveness // J. Am. Coll. Cardiol. – 2017. – Vol. 69, № 6. – P. 613-615.

27. Rocca B., Patrono C. Platelet progenitors: the hidden drug target // Eur. Heart J. – 2015. – Vol. 36, № 45. – P. 3211-3213.

28. Haastrup P.F., Grønlykke T., Jarbøl D.E. Enteric coating can lead to reduced antiplatelet effect of low-dose acetylsalicylic acid // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. – 2015. – Vol. 116, № 3. – P. 212-215.

29. Bochner F., Somogyi A.A., Wilson K.M. Bioinequivalence of four 100 mg oral aspirin formulations in healthy volunteers // Clin. Pharma­cokinet. – 1991. – Vol. 21, № 5. – P. 394-399.

30. Ridker P.M., Hennekens C.H., Tofler G.H., et al. Anti-platelet effects of 100 mg alternate day oral aspirin: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of regular andenteric coated formulations in men and women // J. Cardiovasc. Risk. – 1996. – Vol. 3, № 2. – P. 209-212.

31. Maree A.O., Curtin R.J., Dooley M., et al. Platelet response to low-dose enteric-coated aspirin in patients with stable cardiovascular disease // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 46, № 7. – P. 1258-1263.

32. Cox D., Maree A.O., Dooley M, et al. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers // Stroke. – 2006. – Vol. 37, № 8. – P. 2153-2158.

33. Peace A., McCall M., Tedesco T., et al. The role of weight and enteric coating on aspirin response in cardiovascular patients // J. Thromb. Haemost. – 2010. – Vol. 8, № 10. – P. 2323-2325.

34. Grosser T., Fries S., Lawson J.A., et al. Drug resistance and pseudoresistance: an unintended consequence of enteric coating aspirin // Circulation. – 2013. – Vol. 127, № 3. – P. 377-385.

35. Patrignani P., Tacconelli S., Piazuelo E., et al. Reappraisal of the clini­cal pharmacology of low-dose aspirin by comparing novel direct and traditional indirect biomarkers of drug action // J. Thromb. Haemost. – 2014. – Vol.12, № 8. – P. 1320-1330.

36. Аверков О.В. Ацетилсалициловая кислота как антитромбоцитарное средство: какие лекарственные формы препарата предпочтительны с позиций доказательной медицины? // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2010. – Том 9, № 2. – С. 61-68.

37. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 // Lancet. – 1988. – Vol. 2, № 8607. – P. 349-360.

38. Ittaman S.V., VanWormer J.J., Rezkalla S.H. The role of aspirin in the prevention of cardiovascular disease // Clin. Med. Res. – 2014. – Vol. 12, № 3-4. – P. 147-154.

39. Dutch TIA Trial Study Group, van Gijn J., Algra A., Kappelle J., et al. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke // N. Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325, № 18. – P. 1261-1266.

40. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration, Baigent C., Black­well L., Collins R., et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. – 2009. – Vol. 373, № 9678. – P. 1849-1860.

41. Rothwell P.M., Price J.F., Fowkes F.G., et al. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials // Lancet. – 2012. – Vol. 379, № 9826. – P. 1602-1612.

42. He J., Whelton P.K., Vu B., Klag M.J. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. – 1998. – Vol. 280, № 22. – P. 1930-1935.

43. De Berardis G., Lucisano G., D’Ettorre A., et al. Association of aspirin use with major bleeding in patients with and without diabetes // JAMA. – 2012. – Vol. 307, № 21. – P. 2286-2294.

44. Whitlock E.P., Burda B.U., Williams S.B., et al. Bleeding Risks With Aspirin Use for Primary Prevention in Adults: A Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force // Ann. Intern. Med. – 2016. – Vol. 164, № 12. – P. 826-835.

45. Lin K.J., De Caterina R., García Rodríguez L.A. Low-dose aspirin and upper gastrointestinal bleeding in primary versus secondary cardiovascular prevention: a population-based, nested case-control study // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. – 2014. – Vol. 7, № 1. – P. 70-77.

46. Vandvik P.O., Lincoff A.M., Gore J.M., et al. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. – 2012. – Vol. 141, 2 Suppl. – P. e637S-e668S.

47. Park K., Bavry A.A. Aspirin: its risks, benefits, and optimal use in preventing cardiovascular events // Cleve. Clin. J. Med. – 2013. – Vol. 80, № 5. – P. 318-326.

48. García Rodríguez L.A., Lin K.J., Hernández-Díaz S., Johansson S. Risk of upper gastrointestinal bleeding with low-dose acetylsalicylic acid alone and in combination with clopidogrel and other medications // Circulation. – 2011. – Vol. 123, № 10. – P. 1108-1115.

49. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S., et al.; American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on redu­cing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents // J. Am. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol. 52, № 18. – P. 1502-1517.

50. Mo C., Sun G., Lu M.L., et al. Proton pump inhibitors in prevention of low-dose aspirin-associated upper gastrointestinal injuries // World J. Gastroenterol. – 2015. – Vol. 21, № 17. – P. 5382-5392.

51. Scheiman J.M., Devereaux P.J., Herlitz J., et al. Prevention of peptic ulcers with esomeprazole in patients at risk of ulcer development treated with low-dose acetylsalicylic acid: a randomised, controlled trial (OBERON) // Heart. – 2011. – Vol. 97, № 10. – P. 797-802.

52. Martín Merino E., Johansson S., Nagy P., García Rodríguez L.A. Effect of baseline gastrointestinal risk and use of proton pump inhibitors on frequency of discontinuation of aspirin for secondary cardiovascular prevention in United Kingdom primary care // Am. J. Cardiol. – 2013. – Vol. 112, № 8. – P. 1075-1082.

53. Fletcher E.H., Johnston D.E., Fisher C.R., et al. Systematic review: Helicobacter pylori and the risk of upper gastrointestinal bleeding risk in patients taking aspirin // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2010. – Vol. 32, № 7. – P. 831-839.

54. Chan F.K., Ching J.Y., Suen B.Y., et al. Effects of Helicobacter pylori infection on long-term risk of peptic ulcer bleeding in low-dose aspirin users // Gastroenterology. – 2013. – Vol. 144, № 3. – P. 528-535.

55. Dumbleton J.S., Avery A.J., Coupland C., et al. The Helicobacter Eradication Aspirin Trial (HEAT): A Large Simple Randomised Controlled Trial Using Novel Methodology in Primary Care // EBioMedicine. – 2015. – Vol. 2, № 9. – P. 1200-1204.

56. Cayla G., Collet J.P., Silvain J., et al. Prevalence and clinical impact of Upper Gastrointestinal Symptoms in subjects treated with low dose aspirin: the UGLA survey // Int. J. Cardiol. – 2012. – Vol. 156, № 1. – P. 69-75.

57. Jaspers Focks J., Tielemans M.M., van Rossum L.G., et al. Gastro­inte­stinal symptoms in low-dose aspirin users: a comparison between plain and buffered aspirin // Neth. Heart J. – 2014. – Vol. 22, № 3. – P. 107-112.

58. Moberg C., Naesdal J., Svedberg L.E., et al. Impact of gastrointestinal problems on adherence to low-dose acetylsalicylic Acid: a quantitative study in patients with cardiovascular risk // Patient. – 2011. – Vol. 4, № 2. – P. 103-113.

59. Yeomans N.D., Lanas A.I., Talley N.J., et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – Vol. 22, № 9. – P. 795-801.

60. Niv Y., Battler A., Abuksis G., et al. Endoscopy in asympt­omatic minidose aspirin consumers // Dig. Dis. Sci. – 2005. – Vol. 50, № 1. – P. 78-80.

61. Iwamoto J., Saito Y., Honda A., Matsuzaki Y. Clinical features of gastroduodenal injury associated with long-term low-dose aspirin therapy // World J/ Gastroenterol. – 2013. – Vol. 19, № 11. – P. 1673-1682.

62. Lavie C.J., Howden C.W., Scheiman J., Tursi J. Upper Gastrointestinal Toxicity Associated With Long-Term Aspirin Therapy: Consequences and Prevention // Curr. Probl. Cardiol. – 2017. – Vol. 42, № 5. – P. 146-164.

63. Martín-Merino E., Johansson S., Bueno H., García Rodríguez L.A. Discontinuation of low-dose acetylsalicylic acid therapy in UK primary care: incidence and predictors in patients with cardiovascular disease // Pragmat. Obs. Res. – 2012. – Vol. 15, № 3. – P. 1-9.

64. Cea Soriano L., Bueno H., Lanas A., García Rodríguez L.A. Cardiovascular and upper gastrointestinal bleeding consequences of low-dose acetylsalicylic acid discontinuation // Thromb. Haemost. – 2013. – Vol. 110, № 6. – P. 1298-1304.

65. Hamood H., Hamood R., Green M.S., Almog R. Effect of adhe­rence to evidence-based therapy after acute myocardial infarction on all-cause mortality // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. – 2015. – Vol. 10. – № 1093-1104.

66. Weil J., Colin-Jones D., Langman M., et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding // BMJ. – 1995. – Vol. 310, № 6983. – P. 827-830.

67. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jurgelon J.M., et al. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product // Lancet. – 1996. – Vol. 348, № 9039. – P. 1413-1416.

68. Sørensen H.T., Mellemkjaer L., Blot W.J., et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of low-dose aspirin // Am. J. Gastroenterol. – 2000. – Vol. 95, № 9. – P. 2218-2224.

