Эффективность и безопасность терапии L‑карнитином при хронической сердечной недостаточности: мета‑анализ результатов рандомизированных контролируемых исследований

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой сложный клинический синдром, характеризующийся сниженной сократимостью миокарда, гемодинамическими нарушениями и нейроэндокринной активацией. Это глобальная проблема здравоохранения, затрагивающая примерно 26 миллионов пациентов во всем мире [1]. В настоящее время в качестве основной терапии при ХСН рекомендованы нейрогормональные антагонисты (ингибиторы АПФ, β-блокаторы, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и антагонисты минералокортикоидных рецепторов) [2, 3]. Однако данная патология остается основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире.

В последнее время становятся все более понятными сложные метаболические процессы, лежащие в основе патофизиологии и симптомов сердечной недостаточности (СН) [4]. По сути, сердце с нарушенными функциями можно уподобить модифицированной аминокислоте, играющей важную роль в поддержании метаболической активности организма. Накапливается все больше доказательств в пользу того, что L-карнитин (L-К) в высоких концентрациях оказывает благотворное влияние при различных заболеваниях, таких как ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность, заболевания периферических сосудов, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия и гипертензия [6].

Было проведено два мета-анализа результатов РКИ для оценки терапевтических эффектов L-К во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [8, 9], однако мета-анализов РКИ с целью оценки эффективности L-К при ХСН не проводилось. В течение нескольких последних десятилетий было проведено несколько небольших РКИ для оценки влияния терапии L-К у пациентов с ХСН.

С целью обобщения имеющихся данных коллектив авторов из трех университетов Китая X. Song et al. провели мета-анализ результатов РКИ с критическими критериями включения и исключения для оценки эффективности и переносимости терапии L-К.

Материалы и методы

Стратегия поиска

Были проанализированы публикации баз данных Pubmed, Ovid Embase, Web of Science, Кокрановской библиотеки (Cochrane Library); Национальной базы знаний Китая (Chinese National Knowledge Infrastructure, CNKI), Базы данных Wanfang, Биомедицинской базы данных Китая (Chinese Biomedical database, CBM) и Базы данных научных и технологических периодических изданий Китая (Chinese Science and Technology Periodicals database, VIP), вышедшие до 30 сентября 2016 года. Использовали следующие медицинские предметные рубрики: «L-карнитин», «карнитин», «левокарнитин», «новаин», «витамин BT», «бикарнезин», «сердечная недостаточность», «сердечная дисфункция», «кардиомиопатия» и «желудочковая дисфункция». Электронный поиск дополнялся ручным поиском списков использованной литературы всех найденных обзорных статей, первичных исследований и тезисов научных конференций для выявления прочих исследований, не обнаруженных при электронном поиске. Поиском литературы независимо друг от друга занимались два автора (X. Song и Z. Yang). Результаты исследований на животных не анализировали; ограничений по языку не было.

Выбор исследований

Два автора независимо отбирали публикации и при обнаружении несоответствий обсуждали их друг с другом. В анализ были включены статьи, отвечавшие следующим критериям:

1) тип исследований – рандомизированные контролируемые испытания;

2) участники – пациенты с хронической сердечной недостаточностью (возраст ≥ 18 лет);

3) терапевтическое вмешательство – L-К с плацебо, стандартное или общепринятое лечение;

4) критерии оценки – пригодными считались исследования, в которых использовали один или несколько из следующих параметров: смертность от всех причин; сердечно-сосудистые события; функциональный класс СН в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NewYork Heart Association, NYHA); общая эффективность; способность к физической нагрузке (тест с 6-минутной ходьбой); изменения параметров сердечной функции (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), ударный объем (УО), сердечный выброс (СВ), соотношение пиков E/A, конечно-систолический размер левого желудочка (КСРЛЖ), конечно-диастолический размер левого желудочка (КДРЛЖ) и конечно-систолический объем левого желудочка (КСОЛЖ)); содержание в сыворотке крови натрийуретического пептида головного мозга (НПГМ) и N-терминального фрагмента предшественника НПГМ (NТ-проНПГМ); нежелательные явления (НЯ);

5) доступность полного текста.

