Статины и здоровье женщины: влияние на сердечно-сосудистую и репродуктивную системы

В статье обсуждаются не только особенности применения статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий, но также и их влияние на течение онкологических заболеваний женской репродуктивной системы. Особо рассматриваются побочные эффекты этих препаратов, характерные для лиц женского пола, и возможность их коррекции. Также описаны социальные особенности проведения терапии статинами у женщин. Уделено внимание специфичным для женщин эффектам статинов на обмен холестерина и половых гормонов.

Ключевые слова: статины, женщины, сердечно-сосудистая репродуктивная система.

Статины, безусловно, относятся к препаратам, которые значительно модифицировали течение сердечно-сосудистых заболеваний и могут существенно влиять на продолжительность жизни человека. Также эта группа лекарств уже на протяжении длительного периода является одной из самых назначаемых в странах Европы и США. Ранее нами были представлены работы, в которых обсуждались особенности применения статинов у женщин [1]. Следует отметить, что за прошедшее время были пересмотрены некоторые положения, прежде всего, относительно применения статинов для первичной профилактики у женщин, а также появились новые данные о влиянии терапии статинами на организм женщины в целом. Это, в свою очередь, побудило нас провести анализ литературы и суммировать данные не только о влиянии статинов на сердечно-сосудистое здоровье женщины, но и о других возможных эффектах этих препаратов на женский организм.

Статины и профилактика сердечно-сосудистых событий у женщин

В настоящее время необходимость применения статинов у женщин как для первичной, так и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий не вызывает сомнений. Изначально существовал ряд вопросов относительно обоснованности применения статинов для первичной профилактики у женщин. Основой этому послужило то, что в соответствующих клинических испытаниях доля пациентов женского пола была относительно невелика [1]. Несмотря на то, что ряд клинических исследований не дал убедительных данных, подтверждающих пользу первичной профилактики статинами у женщин, результаты последних мета-анализов [2, 3, 4] демонстрируют эффективность этих препаратов у лиц женского пола (табл. 1).

Таблица 1. Результаты мета-анализов по оценке эффективности статинов для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий

Изначально в литературе приведено значительно больше данных об эффективности вторичной профилактики статинами сердечно-сосудистых событий у женщин. Результаты клинических исследований последовательно подтверждали необходимость назначения статинов женщинам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), CARE (Cholesterol And Recurrent Events) и LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) показали более значимое снижение частоты сердечно-сосудистых событий у женщин в сравнении с мужчинами [7, 8, 9]. В исследовании HPS (Heart Protection Study) эффект у мужчин и женщин был сопоставим [10]. Тем не менее, было и достаточно критики в отношении этих данных, так как доля женщин, участвующих в упомянутых исследованиях, была невелика и только в исследовании HPS превышала 20% [1].

Более убедительно выглядят результаты мета-анализов, проведенных Gutierrez J. et al., Kostis W.J., Walsh J.M. и Pignone M. Все эти работы демонстрируют существенное снижение частоты сердечно-сосудистых событий у женщин в ходе вторичной профилактики статинами [11, 12, 13] (табл. 2).

Таблица 2. Результаты мета-анализов по оценке эффективности статинов для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий

По данным Fulcher J. et al., при сравнении режимов терапии высокими vs низкими дозами статинов гендерных различий не выявлено [14].

Влияние статинов на атеросклеротические бляшки у женщин

Ряд исследований с использованием внутрисо­судистого ультразвукового метода продемонстрировал способность статинов вызывать регресс атеросклеротических бляшек [15,16]. Stegman B. et al. представили анализ результатов трех исследований: SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin), REVERSAL (Reversal of Athero­sclerosis with Aggressive Lipid Lowering Therapy) и ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound Derived Coronary Atheroma Burden). Авторы показали, что у женщин в ходе интенсивной терапии статинами отмечается достоверно больший регресс атеросклеротических бляшек в сравнении с мужчинами [17]. Следует отметить, что снижение содержания холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) было сопоставимым у пациентов обоих полов. Так, в ходе терапии содержание холестерина у мужчин и женщин снизилось до 66,8 и 67,6 мг/дл соответственно. При этом у женщин изначально наблюдали более высокие уровни холестерина ЛПНП (130,4 vs 125,5 мг/дл). Авторы также отмечают, что в этом мета-анализе доля женщин была сравнительно небольшой – 27%.

Достижения целевых уровней холестерина ЛПНП у женщин

Одной из проблем, с которыми сталкиваются терапевты и кардиологи на практике, является возможность достижения целевых уровней холестерина ЛПНП у женщин. Установленными целевыми уровнями холестерина ЛПНП для пациентов очень высокого, высокого и умеренного сердечно-сосудистого риска являются соответственно: 1,8 ммоль/л; 2,5 ммоль/л; менее 3,0 ммоль/л [5, 18]. Достаточно показательными представляются данные исследования Santos R.D. et al. Результаты этой работы демонстрируют, что целевого уровня холестерина ЛПНП достигло очень небольшое количество как мужчин, так и женщин. Но при этом доля женщин, достигших уровня холестерина ЛПНП 1,8 ммоль/л и ниже, была достоверно меньшей. Так, только 26,7% женщин и 31,5% мужчин достигли целевого уровня этого показателя [19]. Сходные данные демонстрируют Coo C.E. и Hammerash W.J. Авторы показали, что только 37% женщин и 50% мужчин достигли целевого уровня холестерина ЛПНП [20]. В более позднем исследовании Zhang W. et al. отмечают женский пол наряду с возрастом и изначально очень высоким уровнем холестерина ЛПНП как фактор риска недостаточной эффективности статинов [21]. В исследовании BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) женщины с сахарным диабетом второго типа значительно реже достигали целевого уровня холестерина ЛПНП и гликозилированного гемоглобина, хотя получали равнозначную с мужчинами терапию [22]. Результаты EUROASPIRE III (European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events III) показали, что, несмотря на сопоставимые дозы препаратов и длительность терапии, женщины, перенесшие коронарное событие, значительно реже достигали целевых уровней липидов [23]. Существуют несколько возможных объяснений, почему женщины реже достигают целевого уровня холестерина. Среди причин могут быть:

• более частые побочные явления при терапии статинами у женщин;
• более редкое назначение статинов (и особенно в высоких дозах) врачами;
• меньшая приверженность к терапии статинами у женщин.

«Йентл синдром» (Yentl Syndrome)

Это социальное явление связано с тем, что врачи общей практики, равно как и кардиологи, менее склонны назначать женщинам статины, аспирин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и проводить инвазивные процедуры [24, 25]. Термин был введен доктором Б. Хили (Dr. Bernadine Healy) в 2001 году; он связан с названием пьесы, в которой женщине пришлось переодеться в мужчину, чтобы получить доступ к различным социальным достижениям. Использование стандартизированных рекомендаций при назначении терапии легко позволит врачам «излечиться» от этого синдрома.

Комплаенс к терапии статинами уженщин

Женщины демонстрируют более низкую приверженность к терапии статинами по сравнению с пациентами мужского пола [26]. Вероятность прекратить терапию статинами через 4 года у женщин на 26% выше, чем у мужчин [27]. Одна из основных причин этого феномена – низкая настороженность женщин в отношении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Так, по данным исследования, проведенного в США, только 53% опрошенных женщин обратятся в службу 911 при боли в груди и только 23% женщин в этом случае примут аспирин [28]. Эти данные демонстрируют необходимость образовательных программ для женщин. Тем не менее, существуют не только социальные причины для низкого комплаенса к терапии статинами у женщин. Одна из наиболее частых причин прекращения терапии – это побочные эффекты, которые чаще отмечаются у лиц женского пола.

Побочные эффекты терапии статинами у женщин

Такие побочные эффекты статинов, как мышечные симптомы и развитие сахарного диабета, чаще наблюдаются у женщин [29, 30, 31].

Одними из наиболее частых побочных эффектов, приводящих к отмене статинов, являются мышечные симптомы. Следует отметить, что их частота на фоне терапии статинами значительно отличается в клинических исследованиях и в регистрах, оценивающих реальную клиническую практику. Последние показывают более частое развитие мышечных симптомов и обусловленный ими отказ от терапии статинами [32]. Если в клинических рандомизированных исследованиях частота мышечных симптомов, ассоциированных со статинами, не превышает 5%, то в реальной клинической практике этот уровень соответствует 10% [33]. По данным Karal D.G. et al., 31% женщин в сравнении с 26% мужчин отмечали появление мышечных симптомов [29]. I. Skilving еt al. выявили, что 70% пациенток, прекративших терапию статинами, указали мышечные симптомы как основную причину. Тогда как среди мужчин только у 25% мышечные симптомы были причиной прекращения терапии [34]. У женщин старше 65 лет риск развития миопатии, ассоциированной с приемом статинов, в 5 раз выше, чем у пациенток в возрасте до 65 лет [35].

Интересен тот факт, что частота развития симптомов ассоциирована с уровнем витамина D (25(OH)D) [36], и дополнительное его назначение может уменьшить проявления миопатии [32]. Безусловно, для подтверждения данной теории необходимо иметь результаты клинических многоцентровых исследований, которые проводятся в настоящее время. Также пациенток следует информировать, что факторами, повышающими риск развития мышечных симптомов, являются высокий индекс массы тела, гиподинамия и курение [37].

Статины и рак молочной железы

В настоящее время появляется все больше данных о том, что статины способны как снижать риск развития различных новообразований молочной железы, так и позитивно влиять на течение уже имеющегося заболевания [38]. Однозначного ответа на вопрос о том, что лежит в основе протекторного эффекта статинов, в этом случае нет. Одним из предположений является то, что повышенные уровни оксистеролов (появляющиеся при высоком уровне общего холестерина) приводят к тому, что оксистеролы могут связываются с рецепторами к эстрадиолу и стимулировать рост клеток в молочной железе [39]. Другими словами, «работают как аналоги эстрогенов». В исследовании Schooling C.M. et al. показано, что статины могут снижать уровень тестостерона – гормона, который обладает анаболическими свойствами и может стимулировать рост уже имеющихся опухолей [40].

Непродолжительное лечение статинами женщин перед операцией по поводу рака груди первой стадии приводит к уменьшению пролиферации опухоли. Исследование, включавшее 2411 пациенток с раком груди (Kaiser Permanente Northern California Cancer Registry), показало, что использование симвастатина и аторвастатина снижает вероятность развития ER-/PR-рака груди [38]. Статины способны менять фенотип опухоли. У пациенток, получавших статины, более низкие стадии опухоли. Установлена способность ловастатина и аторвастатина снижать риск развития рака груди [41]. Smith A. et al. показали, что у пациенток, принимавших статины до установления диагноза эстроген-зависимого рака груди, большая продолжительность жизни. Также у таких пациенток реже вовлекались в процесс лимфатические узлы (отношение рисков (HR) 0,69 95% доверительный интервал (CI) 0,55, 0,85) [42]. Liu B. et al., проанализировав 71 публикацию (всего 197 048 пациенток), показали, что использование статинов снижает обусловленную раком смертность, а также смертность от всех причин у женщин с раком груди. Более значимые протекторные свойства при раке молочной железы у липофильных статинов (ловастатин, симвастатин, аторвастатин) [43]. Исследование WHI (Women’s Health Initiative) продемонстрировало, что у пациенток, получавших липофильные статины, риск развития рака груди на 18% ниже [44]. Продолжительность жизни у женщин с раком груди, принимающих статины, значительно выше, чем у пациенток без статинов. Выявлен более значимый положительный эффект статинов на течение рака груди именно у пациенток молодого возраста.

Безусловно, данные, приведенные выше, не име­ют пока веса рекомендаций, и в настоящее время продолжаются клинические исследования, которые могли бы окончательно прояснить возможности статинов в онкологии. Тем не менее, многие ученые видят в будущем их более широкое применение в этой области.

Статины и другие гормон-ассоциированные типы рака

Vogel T.J. et al. показали улучшение выживаемости на фоне применения статинов у пожилых пациенток с раком яичника [45]. Verdoodt F. et al. также продемонстрировали статистически значимое снижение смертности у пациенток с раком яичника, получавших статины [46]. Тем не менее, ряд авторов данный эффект не подтверждают, и в целом данных о влиянии статинов на рак яичников значительно меньше, чем результатов исследования их эффекта на течение рака молочной железы. S. Gizzo et al. предполагают, что статины могут позитивно влиять на течение различных типов гормонзависимого рака репродуктивной системы у женщин [47].

Гормональная менопаузальная терапия и статины

Все большее количество женщин получают менопаузальную гормональную терапию для предотвращения приливов и профилактики остеопороза. Сам по себе период менопаузы ассоциирован с ростом частоты сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение содержания общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне комбинированного применения статинов и менопаузальной заместительной терапии описано нами в более ранних работах [1]. Также наши собственные данные, полученные при наблюдении за 148 пациентками, которые получали менопаузальную гормональную терапию и аторвастатин (Аторис, KRKA, Словения) в дозе 20 мг, демонстрируют более значимое снижение содержания общего холестерина и холестерина ЛПНП в группе комбинированной терапии. Эта группа также характеризуется достоверным ростом уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (рисунок). В это исследование включали пациенток без ишемической болезни сердца.

Рисунок. Изменения уровней липидов в ходе гормональной заместительной терапии (изолированного применения терапии и сочетанного применения статинов и гормональной терапии) (адаптировано по А.С. Исаева, 2016)

 

Рисунок. Изменения уровней липидов в ходе гормональной заместительной терапии (изолированного применения терапии и сочетанного применения статинов и гормональной терапии) (адаптировано по А.С. Исаева, 2016)

Интересными являются данные литературы о влиянии статинов на безопасность проводимой гормональной терапии. В исследовании HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) показано уменьшение тромбоэмболических осложнений гормональной терапии в том случае, если одновременно назначались статины [48]. Данные исследования WHI (Women’s Health Initiative) также демонстрируют снижение частоты сердечно-со­судистых событий в случае комбинированного применения статинов и гормональной терапии, в том числе и за счет уменьшения частоты тромбоэмболических явлений [49]. Способность статинов снижать риск тромбоэмболических осложнений показана также в работе Fournier J.P. et al. [50]. Несмотря на то, что эффективность гормональной заместительной терапии для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний не доказана, следует привести данные регистра Berglind I.A. et al. (из 40 958 пациенток 2862 получали статины). Авторы также не увидели способности гормональной терапии предотвращать сердечно-сосудистые события. Тем не менее, отмечено статистически значимое снижение общей смертности у пациенток, получающих гормональную терапию в сочетании со статинами, тогда как подобного эффекта не было выявлено в группе изолированной гормональной терапии [51].

Статины и остеопороз у женщин

Исследования in vitro и in vivo демонстрируют способность статинов повышать плотность костной ткани, способствовать более быстрому заживлению остеопоретических переломов [52, 54]. В 2016 году An T. et al. представили мета-анализ, в котором обсуждается влияние терапии статинами на течение остеопороза. Проанализированы результаты 33 клинических исследований, включивших 314 473 пациентов. Установлено снижение риска всех переломов, в том числе шейки бедренной кости. Авторы приводят данные о повышении минеральной плотности кости под влиянием статинов. В данном исследовании эффект был более выражен у мужчин, чем у женщин [53]. Повышение минеральной плотности кости под влиянием статинов показано и в мета-анализе Liu J. et al. (34 877 пациентов) [52].

Отдельного внимания заслуживает способность статинов положительно влиять на течение гормонозависимых опухолей репродуктивной системы у женщин. Исследования в данной области продолжаются, и, возможно, их результаты откроют новые сферы применения статинов.

Список литературы

1. Волков В.И., Исаева А.С. Эффективность терапии статинами у женщин // Діабет і серце. – 2015. – № 2 (188). – C. 4-9.

2. Brugts J.J., Yetgin T., Hoeks S.E. et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. – 2009. – Vol. 338. – P. b2376.

3. Taylor F., Ward K., Moore T.H. et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease // Cochrane Database Syst Rev. – 2011. – Vol. 1: CD004816.

4. Fulcher J., Keech А. The case for more intensive use of statins // Therapeutic Advances in Chronic Disease. – 2012. – Vol. 3 (5). – P. 201-210.

5. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR), A.L. Catapano, I. Graham, G. De Backer, O. Wiklund, M. John et al. // Atherosclerosis. – 2016. – Vol. 253. – P. 281-344.

6. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) / European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Z. Reiner, A.L. Catapano et al. // European heart journal. – 2011. – Vol. 32 (14). – P. 1769-1818.

7. Lewis S.J., Sacks F.M., Mitchell J.S. et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in women after myocardial infarction: the cholesterol and recurrent events (CARE) trial // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1998. – Vol. 32 (1). – P. 140-146.

8. Hague W., Forder P., Simes J. et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events and mortality in 1516 women with coronary heart disease: results from the Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) study // Amer. Heart J. – 2003. – Vol. 145 (4). – P. 643-651.

9. Miettinen T.A., Pyörälä K., Olsson A.G. et al .Cholesterol-lowering therapy in women and elderly patients with myocardial infarction or angina pectoris findings from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Circulation. – 1997. – Vol. 96 (12). – P. 4211-4218.

10. Yusuf S. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Commentary // Lancet. – 2002. – Vol. 360 (9326). – P. 7-22.

11. Gutierrez J., Ramirez G., Rundek T., Sacco R.L. Statin therapy in the prevention of recurrent cardiovascular events: a sex-based meta-analysis // Archives of internal medicine. – 2012. – Vol. 172 (12). – P. 909-919.

12. Kostis W.J., Cheng J.Q., Dobrzynski J.M. et al. Meta-analysis of statin effects in women versus men // Journal of the American College of Cardiology. – 2012. – Vol. 59 (6). – P. 572-582.

13. Walsh J.M., Pignone M. Drug treatment of hyperlipidemia in women // JAMA. – 2004. – Vol. 291. – P. 2243-2252.

14. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Fulcher J., O’Connell R., Voysey M., Emberson J., Blackwell L., Mihaylova B., Simes J., Collins R., Kirby A., Colhoun H., Braunwald E., La Rosa J., Pedersen T.R., Tonkin A., Davis B., Sleight P., Franzosi M.G., Baigent C., Keech A. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials // Lancet. – 2015. – Vol. 385 (9976). – P. 1397-405.

15. Nicholls S.J., Ballantyne C.M., Barter P.J. et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease // N Engl J Med. – 2011. – Vol. 365 (22). – P. 2078-87.

16. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. et al. ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial // JAMA. – 2006. – Vol. 295 (13). – P. 1556-65.

17. Stegman B., Shao M., Nicholls S.J. et al. Coronary atheroma progression rates in men and women following high-intensity statin therapy: A pooled analysis of REVERSAL, ASTEROID and SATURN // Atherosclerosis. – 2016. – Vol. 254. – P. 78-84.

18. Мітченко О.І. Менопауза та фактори серцево-судинного ризику // Здоров’я України. – 2015. – Тематичний номер «Кардіологія», № 3. – C. 20-21.

19. Santos R.D., Waters D.D., Tarasenko L. et al. L-TAP 2 Investigators. Low- and high-density lipoprotein cholesterol goal attainment in dyslipi­demic women: The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP) 2 // Am Heart J. – 2009. – Vol. 158 (5). – P. 860-6.