69. de Abajo F.J., García Rodríguez L.A. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with low-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations // BMC Clin. Pharmacol. – 2001. – Vol. 1., № 1.

70. García Rodríguez L.A., Hernández-Díaz S., de Abajo F.J. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2001. – Vol. 52, № 5. – P. 563-571.

71. Banoob D.W., McCloskey W.W., Webster W. Risk of gastric injury with enteric- versus nonenteric-coated aspirin // Ann. Pharmacother. – 2002. – Vol. 36, № 1. – P. 163-166.

72. Walker J., Robinson J., Stewart J., Jacob S. Does enteric-coated aspirin result in a lower incidence of gastrointestinal complications compared to normal aspirin? // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. – 2007. – Vol. 6, № 4. – P. 519-522.

73. Uemura N., Sugano K., Hiraishi H., et al.; MAGIC Study Group. Risk factor profiles, drug usage, and prevalence of aspirin-associated gastroduodenal injuries among high-risk cardiovascular Japanese patients: the results from the MAGIC study // J. Gastroenterol. – 2014. – Vol. 49, № 5. – P. 814-824.

74. Lotrionte M., Biasucci L.M., Peruzzi M., et al. Which aspirin dose and preparation is best for the long-term prevention of cardiovascular disease and cancer? Evidence from a systematic review and network meta-analysis // Prog. Cardiovasc. Dis. – 2016. – Vol. 58, № 5. – P. 495-504.

75. Guo W., Lu W., Xu Y., et al. Relationship between adverse gastric reactions and the timing of enteric-coated aspirin administration // Clin. Drug Investig. – 2017. – Vol. 37, № 2. – P. 187-193.

76. Welsh R.C., Roe M.T., Steg P.G., et al. A critical reappraisal of aspirin for secondary prevention in patients with ischemic heart disease // Am. Heart J. – 2016. – № 181. – P. 92-100.

77. Wallentin L.C. Aspirin (75 mg/day) after an episode of unstable coronary artery disease: long-term effects on the risk for myocardial infarction, occurrence of severe angina and the need for revascula­rization. Research Group on Instability in Coronary Artery Disease in Southeast Sweden // J. Am. Coll. Cardiol. – 1991. – Vol. 18, № 7. – P. 1587-1593.

78. Juul-Möller S., Edvardsson N., Jahnmatz B., et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group // Lancet. – 1992. – Vol. 340, № 8833. – P. 1421-1425.

79. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. – 2002. – Vol. 324, № 7329. – P. 71-86.

80. Patrono C. Low-dose aspirin in primary prevention: cardioprotection, chemoprevention, both, or neither? // Eur. Heart J. – 2013. – Vol. 34, № 44. – P. 3403-3411.

81. Johnston A., Jones W.S., Hernandez A.F. The ADAPTABLE Trial and Aspirin Dosing in Secondary Prevention for Patients with Coronary Artery Disease // Curr. Cardiol. Rep. – 2016. – Vol. 18, № 8. – P. 81.

82. Guirguis-Blake J.M., Evans C.V., Senger C.A., et al. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events: A Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force // Ann. Intern. Med. – 2016. – Vol. 164, № 12. – P. 804-813.

83. Saito Y., Okada S., Ogawa H., et al; JPAD Trial Investigators. Low-Dose Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: 10-Year Follow-Up of a Randomized Controlled Trial // Circulation. – 2017. – Vol. 135, № 7. – P. 659-670.

84. Berger J.S., Roncaglioni M.C., Avanzini F., et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. – 2006. – Vol. 295, № 3. – P. 306-313.

85. Halvorsen S., Andreotti F., ten Berg J.M., et al. Aspirin the­rapy in primary cardiovascular disease prevention: a position paper of the European Society of Cardiology working group on thrombosis // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol. 64, № 3. – P. 319-327.

86. Chubak J., Whitlock E.P., Williams S.B., et al. Aspirin for the Prevention of Cancer Incidence and Mortality: Systematic Evidence Reviews for the U.S. Preventive Services Task Force // Ann. Intern. Med. – 2016. – Vol. 164, № 12. – P. 814-825.

87. Patrignani P, Patrono C. Aspirin and cancer // J. Am. Coll. Cardiol. – 2016. – Vol. 68, № 9. – P. 967-976.

88. ASCEND: A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes // https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00135226

89. De Berardis G., Sacco M., Evangelista V., et al.; ACCEPT-D Study Group.Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes (ACCEPT-D): design of a randomized study of the efficacy of low-dose aspirin in the prevention of cardiovascular events in subjects with diabetes mellitus treated with statins // Trials. – 2007. – Vol. 8. – № 21.