Из анализа были исключены:

• исследования без применения метода рандомизации (из баз CNKI, CBM и VIP);
• исследования с изучением действия других пищевых добавок (триметазидин, коэнзим Q10);
• исследования с нерандомизированной оценкой;
• фармакокинетические исследования;
• исследования на животных / лабораторные исследования;
• общие обзоры;
• дублированные публикации, содержащие данные об одних и тех же группах пациентов.

Оценка качества

Методологические характеристики включенных РКИ были оценены в соответствии со способом анализа данных, описанным в справочнике Кокрановского Сотрудничества (версия 5.1.0) [10]. Два автора (X. Song и Z. Yang) оценивали качество независимо; расхождения в оценках обсуждались с третьим автором обзора (H. Zhou), являвшимся арбитром.

Выборка данных

Два исследователя самостоятельно знакомились с полными текстами и отбирали следующую информацию:

• данные о публикации (имя первого автора, год публикации);
• характеристика исследования (дизайн исследования, размер выборки, продолжительность наблюдения, критерии включения и конечные точки);
• характеристики пациентов (возраст, пол, классификация по NYHA, гистологические данные исследования сердца, ФВЛЖ);
• протокол лечения (доза L-К);
• критерии оценки эффективности (общая смертность, общая эффективность, классификация по NYHA, результаты теста с 6-минутной ходьбой, ФВЛЖ, УО, СВ, отношение E/A, КСРЛЖ, КДРЛЖ, КСОЛЖ, содержание НПГМ и NТ-проНПГМ, НЯ).

В случае, если данные были недоступны, авторы общались для получения дополнительной информации по электронной почте.

Статистические методы

Данные обрабатывались в соответствии с Ко­кра­новским справочником [10]. Эффекты от применения L-К были выражены с помощью отношений шансов (ОШ) и ассоциированных 95% доверительных интервалов (ДИ) для дихотомических данных. Для сравнения эффекты были выражены со средними разностями и 95% ДИ для непрерывных данных. Статистическую гетерогенность измеряли с использованием критерия I²; если значение I² превышало 50%, применяли проверку по критерию значимости [11].

Впервые для мета-анализа была использована модель фиксированных эффектов. При наличии гетерогенности использовалась модель случайных эффектов. Описательный анализ выполнялся, когда количественные данные не могли быть объеди­нены. Был использован принцип Intention-to-treat (ITT; анализ данных всех пациентов, рандомизированных согласно назначенному лечению). Для анализа данных использовалась программа Review Manage (v.5.1, Cochrane Collaboration).

Результаты

Характеристики исследований и пациентов

Схему отбора исследований для мета-анализа вкратце можно изложить следующим образом: из найденных изначально 2870 публикаций отобрали 468 статей для детальной оценки; в итоге были проанализированы публикации о результатах 17 РКИ [12-28] (с участием в общей сложности 1625 лиц), соответствовавшие критериям включения. Исследования и характеристики пациентов отображены в таблице 1. Дозировка L-К варьировала от 1,5 до 6 г/день, длительность периода наблюдения – от 7 дней до 3 лет.

Оценка качества методологии

Все исследования, включенные в этот мета-анализ, были рандомизированными контролируемыми испытаниями. Оценка качества включенных РКИ отображена на рисунке 1.

Рисунок 1. Оценка риска ошибок

 

Рисунок 1. Оценка риска ошибок

В публикациях о четырех исследованиях [12, 13, 21, 26] не сообщалось о методе рандомизации, тогда как в других публикациях сообщалось о последовательности рандомизационных номеров или рандомизационной схеме адаптивной минимизации. В трех исследованиях [13, 17, 26] использовался слепой принцип; относительно всех других исследований не ясно, применялся ли в них слепой принцип. Результаты одного из исследований [21] характеризовались высокой систематической ошибкой, связанной с ходом исследования, поскольку более 20% пациентов выбыли из наблюдения. В отношении трех исследований была обнаружена выборочная отчетность [13, 21, 26], поскольку в них не были представлены данные ITT-анализа. Результатам этих исследований были присущи высокие значения систематической ошибки, связанной с ходом исследования, и систематической ошибки, связанной с выявлением исхода. Значения других потенциальных ошибок в этих испытаниях не были выяснены.

Было предположено, что систематическая ошибка, связанная с предпочтительной публикацией положительных результатов исследований, могла влиять на мета-анализ. Различия в длительности периода лечения могут влиять на исходы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В восьми исследованиях [14, 18-20, 22, 24, 27, 28] период лечения составлял 2 недели, а последующий период наблюдения в других исследованиях по-разному варьировал. С учетом этого был провен анализ подгрупп в этих исследованиях с 2-недельным периодом лечения (рис. 2).

