1. Рациональная статинотерапия: точка зрения

   В.И. Волков, А.С. Исаева

2. Рецептори до гістаміну та ефекти їхньої активації

   О.М. Радченко

3. Необхідний мінімум знань із клінічної фізіології водно‑електролітного обміну

   О.А. Галушко

4. Дегідратаційний синдром: класифікація, клініка, інфузійна терапія

   С.М. Недашківський, О.А. Голубовська, О.А. Галушко

5. Ресвератрол – эликсир молодости и защита от рака?

6. Вміст вітаміну D – важливий показник стану здоров’я жінок у період менопаузи

7. Проблема лікування неускладненого циститу у практиці сімейного лікаря

8. Оптимизация патогенетической терапии у пациентов с ХОЗЛ в сочетании с ИБС

   Е.О. Крахмалова, Ю.Е. Харченко, А.Ю. Токарева

9. Эффективность и безопасность терапии L‑карнитином при хронической сердечной недостаточности: мета‑анализ результатов рандомизированных контролируемых исследований

10. Інфекційна діарея: як діагностувати і лікувати згідно з доказовими даними?

Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) является распространенной патологией, которую можно предотвратить и лечить. ХОЗЛ характеризуется персистирующими респираторными симптомами и ограничением скорости воздушного потока, возникающими вследствие аномалий дыхательных путей и/или альвеол. Причиной, как правило, является значительное воздействие вредных частиц или газов. Не вызывает сомнений тот факт, что основной «движущей силой» прогрессирования ХОЗЛ является его обострение.

Согласно международным рекомендациям рабочей группы GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), обострение ХОЗЛ – это острое событие, характеризующееся ухудшением респираторных симптомов, выходящим за пределы обычной степени их выраженности, которое приводит к изменению терапии пациента. Наличие в анамнезе обострения ХОЗЛ является наиболее достоверным предиктором последующих обострений. Ограничение воздушного потока у больного связано с увеличением риска обострений, то есть чем хуже функция легких, тем чаще бывают обострения [1].

Специфическая фармакотерапия при ХОЗЛ помогает предотвратить и контролировать симптомы, уменьшить частоту и тяжесть обострений, улучшить состояние здоровья и переносимость физической нагрузки [2, 10, 12-13]. В настоящее время для лечения ХОЗЛ основными фармакологическими препаратами являются:

• бронхолитики (занимают главное место в патогенетической терапии ХОЗЛ);
• глюкокортикостероиды;
• муколитики.

Бронходилататоры были и остаются краеугольным камнем терапии ХОЗЛ [24]. Они занимают центральное место в терапии заболевания, улучшают показатель объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁), уменьшают одышку и гиперинфляцию, улучшают качество жизни, повышают толерантность к физической нагрузке, предотвращают развитие обострений. Сегодня значимое место в терапии пациентов с ХОЗЛ занимает двойная бронходилатация, то есть одновременное использование двух препаратов классов: м-холинолитиков длительного действия (МХДД) и β₂-агонистов длительного действия (БАДД).

Довольно часто ХОЗЛ сопровождается наличием у пациента кардиоваскулярной патологии, такой как артериальная гипертония или ишемическая болезнь сердца (ИБС) [17, 27]. Так, большинство эпидемиологических исследований показали, что ведущей причиной летальности больных ХОЗЛ с легким и среднетяжелым течением является не дыхательная недостаточность, а сердечно-сосудистые события [3, 7, 16]. В масштабном исследовании Lung Health Study, в рамках которого в течение 5 лет проводилось наблюдение 5887 больных ХОЗЛ тяжелой и среднетяжелой степени, доля сердечно-сосудистых событий в общей структуре летальности составила 25%, а среди госпитализированных больных – 42%. Частота госпитализации больных ХОЗЛ в результате инфекции нижних дыхательных путей была в 3 раза меньше, чем частота госпитализации вследствие сердечно-сосудистых событий. Сердечно-сосудистые заболевания проявляются не менее чем у 50% больных ХОЗЛ [23]. Наличие ХОЗЛ у больного повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 2-3 раза [18]. Таким образом, у больных с коморбидностью ХОЗЛ и ИБС не всегда можно использовать двойную бронходилатационную терапию. В связи с этим актуальность монотерапии одним из бронходилататоров у таких пациентов сохраняется, а вопрос выбора безопасного бронходилататора остается открытым.

Существуют 2 класса бронхолитиков для лечения ХОЗЛ:

• агонисты β₂-адренорецепторов;
• холинолитики.

β₂-Агонисты короткого действия, для которых характерно относительно быстрое начало действия и короткая продолжительность эффекта (4-6 ч), используются в основном для облегчения симптомов. Гораздо более эффективно систематическое использование β₂-агонистов длительного действия, регулярный прием которых значительно улучшает состояние здоровья и качество жизни таких пациентов, уменьшает количество обострений заболевания и число госпитализаций [25]. Однако на сегодняшний день результаты многочисленных исследований позволяют предположить повышенный риск развития инфаркта миокарда и нарушений ритма у больных, принимающих β₂-агонисты. Фармакологическое действие β₂-агонистов на β-адренорецепторы в сердце заключается в увеличении частоты сердечных сокращений. Следовательно, эти препараты могут усугублять нарушения сердечного ритма и течение ИБС [6]. Для изучения действия препаратов данной группы учеными во главе с S.C. Campbell было проведено проспективное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого было определение сердечной безопасности формотерола по сравнению с плацебо у пациентов, страдающих ХОЗЛ. В ходе исследования только у небольшого количества пациентов полученные при холтеровском мониторировании данные были определены как проаритмические. Эти события включали увеличение частоты желудочковой экстрасистолии по сравнению с исходным и/или увеличение количества эпизодов недлительной желудочковой тахикардии [26]. Результаты данного исследования подтвердили хороший профиль безопасности формотерола при приеме его больными ХОЗЛ в форме сухого порошка для ингаляции в дозе 12 мг 2 раза в день.

Известно, что β₂-агонисты, как и другие адренергические соединения, могут удлинять QT-интервал. Изменение интервала QT считается замещающим биомаркером проаритмического риска неанти­аритмических препаратов. Рандомизированное двойное слепое плацебо- и положительно-контролируемое исследование соотношения QT/QTc¹, проведенное с целью оценки влияния индакатерола на интервал QT у здоровых лиц, показало, что индакатерол в дозе до 600 мкг один раз в день (в 2-4-разовой терапевтической дозе) не имеет клинически значимого влияния на интервал QT [19].

¹ QTc – корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT (прим. ред.).

Согласно статистическим данным, в мире более 80% пациентов с ХОЗЛ принимают ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в монотерапии или в комбинации с БАДД. С учетом того, что у большинства больных ХОЗЛ центральную роль в воспалении дыхательных путей играют макрофаги и нейтрофилы, такая статистика кажется несколько пугающей: ведь, как известно, ИГКС – наиболее эффективный вариант лечения для пациентов с преимущественно эозинофильным воспалением [9]. Следовательно, огромное количество больных ХОЗЛ сегодня получают не совсем подходящее конкретно им лечение. Кроме того, нельзя забывать о том, что ИГКС – далеко не безобидные препараты, поскольку на фоне их приема достоверно повышается риск присоединения инфекционного фактора.

В ряде современных исследований было установлено, что эффективность ИГКС может быть недостаточной у курильщиков, пациентов с ожирением и избыточной массой тела, у лиц, имеющих инфекционные заболевания, а также на фоне резистентности организма ко глюкокортикоидам (развивается при уменьшении количества стероид-восприимчивых рецепторов по ряду причин). Таким образом, назначение ИГКС при ХОЗЛ всегда должно быть строго оправданным. На сегодняшний день разработано немало эффективных базисных схем лечения, в которые не включены ИГКС. Например, при использовании комбинации БАДД/МХДД получены хорошие результаты лечения ХОЗЛ у пациентов групп В-D².

² Группы риска у пациентов в соответствии с рекомендациями GOLD (группа B – низкий риск, много симптомов; группа С – высокий риск, мало симптомов; группа D – высокий риск, много симптомов) (прим. ред.).

При лечении больных ХОЗЛ также необходимо использовать препараты, улучшающие или облегчающие отделение патологически измененного бронхиального секрета, предотвращающие мукостаз и улучшающие мукоцилиарный клиренс. С облегчением отделения секрета устраняется и один из важных факторов обратимой бронхиальной обструкции, а также уменьшается вероятность микробной колонизации дыхательных путей. Это достигается в значительной степени благодаря применению муколитических (мукорегуляторных) препаратов, таких как ацетилцистеин (АЦЦ®, Sandoz).

Важным свойством ацетилцистеина (АЦЦ®, Sandoz) является его способность стимулировать (путем усиления активности глутатион-S-трансферазы) синтез глутатиона, который участвует в процессах детоксикации. Существенное преимущество препарата – его антиоксидантная активность, которая реализуется различными путями. Препарат повышает внутриклеточную концентрацию глутатиона, выполняющего защитную функцию в дыхательной системе, препятствуя действию окислителей. Ацетилцистеин (АЦЦ®, Sandoz) оказывает также прямое антиферментное действие на свободные радикалы. Кроме того, он снижает продукцию свободных радикалов альвеолярными макрофагами и усиливает фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов, полиморфонуклеаров. Препарат обладает определенными защитными свойствами, направленными против реактивных кислородных метаболитов, свободных радикалов, ответственных за развитие воспаления в воздухоносных путях. Это особенно важно для заядлых курильщиков и пожилых больных, у которых активируются окислительные процессы и снижается антиоксидантная активность сыворотки крови. Имеются данные о том, что длительное применение ацетилцистеина (АЦЦ®, Sandoz) при ХОЗЛ приводит к снижению частоты, тяжести и длительности обострений [4].

Бронхолитики длительного действия занимают центральное место в фармакологическом лечении ХОЗЛ стабильного течения. Тиотропия бромид длительное время был единственным и наиболее изученным лекарственным средством в своем классе [5, 11, 14]. В последние годы в этом классе появились 2 других препарата: аклидиния бромид и гликопиррония бромид. Гликопиррония бромид характеризуется наиболее быстрым началом действия, отличаясь при этом более длительным, чем у аклидиния бромида, эффектом и более быстрым по сравнению с тиотропием временем достижения максимального бронходилатационного эффекта [22].

Для оценки эффективности и безопасности гликопиррония выполнен ряд клинических исследований, объединенных в программу GLOW (GLycopyrronium bromide in COPD airWays). В исследовании GLOW 1 у 822 больных оценивали эффективность, безопасность и переносимость (по сравнению с плацебо) лечения гликопирронием в дозе 50 мкг, ингалируемой однократно в сутки в течение 26 недель. В исследовании GLOW 2 в течение 52 недель у 1066 больных оценивали эффективность и безопасность гликопиррония в той же дозе по сравнению с плацебо и тиотропием в суточной дозе 18 мкг (который назначался открыто в качестве препарата активного сравнения) [20].

В исследовании GLOW 3 изучалось влияние гликопиррония на переносимость физической нагрузки больными со среднетяжелым и тяжелым ХОЗЛ. Исследование GLOW 4 (сравнение гликопиррония и тиотропия) проводилось в течение 1 года и продемонстрировало высокую эффективность и безопасность гликопиррония у пациентов из Японии со среднетяжелым и тяжелым ХОЗЛ. В исследовании GLOW 5 гликопирроний сравнивали с тиотропием в слепом режиме с двойным плацебо-контролем; оценивались данные спирометрии, показатели качества жизни, одышка, уровень симптомов, потребность в короткодействующих бронходилататорах [21]. Продемонстрирована хорошая переносимость гликопиррония как в рандомизированных клинических исследованиях, так и в исследованиях в ходе реальной клинической практики. Частота нежелательных явлений в группе гликопиррония, тиотропия и плацебо была сопоставимой. Нежелательные явления наблюдались в группе гликопиррония у 58,44% пациентов, в группе тиотропия – у 56,36%, в группе плацебо – у 63,63% пациентов [20]. Нежелательные явления, специ­фичные для антихолинергических препаратов, наблюдались при лечении гликопирронием менее чем в 2% случаев. Частота серьезных нежелательных явлений в группе гликопиррония была меньшей, чем в группах тиотропия и плацебо, – 8,2, 15,0 и 8,6% соответственно [21].

Нами проведено собственное исследование, целью которого была сравнительная оценка влияния определенной группы бронхолитиков на клиническую симптоматику ХОЗЛ и показатели внутрисердечной гемодинамики у пациентов с коморбидностью ХОЗЛ и ИБС.

Пациенты были разделены на 2 большие группы:

• группа 1 – больные ХОЗЛ группы В в сочетании с ИБС, получавшие терапию β₂-агонистом длительного действия формотерола фумаратом в дозе 12 мкг 2 раза в сутки;
• группа 2 – больные ХОЗЛ группы В в сочетании с ИБС, принимавшие пролонгированный м-холинолитик гликопиррония бромид в дозе 50 мкг один раз в сутки.

В таблице 1 представлены данные пациентов из группы 1 (прием БАДД) в динамике 12-месячного лечения.

В таблице 2 представлены данные пациентов группы 2 (62 пациента, которые получали МХДД) на первом визите и через 12 месяцев лечения.

В результате исследования были установлены достоверные различия между группой пациентов, принимавших БАДД, и пациентами, принимавшими МХДД, по количеству среднетяжелых и тяжелых обострений. У больных, получавших БАДД, данный показатель составил 0,66 ± 0,04 обострений/пациент/год; у пациентов, принимавших МХДД, – 1,01 ± 0,06 обострений/пациент/год (p < 0,05). Были установлены достоверные корреляционные связи между приемом пациентами МХДД и частотой среднетяжелых и тяжелых обострений r = 0,35, р = 0,02. У 56% больных, принимавших БАДД, и у 35% пациентов, получавших МХДД, отмечали наличие в анамнезе госпитализаций по поводу обострения заболевания в течение года. О неоднократном стационарном лечении сообщили 10% больных, получавших БАДД; у пациентов, получавших МХДД, повторных госпитализаций не было. Результаты собственного исследования согласуются с данными других авторов, указывающими на негативное влияние тяжелых обострений на качество жизни и прогноз заболевания [8].

В результате проведенного лечения в обеих группах отмечена достоверная стабилизация показателей функции внешнего дыхания, что согласуется с данными других исследований аналогичной продолжительности, в которых изучали влияние м-холинолитиков или β₂-агонистов на течение ХОЗЛ [12, 15].

В группе, где больные принимали МХДД, улучшение общей оценки одышки по шкале mMRC (modified Medical Research Council) наблюдали ранее (через 1 месяц лечения), чем в группе формотерола, и оно сохранялось в течение всего периода наблюдения. Облегчение одышки подтверждалось снижением количества сальбутамола, используемого в «режиме по требованию», и баллом по шкале mMRC : 1,6 ± 1,2 в группе 2 и 2,3 ± 1,4 в группе 1 (р = 0,03).

Сравнение показателей диастолической функции ПЖ и ЛЖ у пациентов, принимающих МХДД или БАДД, приведено в таблице 3.

У пациентов, принимавших МХДД (группа 1), показатели эхокардиографии указывали на сохранение сократительной способности миокарда и инотропной функции сердца (сердечный индекс составил 3,2 ± 0,08 л/мин/м², фракция выброса левого желудочка 59,2 ± 0,42%). У 50% пациентов, принимавших БАДД (группа 2), сердечный индекс и фракция выброса левого желудочка были несколько ниже и составляли 2,8 ± 0,05 л/мин/м² и 51,7 ± 0,38% соответственно, а конечно-систолический размер и конечно-диастолический размер, конечно-систолический объем и конечно-диастолический объем левого желудочка (41,8 ± 0,34 мм, 54,9 ± 0,36 мм, 78,5 ± 0,5 мл, 147,8 ± 1,0 мл соответственно) были больше на 15, 5,6, 31, 12% соответственно (р < 0,05), чем у больных группы 1. Гипертрофию правого желудочка (толщина передней стенки > 0,4 см) и/или его дилатацию (конечно-диастолический размер правого желудочка > 2,6 см) отмечали у пациентов обеих групп. У всех больных обнаруживали достоверное снижение функциональных резервов легочного русла в покое и/или при проведении теста с 6-минутной ходьбой. Оно выражалось значительным повышением конечно-диастолического размера правого желудочка (от 3,04 ± 0,02 до 3,31 ± 0,02 см; р < 0,05) и максимального систолического давления в легочной артерии (от 24,7 ± 0,1 до 44,5 ± 1,32 мм рт. ст.; р < 0,05).

Результаты исследования показали преимущество использования МХДД перед БАДД в виде уменьшения количества обострений, сохранения сократительной способности миокарда и инотропной функции сердца, улучшения диастолической функции правого желудочка, которое характеризовалось нормализацией (повышением) пика максимальной скорости раннего диастолического наполнения и уменьшением пика максимальной скорости предсердного диастолического наполнения, что приводило к нормализации их соотношения.

Таким образом, данные литературы и результаты собственных исследований позволяют считать МХДД препаратами выбора у пациентов с коморбидностью ХОЗЛ и ИБС, а также включать в схему лечения таких пациентов муколитики (ацетилцистеин – АЦЦ®, Sandoz), что приводит к снижению частоты, тяжести и длительности обострений.

Список литературы

1. Дзюблик Я.А. Двойная бронходилатация в профилактике обострений хронического обструктивного заболевания легких. Перспективы, открытые исследованием FLAME // Астма та алергія. – 2016. – № 4. – C. 67-68.

2. Крахмалова Е.О. Влияние фармакотерапии хронического обструктивного заболевания легких на сопутствующую кардиоваскулярную патологию / Е.О. Крахмалова, Ю.Е. Харченко, Е.Н. Колесникова // Український терапевтичний журнал. – 2014. – № 1. – С. 79-84.

3. Крахмалова О.О. Динаміка ультразвукових параметрів діастолічної та систолічної функції серця у хворих на ХОЗЛ та супутню ІХС в залежності від вибору базисної терапії ХОЗЛ та наявності пульмональної реабілітації / О.О. Крахмалова, О.А. Гетман, Ю.Є. Харченко, О.В. Ізмайлова // Український пульмонологічний журнал. – 2017. – № 4. – С. 30-34.

4. Маев И.В., Бусарова Г.А. Муколитические средства в терапии хронической обструктивной болезни легких // Лечащий врач. – 2003. – № 1. – С. 25-32.

5. Островський М.М., Варунків О.І. Тіотропію бромід – ефективність, безпечність, потрібність при ХОЗЛ. // Український пульмонологічний журнал. – 2015. – № 1. – С. 32-34.

6. Провоторов В.М. Фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких и хронической сердечной недостаточности / В.М. Провоторов, Т.В. Коточигова // Молодой ученый. – 2011. – № 6. Т. 2. – С. 187-189.

7. Casaburi R., Kukafka D. et al. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patient with COPD / R. Casaburi, D. Kukafka, C.B. Cooper, T.J. Witec, S. Kesten // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2005. – № 127. – Р. 809-817.

8. Casas A., Troosters T., Garcia-Aymerich J., Roca J., Hernández C., Alonso A., del Pozo F., de Toledo P., Antó J.M., Rodríguez-Roisín R., Decramer M. Integrated care prevents hospitalisations for exacerbations in COPD patients // Eur Respir J. – 2006. – № 28 (1). – P. 123-30.

9. C.-G. Löfdahl, D.S. Postma, N.B. Pride, J. Boe and A. Thorén. Possible protection by inhaled budesonide against ischaemic cardiac events in mild COPD // Eur Respir J. 2007. – № 29 (6). – P. 1115-9.

10. Cooper C. Airflow obstruction and exercise // Respir Med. – 2009. – № 103. – P. 325-34.

11. Decramer M. Clinical Trial Design Considerations in Assessing Long-Term Functional Impacts of Tiotropium in COPD. The UPLIFT Trial / M. Decramer, B. Celli, D.P. Tashkin et al. // Eur. Respir. J. – 2008. – Vol. 31. – Р. 742-750.

12. Tashkin D.P., Fabbri L.M. Long-acting beta-agonists in the ma­nagement of chronic obstructive pulmonary disease: current and future agents // Respir Res. – 2010. – № 11 (1). – P. 149.

13. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2017.

14. Halpin D. Effectiveness of tiotropium in low-risk patients accor­ding to new GOLD severity grading / D. Halpin // 22nd Ann. Cong. of the European Respiratory Society (ERS), Vienna, 1-5 Sep. 2012. – Eur. Respir. J. – 2012. – Vol. 40. – Suppl. 56. – 392s.

15. Hasegawa M., Makita H., Nasuhara Y., Odajima N., Nagai K., Ito Y., Betsuyaku T., Nishimura M. Relationship between improved airflow limi­tation and changes in airway caliber induced by inhaled anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. – 2009. – № 64.– P. 332-8.

16. Hui K.P., Hewitt A.B. A simple pulmonary rehabilitation program improves health outcomes and reduces hospital utilization in patients with COPD / K.P. Hui, A.B. Hewitt // Chest. 2003. – № 124 (1). – Р. 94-97.

17. Falk J.A., Kadiev S., Criner G.J., Scharf S.M. et al. Cardiac Disease in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc Am Thorac Soc. – 2008. – № 5 (4). – P. 543-548.

18. Maclay J.D., MacNee W. Cardiovascular Disease in COPD: Mechanisms / Chest. – 2013. – № 143 (3). – P. 798-807.

19. Khindri S., Sabo R., Harris S., Woessner R., Jennings S., Drollmann A.F. Cardiac safety of indacaterol in healthy subjects: a randomized, multidose, placebo- and positive-controlled, parallel-group thorough QT study // BMC Pulm Med. – 2011. – P. 11-31.

20. Kerwin E., Hébert J., Gallagher N. et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study // Eur. Respir. J. – 2012. – Vol. 40. – P. 1106-1114.

21. Miravitlles M., Beeh K.-M., Altman P. Glycopyrronium for chro­nic obstructive pulmonary disease: evidence and rationale for use from the GLOW trials // Clin. Invest. (Lond.) – 2014. – Vol. 4 (12). – P. 1095-1111.

22. Montuschi P., Malerba M., Macis G. et al. Triple inhaled therapy for chronic obstructive pulmonary disease // Drug Discovery Today. – 2016. – Vol. 21 (11). – P. 1820-1827.

23. Nici L., Donner C., Wouterz R. et al. Statement on pulmonary rehabilitation (2005) / Nici L., Donner C., Wouterz R. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2006. – № 173 (12). – Р. 1390-1413.

24. Niewoehner D.E. Clinical practice. Outpatient management of severe COPD. N Engl J Med. – 2010. – Vol. 362. – P. 1407-16.

25. Reisner C., Fabbri L.M., Kerwin E.M., Fogarty C., Spangenthal S. et al. A randomized, seven-day study to assess the efficacy and safety of a glycopyrrolate/formoterol fumarate fixed-dose combination metered dose inhaler using novel Co-Suspension™ Delivery Technology in patients with moderate-to-very severe chronic obstructive pulmonary disease. // Respir Res. – 2017. – № 18 (1).

26. Sammy C. Campbell et al. Cardiac safety of formoterol 12 mg twice daily in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. – 2007. – № 20. – P. 571-579.

27. Sidney S., Sorel M., Quesenberry C.P. Jr, DeLuise C., Lanes S., Eisner M.D. COPD and incident cardiovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program // Chest. – 2005. – № 128 (4). – P. 2068-75.

4-53-АЦЦ-ОТС-0318

Информация для специалистов сферы охраны здоровья