20. Cooke C.E., Hammerash W.J. Retrospective review of sex differences in the management of dyslipidemia in coronary heart disease: an analysis of patient data from a Maryland-based health maintenance organization // Clin Ther. – 2006. – Vol. 28 (4). – P. 591-9.

21. Zhang W., Ji F., Yu X., Wang X. Factors associated with unattained LDL-cholesterol goals in Chinese patients with acute coronary syndrome one year after percutaneous coronary intervention // Medicine (Baltimore). – 2017. – Vol. 96 (1). – P. e5469.

22. Magee M.F., Tamis-Holland J.E., Lu J. et al. Sex, prescribing practices and guideline recommended, blood pressure, and LDL cholesterol targets at baseline in the BARI 2D Trial // Int J Endocrinol. – 2015. – Vol. 2015. – P. 610239.

23. Dallongeville J., De Bacquer D., Heidrich J. et al. EUROASPIRE Study Group. Gender differences in the implementation of cardiovascular prevention measures after an acute coronary event // Heart. – 2010. – Vol. 96 (21). – P. 1744-9.

24. Wexler D.J., Grant R.W., Meigs J.B. et al. Sex disparities in treatment of cardiac risk factors in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28 (3). – P. 514-20.

25. Bugiardini R., Yan A.T., Yan R.T. et al. Canadian Acute Coronary Syndrome Registry I and II Investigators. Factors influencing underutilization of evidence-based therapies in women // Eur Heart J. – 2011. – Vol. 32 (11). – P. 1337-44.

26. Vinogradova Y., Coupland C., Brindle P., Hippisley-Cox J. Disconti­nuation and restarting in patients on statin treatment: prospective open cohort study using a primary care database // BMJ. – 2016. – Vol. 353. – P. i3305.

27. Ferrajolo C., Arcoraci V., Sullo M.G. et al. Pattern of statin use in southern italian primary care: can prescription databases be used for monitoring long-term adherence to the treatment? // PLoS One. – 2014. – Vol. 9 (7). – P. e102146.

28. Mosca L., Mochari-Greenberger H., Dolor R.J. et al. Twelve-year follow-up of American women’s awareness of cardiovascular disease risk and barriers to heart health // Circulation Cardiovascular quality and outcomes. – 2010. – Vol. 3 (2). – P. 120-7.

29. Karalis D.G., Wild R.A., Maki K.C. et al. Gender differences in side effects and attitudes regarding statin use in the Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient Education (USAGE) study // J Clin Lipidol. – 2016. – Vol. 10 (4). – P. 833-41.

30. Fernandez G., Spatz E.S., Jablecki C., Phillips P.S. Statin myopathy: a common dilemma not reflected in clinical trials // Cleve Clin. J. Med. – 2011. – Vol. 78 (6). – P. 393-403.

31. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein // N Engl J Med. – 2008. – Vol. 359 (21). – P. 2195-207.

32. Sharma N., Cooper R., Kuh D. Associations of statin use with motor performance and myalgia may be modified by 25-hydroxyvitamin D: fin­dings from a British birth cohort // Sci Rep. – 2017. – Vol. 7 (1). – P. 6578.

33. Joy T.R., Hegele R.A. Narrative review: statin-related myopathy // Ann Intern Med. – 2009. – Vol. 150 (12). – P. 858-68.

34. Skilving I., Eriksson M., Rane A., Ovesjö M.L. Statin-induced myo­pathy in a usual care setting-a prospective observational study of gender differences // Eur J Clin Pharmacol. – 2016. – Vol. 72 (10). – P. 1171-1176.

35. Hopewell J., Offer A., Parish S. et al. Environmental and genetic risk factors for myopathy in Chinese participants from HPS2-THRIVE // Eur. Heart J. – 2012. – Vol. 8. – P. 445.

36. Minissian M., Agarwal M., Shufelt C. et al. Do women with statin-related myalgias have low vitamin D levels? // BMC Res Notes. – 2015. – Vol. 8. – P. 449.

37. Millán J., Pedro-Botet J., Climent E. et al. Statin associated myopathy in clinical practice. Results of DAMA study // Clin Investig Arterioscler. – 2017. – Vol. 29 (1). – P. 7-12.

38. Kumar A.S., Benz C.C., Shim V. et al. Estrogen Receptor–Negative Breast Cancer Is Less Likely to Arise among Lipophilic Statin Users // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. –2008. – Vol. 17 (5). – P. 1028-33.

39. Umetanl M. et al. 27-Hydroxycholesterol is an endogenous SERM that inhibits the cardiovascular effects of estrogen // Nat Med. – 2007. – Vol. 13 (10). –P. 1185-92.

40. Schooling C.M., Au Yeung S.L., Freeman G., Cowling B.J. The effect of statins on testosterone in men and women, a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // BMC Med. – 2013. – Vol. 11. – P. 57.

41. Murakami R., Chen C., Lyu S.Y. et al. Lovastatin lowers the risk of breast cancer: a population-based study using logistic regression with a random effects model // Springerplus. – 2016. – Vol. 5 (1). – P. 1932.

42. Smith A., Murphy L., Zgaga L. et al. Pre-diagnostic statin use, lymph node status and mortality in women with stages I-III breast cancer // Br J Cancer. – 2017.

43. Liu B., Yi Z., Guan X. et al. The relationship between statins and breast cancer prognosis varies by statin type and exposure time: a meta-analysis // Breast Cancer Res Treat. – 2017. – Vol. 164 (1). – P. 1-11.

44. Desai P., Lehman A., Chlebowski R.T. et al. Statins and breast cancer stage and mortality in the Women’s Health Initiative // Cancer Causes Control. – 2015. – Vol. 26 (4). – P. 529-39.

45. Vogel T.J., Goodman M.T., Li A.J., Jeon C.Y. Statin treatment is associated with survival in a nationally representative population of elderly women with epithelial ovarian cancer // Gynecol Oncol. – 2017. – Vol. 146 (2). – P. 340-345.

46. Verdoodt F., Kjaer Hansen M., Kjaer S.K. et al. Statin use and mortality among ovarian cancer patients: A population-based cohort study // Int J Cancer. –2017. – Vol. 141 (2). – P. 279-286.

47. Gizzo S., Quaranta M., Nardelli G.B., Noventa M. Lipophilic Statins as Anticancer Agents: Molecular Targeted Actions and Proposal in Advanced Gynaecological Malignancies // Curr Drug Targets. – 2015. – Vol. 16 (10). – P. 1142-59.

48. Herrington D.M., Vittinghoff E., Lin F. et al. Statin therapy, cardiovascular events, and total mortality in the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) // Circulation. – 2002. – Vol. 105 (25). – P. 2962-2967.

49. Howard B.V., Rossouw J.E. Estrogens and cardiovascular disease risk revisited: the Women’s Health Initiative // Curr Opin Lipidol. – 2013. – Vol. 24 (6). – P. 493-9.

50. Fournier J.P., Duijnhoven R.G., Renoux C. et al. Concurrent use of statins and hormone therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: a population-based case-control study // Menopause. – 2014. – Vol. 21 (9). – P. 1023-6.

51. Berglind I.A., Andersen M., Citarella A. et al. Hormone therapy and risk of cardiovascular outcomes and mortality in women treated with statins // Menopause. – 2015. – Vol. 22 (4). – P. 369-76.

52. Liu J., Zhu L.P., Yang X.L. et al. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) and bone mineral density: a meta-analysis // Bone. – 2013. – Vol. 54 (1). – P. 151-6.

53. An T., Hao J., Sun S. et al. Efficacy of statins for osteoporosis: asystematic review and meta-analysis // Osteoporos Int. – 2017. – Vol. 28 (1). – Р. 47-57.

54. Tang Q.O., Tran G.T., Gamie Z. et al. Statins: under investigation for increasing bone mineral density and augmenting fracture healing // Expert Opin Investig Drugs. – 2008. – Vol. 17 (10). – Р. 1435-63.