Рисунок 2. Форест-диаграммы для функциональной возможности

 

Рисунок 2. Форест-диаграммы для функциональной возможности

Функциональная возможность

Улучшение сердечной функции (уменьшение функционального класса СН по NYHA) оценивалось как общая эффективность. Конечной точкой было уменьшение по меньшей мере на один класс; эффективным результатом считалось снижение на один или два класса, неэффективным – если класс не изменялся. Общая эффективность оценивалась как «отличный результат» и «эффективный результат». В двенадцати исследованиях [14-16, 19, 20, 22-28] оценивали общую эффективность; достоверных различий по гетерогенности выявлено не было (I² = 0%, р = 0,45). Мета-анализ показал, что у пациентов, получавших терапию L-K, общая эффективность была выше, чем у пациентов контрольной группы (ОШ = 3,47, 95% ДИ: 2,49-4,82, р < 0,01, рисунок 2А). Анализ подгрупп при 2-недельном периоде лечения также показал, что общая эффективность в группе терапии L-К была выше, чем в контрольной группе (ОШ = 5,11, 95% ДИ: 2,87-9,10, р < 0,01). Поскольку гетерогенность между результатами исследований была значительной [23, 26], при сравнении различий результатов теста с 6-минутной ходьбой мета-анализ (модель со случайными эффектами) не выявил существенных различий в улучшении толерантности к физической нагрузке между двумя видами лечения (ВРС: 45,41 м, 95% ДИ: -14,46 – 105,29, р = 0,14, рис. 2Б).

Сывороточные маркеры

Между результатами включенных в анализ исследований [16, 18-23, 26], в которых изучали изменения уровней НПГМ и NT-проНПГМ в сыворотке крови (I² = 97%, р < 0,01 и I² = 99%, р < 0,01 соответственно), наблюдалась значительная гетерогенность. Применение модели со случайными эффектами показало, что уровни НПГМ и NT-проНПГМ в сыворотке достоверно уменьшались в группе L-К по сравнению с таковыми в контрольной группе (ВРС: -124,60 пг/мл, 95% ДИ: -220,49 – -28,71, p = 0,01; ВРС: -510,36 пг/мл, 95% ДИ: -785,42 – -235,30, p < 0,01 соответственно, рисунок 3). Анализ подгрупп показал, что уровни НПГМ и NT-проНПГМ в группе L-К были достоверно ниже (ВРС: -612,44 пг/мл, 95% ДИ: -829,41 – -395,47, p < 0,01).

Рисунок 3. Форест-диаграммы для сывороточных маркеров

 

Рисунок 3. Форест-диаграммы для сывороточных маркеров

Структура и функционирование левого желудочка

Поскольку для результатов включенных исследований была обнаружена значительная гетерогенность (I² = 70%, p < 0,01), данные по ФВЛЖ анализировали для двенадцати исследований [12, 14-16, 18, 19, 21, 23-27]; использование модели со случайными эффектами показало, что у пациентов, получавших терапию L-К, наблюдалось значительное улучшение ФВЛЖ (ВРС: 4,14%, 95% ДИ: 2,34-5,93, p = 0,01, рисунок 4А). Как показано на рисунке 4Б-В, не было обнаружено существенных различий по гетерогенности ни для УО [14, 23, 24], ни для СВ [14, 23, 24, 27] (I² = 0%, p = 0,74 и I² = 0%, p = 0,65 соответственно). УО и СВ были достоверно выше у пациентов, получавших L-К-терапию, чем у пациентов контрольной группы (ВРС: 8,21 мл, 95% ДИ: 6,41-10,01, p = 0,01; ВРС: 0,88 л/мин, 95% ДИ: 0,76-1,01, p < 0,01 соответственно, рисунок 4Б-В). Значительная гетерогенность среди исследований [14, 17, 21, 24, 27] наблюдалась при сравнении отношения E/A (I² = 82%, p < 0,01), поэтому была использована модель со случайными эффектами. Полученные данные показали, что E/A было значительно выше у пациентов, получавших лечение L-К (ВРС: 0,23, 95% ДИ: 0,11-0,35, p < 0,01, рисунок 4Г).

Рисунок 4. Форест-диаграммы для структуры и функционирования левого желудочка

 

Рисунок 4. Форест-диаграммы для структуры и функционирования левого желудочка

Кроме того, результаты показали, что терапия L-К ассоциировалась со значительным снижением КСРЛЖ [15, 16, 19, 25, 28] и КДРЛЖ [16, 18, 19, 25, 28] у пациентов (ВРС: -4,06 мм, 95% ДИ: -6,57 – -1,55, p < 0,01; ВРС: -4,79 мм, 95% ДИ: -7,08 – -2,49, p < 0,01 соответственно, рисунок 5А-Б). Также было обнаружено, что КСОЛЖ [15, 19] значительно снижался в ответ на терапию L-К (ВРС: -20,16 мл, 95% ДИ: -35,65 – -4,67, p < 0,01, рисунок 5В).

Рисунок 5. Форест-диаграммы для структуры и функционирования левого желудочка (II)

 

Рисунок 5. Форест-диаграммы для структуры и функционирования левого желудочка (II)

Согласно анализу подгрупп для 2-недельного периода лечения, статистически значимая ассоциация была обнаружена между показателями ФВЛЖ, УО, СВ, E/A, КСРЛЖ и КДРЛЖ (ВРС: 6,63%, 95% ДИ: 4,78-8,47, p < 0,01; ВРС: 9,28 мл, 95% ДИ: 5,90-12,67, p < 0,01; ВРС: 0,90 л/мин, 95% ДИ: 0,78-1,03, p < 0,01; ВРС: 0,31, 95% ДИ: 0,16-0,46, p < 0,01; ВРС: -6,50 мм, 95% ДИ: -8,11 − -4,89, p < 0,01; ВРС: -3,24 мм, 95% ДИ: -5,93 − -0,55, p < 0,01 соответственно).

Существенные нежелательные явления

В публикациях о шести исследованиях [12, 14, 16, 24, 25, 28] сообщалось, что НЯ, связанных с терапией L-К, не наблюдалось. Четыре публикации [13, 20, 23, 26] содержали данные о специфических нежелательных явлениях. Основными НЯ были сухость во рту и проблемы со стороны желудочно-кишечного тракта; в результатах исследования X. Pan [20] сообщалось о сыпи у пациентов как в группе L-К (4/43), так и в контрольной группе (2/43). Ни один из участников не выбыл из исследования по причине НЯ. Мета-анализ не выявил различий по частоте НЯ между двумя группами пациентов (5,4% против 5,8%, OR = 0,92, 95% ДИ: 0,44-1,92, p = 0,83). В работах о других семи исследованиях не сообщалось о НЯ.

Обсуждение

L.H. Opie отмечает: «Сердце – это больше, чем насос. Это также орган, который нуждается в энергии за счет метаболизма. Метаболическое заболевание, ишемию, в идеале следует лечить с помощью метаболической терапии» [29]. ХСН в настоящее время рассматривается как системный и мультиорганный синдром, в основе которого лежит метаболическая недостаточность. Фактически сердце при СН может быть определено как «двигатель без топлива» [5]. L-карнитин является естественным компонентом клеток человека и участвует в метаболизме жирных кислот. L-К играет важную роль в метаболизме липидов, выступая в качестве обязательного кофактора для окисления жирных кислот, облегчая перенос длинноцепочечных жирных кислот через митохондриальную мембрану и способствуя обеспечению клеток миокарда достаточным количеством аденозинтрифосфата (АТФ) [30]. Несмотря на то, что сердечная недостаточность не указана в качестве одного из показаний на упаковке L-карнитина, было продемонстрировано, что клиническое применение L-К значительно облегчает ее течение. Это подтверждает и описываемое в этом обзоре исследование X. Song et al.

Недавно J.J. DiNicolantonio et al. (2013) [9] провели мета-анализ эффективности L-К для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Он показал, что по сравнению с плацебо терапия L-К ассоциировалась со снижением смертности от всех причин на 27%, сокращением частоты желудочковых аритмий на 65% и приступов стенокардии – на 40% у пациентов с острым инфарктом миокарда. Однако исследование X. Song etal. показывает, что дополнительное использование L-К не позволяет снизить общую смертность у пациентов с ХСН. Было показано, что длительное применение L-К уменьшает проявления связанных с метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми заболеваниями факторов, таких как артериальная гипертензия, высокий уровень холестерина, нарушение толерантности к глюкозе и резистентность к инсулину. L-К, по-видимому, особенно полезен при лечении пациентов с метаболическим синдромом, которые часто страдают ожирением, резистентностью к инсулину и гипертонической болезнью [31-33]. Авторы одного из включенных в мета-анализ исследований [27] предполагают, что L-К может значительно улучшить показатели общего уровня холестерина, гликемии и функционирования сердца, уменьшить проявления клинических симптомов у пациентов с сердечной недостаточностью и сахарным диабетом.

Результаты мета-анализа X. Song et al. демонстрируют следующие положительные эффекты:

• увеличение: общей эффективности лечения, ФВЛЖ, ударного объема, сердечного выброса и отношения E/A;
• уменьшение: КДРЛЖ, КСРЛЖ, КСОЛЖ, уровней НПГМ и NT-проНПГМ в сыворотке крови;
• удовлетворительную безопасность.

В некоторых публикациях [21, 24, 25] показано, что при лечении L-К клинические симптомы, сердечная и почечная функции у пациентов с ХСН и почечной недостаточностью улучшались с большей вероятностью.

Согласно гипотезе «энергетического голодания», в основе сократительной дисфункции, проявляющейся сердечной недостаточностью, лежит недостаточное снабжение АТФ [34]. В соответствии с этой гипотезой представляется обоснованным то, что улучшение энергетического обмена в кардио­миоцитах за счет L-К в конечном итоге переходит в механическую эффективность и способствует улучшению клинических симптомов и сердечной функции. Кроме того, следует отметить, что L-К оказывает кардиозащитное действие с помощью альтернативных механизмов, влияя на окислительный стресс [35], уменьшая проявления артериальной гипертензии, панкардита, фиброза [37-39] и интерстициального ремоделирования [40], а также улучшая эндотелиальную функцию [41].

Примечательно, что в соответствии с существующей традиционной терапией L-К использовался для лечения нарушений энергетического метаболизма как дополнение к ранее существовавшему лечению, а не как его замена. Лечение хронической сердечной недостаточности требует применения многоцелевых терапевтических методов и зависит от фазы заболевания. Исследования X. Song et al. показали, что L-К представляет собой безопасную и эффективную адъювантную терапию, при которой путем увеличения содержания высокоэнергетического фосфата, необходимого для осуществления систолической и диастолической функции, может осуществляться синергия с действием других препаратов.

В исследовании обнаружена относительно высокая степень гетерогенности по следующим четырем показателям: ФВЛЖ, содержание НПГМ и NТ-проНПГМ, результаты теста с 6-минутной ходьбой.

Проанализировав включенные публикации, авторы предположили следующие возможные причины расхождений:

1) различные схемы применения и дозировки L-К в исследованиях;

2) различия в тяжести заболевания и этапах терапии пациентов, включенных в исследования;

3) в большинстве публикаций не были четко указаны производители и спецификации L-карнитина.

Необходимо признать и некоторые ограничения проведенного мета-анализа:

• во-первых, методологическое качество включенных исследований было меньше оптимального, поэтому не представлялось возможным исключить потенциальный риск систематической ошибки;
• во-вторых, стоит отметить, что в 17 РКИ было задействовано только 1625 пациентов, что обосновывает потребность в проведении более масштабных РКИ для оценки влияния лечения L-К на пациентов с ХСН;
• в-третьих, продолжительность наблюдения в этих исследованиях варьировала в широких пределах – от 7 дней до 3 лет.

Из-за этих ограничений полученных результатов недостаточно, чтобы рекомендовать метод в качестве лечения первой линии или утверждать, что это лечение улучшает качество жизни и долгосрочный прогноз. Для более точной оценки результатов терапии L-К при ХСН необходимы дальнейшие исследования.

Итак, данный анализ показал: терапия L-кар­ни­тином может улучшить клинические симптомы и сердечную функцию у пациентов с ХСН, способствует снижению содержания в сыворотке крови НПГМ и NT-проНПГМ, хорошо переносится пациентами.

Реферативный обзор подготовлен по материалам: Song X., Qu H., Yang Z. et al. Efficacy and safety of L-carnitine treatment for chronic heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Biomed Res Int. 2017; 2017: 6274854.