90. ASPREE Investigator Group.Study design of ASPirin in Redu­cing Events in the Elderly (ASPREE): a randomized, controlled trial // Contemp. Clin. Trials. – 2013. – Vol. 36, № 2. – P. 555-564.

91. A Study to Assess the Efficacy and Safety of Enteric-Coated Acetylsalicylic Acid in Patients at Moderate Risk of Cardiovascular Disease (ARRIVE) // https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00501059

92. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S., et al.; Authors/Task Force Members. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention &amp; Rehabilitation (EACPR) // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37, № 29. – P. 2315-2381.

93. Authors/Task Force Members, Rydén L., Grant P.J., Anker S.D., et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), Zamorano J.L., Achenbach S., Baumgartner H., et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Eur. Heart J. – 2013. – Vol. 34, № 39. – P. 3035-3087.

94. Standards of Medical Care in Diabetes-2017 // Diabetes Care – Vol. 40, Suppl. 1. – P. S1-S135.

95. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. – 2013. – Vol. 34, № 28. – P. 2159-2219.

96. Bibbins-Domingo K.; U.S. Preventive Services Task Force.Aspirin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement // Ann. Intern. Med. – 2016. – Vol. 164, № 12. – P. 836-845.

97. Goff D.C. Jr., Lloyd-Jones D.M., Bennett G., et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol. 63, № 25 (Pt B). – P. 2935-2959.

98. Schouw Y.T., Verschuren W.M. Effect of including nonfatal events in cardiovascular risk estimation, illustrated with data from The Netherlands // Eur. J. Prev. Cardiol. – 2014. – Vol. 21, № 3. – P. 377-383.

Aspirin in the primary and secondary prevention of cardiovascular disease: efficiency and safety.

S.A. Serik
GI «L.T. Malaya Therapy National Institute of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine»

The review is covering the main aspects of aspirin using in the primary and secondary prevention of cardiovascular events. Acetylation of platelet cyclooxygenase-1 by low-dose aspirin leads to suppression of thromboxane A2 production and subsequent inhibition of platelet activation and aggregation. The cardioprotective action of aspirin extends beyond its antithrombotic effect. Acetylation of cyclooxygenase-2 allows for subsequent formation of specialized pro-resolving mediators. Aspirin also acetylates endothelial NO-synthase with subsequent upregulation of NO formation. The most effective strategy of the prevention of associated with aspirin use gastrointestinal ulcers and bleedings is combining aspirin with proton pump inhibitors. Large secondary and primary prevention clinical trials of aspirin and their meta-analyses are discussed. In the secondary prevention the benefits of aspirin therapy substantially exceed the risks of bleeding. In primary prevention the balance between prevented cardiovascular events and major bleeding caused by aspirin is not as clear. The prescription of aspirin for primary prevention must be individualized depending on patient’s cardiovascular and bleeding risks. The protective effect of low-dose aspirin against colorectal cancer confers additional value to its use in patients without overt cardiovascular disease.

Key words: aspirin, acetylsalicylic acid, secondary prevention, primary prevention

Аспірин у первинній і вторинній профілактиці серцево-судинних захворювань: ефективність і безпека

С.А. Серік
ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т.Малої НАМН України»

У огляді висвітлено основні питання використання аспірину при первинній та вторинній профілактиці серцево-судинних подій. Ацетилювання тромбоцитарної циклооксигенази-1 аспі­рином в низьких дозах призводить до пригнічення продукції тромбоксану А2 та наступного інгібування активації та агрегації тромбоцитів. Кардіопротективна дія аспірину не обмежується антитромботичним ефектом. Ацетилювання циклооксигенази-2 запускає утворення спеціалізованих прорезолюційних медіаторів. Аспірин також ацетилює ендотеліальну NO-синтазу з наступним посиленням вироблення оксиду азоту. Найбільш ефективною стратегією профілактики пов’язаних з застосуванням аспірину шлунково-кишкових кровотеч та гастротоксичності є комбіноване застосування аспірину з інгібіторами протонного насосу. Описано великі клінічні випробування аспірину з вторинної та первинної профілактики та їх мета-аналізи. При вторинній профілактиці переваги терапії аспірином істотно перевищують ризик кровотечі. При первинній профілактиці баланс між запобіганням серцево-судинним подіям та великими кровотечами, викликаними аспірином, не є настільки ясним. Тому призначення аспірину для первинної профілактики повинно бути індивідуалізованим залежно від серцево-судинного ризику і ризику кровотеч у конкретного пацієнта. Вагомим додатковим аргументом на користь засто­су­вання аспірину у пацієнтів без явних серцево-судинних захво­рювань є його захисний ефект проти колоректального раку.

Ключові слова: аспірин, ацетилсаліцилова кислота, вторинна профілактика, первинна профілактика.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип