Рецептори до гістаміну та ефекти їхньої активації

У попередній публікації («Гістамін як універсальний життєво важливий регулятор») ми показали, що гістамін є універсальним регулятором практично усіх життєво необхідних процесів в організмі, оскільки він виступає як:

• центральний нейромедіатор;
• адаптоген; вазорегулятор;
• біологічно активна речовина запалення;
• учасник ембріогенезу та гемопоезу;
• імунорегулятор та реалізатор алергічних реакцій;
• активатор секреції травних та екскреторних залоз;
• кардіальний інотроп та хронотроп.

Чим же забезпечується такий універсальний системний різноманітний вплив гістаміну? Передусім він зумовлений зв’язуванням гістаміну з різними типами специфічних гістамінових рецепторів: із Н₁-, Н₂-, Н₃- або Н₄-, які внаслідок цього активуються. Однак наші знання щодо процесів вибору гістаміном рецептора для зв’язування та переважної локалізації такого впливу наразі практично відсутні, а наявні наукові факти щодо рецепторного апарату дії гістаміну потребують систематизації, що і стало метою цієї роботи.

Вивчення гістамінових рецепторів активно розпочалося тільки з 40-х років минулого ХХ століття, коли було виявлено вибірковість дії новосинтезованих антигістамінових препаратів, які або тільки пригнічували викликані гістаміном скорочення вісцеральних м’язів, або ізольовано впливали на гістамін-індуковану продукцію кислоти, розслаблення матки чи серцеву стимуляцію. Для дослідження функції різних гістамінових рецепторів велике значення мали роботи британського фармаколога Гейнца Шильда (Heinz Otto Shild, 1906-1984) та шотландського вченого Джеймса Блека (James Whyte Black, 1924-2010), який отримав Нобелівську премію у 1988 р. за відкриття гістамінових Н₂-рецепторів та синтез їх блокатора циметидину. У 1987 р. були описані Н₃-рецептори (ArrangJ.M., GarbargM., LancelotJ.C. et al. Highly potent and selective ligands for histamine H3-receptors. Nature. 1987; 327: 117-23), а на початку теперішнього століття – Н₄-рецептори (Jablonowski J.A., Carruthers N.I., Thurmond R.L. The histamine H₄ receptor and potential therapeutic uses for H₄ ligands. Mini Rev. Med. Chem. 2004; 4(9): 993-1000), функції яких ще остаточно не встановлені [11, 12].

Гістамінові рецептори усіх типів, як і адренорецептори, належать до суперродини клітинних рецепторів, що пов’язані з G-білками (G-protein-coupled receptors – GPCRs). Останніми роками зав­дяки новітнім технологіям з’явилися докази того, що самі Н₁-, Н₂-, Н₃- та, ймовірно, і Н₄-рецептори родини GPС є активними структурами і мають так звану конститутивну (спонтанну) рецепторну активність незалежно від наявності приєднаного активатора (гістамін) чи його блокатора [9, 11]. Тобто вони самі постійно відіграють активну регулювальну роль у внутрішньоклітинних процесах та зв’язках цих клітин з оточенням. Безумовно, найбільш дослідженими є Н₁- та Н₂-рецептори.

Н₁-рецептори кодуються на 3-й хромосомі та зв’язані з G_q/11-білком [11]. Стимуляція їх гістаміном призводить до посилення функцій клітини через збільшення рівня циклічного гуанінмонофосфату та активацію фосфоліпаз А2, D, С і транскрипційного ядерного фактора kВ (NF-kB) [1, 10]. Значну кількість Н₁-рецепторів виявлено на непосмугованих м’язах бронхів, кишок, артерій, вен, капілярів, на кардіоміоцитах та нейронах центральної нервової системи. Клінічно їх стимуляція реєструється за умов появи у крові значної кількості гістаміну та проявляється бронхоспазмом, підвищенням проникності судин для плазми (набряк), свербежем шкіри (таблиця). Активація Н₁-рецепторів, розташованих на міокардіоцитах, викликає сповільнення атріовентрикулярної провідності [10].

В основу відкриття Джеймсом Блеком будови Н₂-гістамінових рецепторів та синтезу їхніх блокаторів лягло уявлення про зв’язок між гастрином та гістаміном. Обидва є потужними стимуляторами кислотоутворення і обидва синтезуються у слизовій оболонці шлунка. Ще F.C. Macintosh у 1938 році висловив думку, що саме гістамін є остаточним стимулятором шлункової секреції при подразненні блукаючого нерва, а C.F. Code (1965), E. Rosengren і G.S. Kahlson (1972) поширили цю ідею на гастрин. У 1964 році Дж. Блек переконався, що гістамін має власні рецептори впливу на шлункову секрецію, і тому можливо знайти та синтезувати новий вид хімічних речовин – селективних антагоністів гістаміну. У 1972 р. він синтезував бурімамід – перший антагоніст H₂-рецепторів, який в експерименті не діяв на викликану гістаміном вазодилятацію, однак у здорових волонтерів призводив до висипки на шкірі та кон’юнктивальної вазодилятації, тобто зв’язувався з обома типами гістамінових рецепторів, що стало певною несподіванкою для вчених.

Н₂-рецептори гістаміну зв’язані з G_s-білком [11], розташовані переважно на парієтальних клітинах слизової оболонки шлунка, нейронах центральної нервової системи, на клітинах непосмугованих м’язів артерій, серця, міометрія, жирової тканини, на опасистих клітинах, базофільних і нейтрофільних лейкоцитах, Т-лімфоцитах. Їхня активація гістаміном супроводжується підвищенням рівня циклічного аденозинмонофосфату у клітині, що викликає збільшення секреторної активності клітин, їх хемотаксис та вивільнення біологічно активних речовин, зокрема й самого гістаміну, який запускає каскад активації інших гістамінових рецепторів. Клінічно активація Н₂-рецепторів гістаміну проявляється збільшенням секреції соляної кислоти у парієтальних клітинах шлунка та слизового секрету – у келихоподібних клітинах бронхів; інтенсифікацією хемотаксису нейтрофілів і базофілів та продукуванням ними біологічно активних речовин-регуляторів. Крім того, Н₂-рецептори гістаміну беруть участь у регуляції вивільнення оксиду азоту ендотелієм судин [7], тобто у процесах вазодилятації/констрикції. Активація цих рецепторів на кардіоміоцитах викликає підвищення частоти серцевих скорочень [10]. Важливо, що Н₂-гістамінові рецептори у клітинах серця мають багато спільних властивостей із β-адренергічними рецепторами, які також належать до суперродини GPCRs, тому їх стимуляція викликає позитивний інотропний та хронотропний ефекти, подібні до результату активації β-адренергічних рецепторів.

Н₃-рецептори зв’язані з G_i/o-білком [11]. На відміну від Н₂-рецепторів, основний механізм їхньої дії зумовлений не стимуляцією, а пригніченням продукції циклічного аденозинмонофосфату [11]. Розташовані Н₃-рецептори переважно на нейронах центральної нервової системи, зокрема у задньому гіпоталамусі, у пресинаптичних терміналах нервових закінчень, де їх активація зменшує чи обмежує передусім надмірний адренергічний вплив, як і власну гістамінову активацію. Також значна кількість Н₃-рецепторів до гістаміну локалізується на клітинах серцево-судинної системи (впливає на регуляцію судинного тонусу), верхніх дихальних шляхів (де здійснює протизапальну дію), травної системи (де, навпаки, пригнічує секрецію соляної кислоти парієтальними клітинами) [2, 3, 6]. Тобто ефекти стимуляції Н₃-рецепторів переважно є протилежними ефектам активації Н₁- та Н₂-рецепторів. Частина Н₃-рецепторів модулює вивільнення власного гістаміну (Р₃-авторецептори) [11].

Таким чином, активація Н₃-рецепторів супроводжується:

• пригніченням вивільнення гістаміну;
• модуляцією синтезу чи вивільнення інших медіа­торів центральної нервової системи (дофаміну, ацетилхоліну, γ-аміномасляної кислоти, глутаміну, серотоніну, норадреналіну);
• регуляцією тонусу симпатичної нервової системи.

Велике фізіологічне клінічне значення мають Н₃-рецептори міокарда та судин. Показано, що активовані Н₃-рецептори на нервових закінченнях у міокарді зменшують продукцію норепінефрину в ішемізованих ділянках та тим самим можуть запобігати розвитку реперфузійних аритмій [8]. Н₃-рецептори ендотеліальних клітин також беруть участь у вивільненні оксиду азоту, який є потужним вазодилятатором.

Н₄-рецептори до гістаміну вивчені найменше, хоча вони найбільш подібні до Н₃-рецепторів і також зв’язані з G_i/o-білком [11, 4], тому мають спільні активатори (гістамін) та блокатори. Н₄-рецептори знайдені на численних різноманітних клітинах організму, зокрема у кишках, селезінці, тимусі, але превалюють вони передусім на гемопоетичних клітинах – імунокомпетентних Т-лімфоцитах, еозинофілах, нейтрофілах, – опосередковуючи їхній хемотаксис. Механізми їх дії продовжують вивчати, хоча відомо, що вони впливають переважно через зміну внутрішньоклітинного вмісту кальцію [5, 11]. Н₄-рецептори разом із Н₂-рецепторами беруть участь у продукції лімфоцитами інтерлейкіну-16, вивільнення якого зумовлює персистенцію асептичного запалення. Тому зараз Н₄-рецептори до гістаміну розглядаються як терапевтичні мішені при низці запальних, ревматичних та алергічних хвороб.

Висновки

Основні механізми дії гістаміну опосередковуються активацією чотирьох різних типів гістамінових рецепторів (Н₁-, Н₂-, Н₃-, Н₄-), які діють через зміну внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію, протеїнкінази С, фосфоліпаз А, С, D, циклічних гуанінмонофосфату чи аденозинмонофосфату, що викликає активацію або пригнічення основних функцій клітин. Вибір типу рецептора гістаміном, на нашу думку, значною мірою залежить від кількості вільного гістаміну, а значущі фізіологічний чи клінічний ефекти – від щільності та переважної локалізації того чи іншого типу рецептора на поверхні клітини. Знання та розуміння механізмів дії гістаміну у зв’язках із рецепторами відкриває нові перспективи для раціональної фармакотерапії багатьох захворювань.

Список літератури

1. Гущин И.С. Перспективы совершенствования противо­аллер­гического действия Н1-антигистаминных препаратов / И.С. Гущин // Лечащий врач. – 2009. – Режим доступу: http://www.lvrach.ru/2009/05/9211464/

2. Ea Kim L.E. Endothelium-dependent relaxation of rabbit middle cerebral artery to histamine H3-agonist is reduced by inhibitors of nitric oxide and prostacyclin synthesis / Ea Kim L.E., Javellaud A., Oudart N. // Br J Pharmacol. – 1992. – Vol. 105. – Р. 103-106.

3. Identification of rat H3 receptor isoforms with different brain expression and signaling properties / Drutel G., Peitsaro N., Karistedt K., Wieland K., Smit M.J., Timmerman H., Panula P., Leurs R. // Mol Pharmacol. – 2001. – Vol. 59. – Р. 1-8.

4. Histamine H4 receptor as a new therapeutic target for choroidal neovascularization in age-related macular degeneration / Kaneko H., Ye F., Iijima R., Kachi S., Kato S., Nagaya M., Higuchi A., Terasaki H. // Br J Pharmacol. – 2014. – Vol. 171. – Р. 3754-3763.

5. Histamine H4 receptor mediates chemotaxis and calcium mobilization of mast cells / Hofstra C.L., Desai P.J., Thurmond R.L., Fung-Leung W.P. // J Pharmacol Exp Ther. – 2003. – Vol. 305. – Р. 1212-1221.

6. Ishikawa S. A novel class of (H3) of histamine receptors on perivascular nerve terminals / Ishikawa S., Sperelakis N. // Nature. – 1987. – Vol. 327. – Р. 158-160.

7. Kishi F. Histamine H2-receptor-mediated nitric oxide release from porcine endothelial cells / Kishi F., Nakaya Y., Ito S. // J Cardiovasc Pharmacol. – 1998. – Vol. 32. – Р. 177-182.

8. Koyama M. Increased severity of reperfusion arrhythmias in mouse hearts lacking histamine H3-receptors / Koyama M., Heerdt P.M., Levi R. // Biochem Biophys Res Commun. – 2003. – Vol. 306. – Р. 792-796.

9. Levi R. Histamine H3-receptors: a new frontier in myocardial ischemia / Levi R., Smith N.C.E. // J Pharmacol Exp Ther. – 2000. – Vol. 292. – Р. 825-830.

10. Levi R. Pharmacological characterization of cardiac histamine receptors: sensitivity to H1- and H2-receptor agonists and antagonists / Levi R., Capurro N., Lee C.H. // Eur J Pharmacol. – 1975. – Vol. 30. – Р. 328-335.

11. Parsons M.E. Histamine and its receptors / Parsons M.E., Ganellin C.R. // Br J Pharmacol. – 2006. – Vol. 147 (Suppl. 1). – Р. S127-S135.

12. Sanna M.D. Central neuronal functions of histamine H4 receptors / Sanna M.D., Galeotti N. // Oncotarget. – 2017. – Vol. 8, № 8.