Untitled Поняття «доказова медицина» (ДМ) сформувалося наприкінці 1980-х років і швидко привернуло до себе увагу всіх професіоналів медицини та суміжних наук, а також користувачів медичної допомоги. Основним положенням ДМ став постулат щодо того, що практикуючі лікарі мають спиратися не тільки на власний досвід, інтуїцію та дані медичних дискусій при прийнятті діагностичних і терапевтичних рішень, але й керуватися результатами якісних клінічних досліджень при вживанні діагностичних та лікувальних заходів [1, 2].

Основними причинами появи ДМ стали нестача коштів та нестримне зростання витрат на охорону здоров’я; виникла необхідність максимально ефективного, переносимого та безпечного вибору з-поміж численних медичних втручань. При цьому стало очевидним, що новизна та висока вартість нового діагностичного чи лікувального методу не є гарантією їхньої високої ефективності [3].

Дійсно, застосування засобів, перевірених у належно проведеному науковому експерименті (з погляду освіченого лікаря або споживача) – не більше, ніж раціональна поведінка. Виробники лікарських засобів (ЛЗ), матеріалів і приладів освоюють будь-яку нішу, будь-який новий бік медичної практики або її законодавчого регулювання для збільшення продажів своїх препаратів. Ідеї ДМ були освоєні здебільшого в двох напрямках:

– в посиленні впливу на процес створення доказів (передусім – на клінічні випробування);

– у впливі на процес освоєння доказів лікарями.

Оцінка рівня доказовості є основним робочим інструментом ДМ (рис. 1). Тому найважливішим механізмом, який дає змогу лікарю орієнтуватися у великій кількості публікацій медичних даних, є рейтингова система оцінки наукових досліджень. Проте до цього часу відсутня загальноприйнята шкала оцінки ступеня доказовості. Категорій доказів дослідження може бути декілька – від 3 до 7. Найменша цифра відповідає найбільшій доказовості [4]. Зазвичай розрізняють три категорії доказів дослідження:

• Категорія І – результати належно розроблених масштабних рандомізованих контрольованих досліджень, дані мета-аналізів та систематичних оглядів.
• Категорія ІІ – результати когортних досліджень та досліджень типу «випадок-контроль».
• Категорія ІІІ – результати неконтрольованих досліджень та консенсуси спеціалістів.

Практичні рекомендації щодо діагностики та лікування можуть ґрунтуватися як на даних досліджень, так і на їхній екстраполяції. З урахуванням цих обставин рекомендації поділяють на 3-5 рівнів, які прийнято позначати латинськими літерами А, В, С, D, E.

А – докази переконливі: є вагомі дані на користь застосування певного методу.

В – відносна переконливість доказів: є достатня кількість даних на користь того, щоб рекомендувати певне положення.

С – достатніх доказів немає: дані є недостатніми для надання рекомендації, але вони можуть бути представлені з урахуванням деяких обставин.

D – достатньо негативних доказів: їх вистачає, щоб рекомендувати відмовитися від використання певного методу в конкретній ситуації.

Е – вагомі негативні докази: вистачає суттєвих доказів, щоб виключити певний метод із рекомендацій [5].

Американське Агентство з політики в галузі охорони здоров’я і наукових досліджень (Agency for Health Care Policy and Research) запропонувало спрощену шкалу таких рівнів доказів (у порядку зменшення їхньої вірогідності):

І а – дані мета-аналізу рандомізованого контрольованого дослідження (РКД);

І b – результати як мінімум одного РКД;

ІІ а – результати добре організованого контрольованого дослідження без рандомізації;

ІІ b – результати як мінімум одного належно організованого квазіекспериментального дослідження;

ІІІ – результати неекспериментальних досліджень;

ІV – звіт експертного комітету чи думка та/або клінічний досвід авторитетних спеціалістів [4, 5].

Для практикуючих лікарів, які мають лише елементарні уявлення про клінічну епідеміологію та статистику, цілком прийнятною може бути оцінка вірогідності доказів із різних джерел згідно з рекомендаціями Шведської ради з оцінки методології в охороні здоров’я (Swedish Council on Technology Assessment in Health Care), за якими вірогідність результатів знижується в такому порядку:

• рандомізоване контрольоване клінічне дослідження;
• нерандомізоване клінічне дослідження з одночасним контролем;
• нерандомізоване клінічне дослідження з історичним контролем;
• когортне дослідження;
• дослідження типу «випадок-контроль»;
• перехресне клінічне дослідження;
• результати спостережень.

Проте зростання кількості та збільшення якості клінічних досліджень за останні 10 років відіграють важливу роль у прийнятті практичних рішень у повсякденній клінічній діяльності. Практикуючому лікарю досить складно розібратись у безперервно зростаючому інформаційному потоці; суттєву допомогу в цьому йому надають систематизовані огляди з різних проблем профілактики, діагностики та лікування багатьох захворювань. Головна перевага огляду – об’єднання інформації з декількох досліджень, що дає змогу одержати об’єктивне уявлення про клінічний ефект втручання, яке аналізується порівняно з окремо взятим клінічним дослідженням. Систематизовані огляди є однією з найбільш важливих складових доказової медицини [6].

Одним із різновидів систематизованих оглядів є мета-аналіз. Часто мета-аналіз розглядається як вищий ступінь доказовості і стає основним у виборі найбільш ефективних лікувально-профілактичних та діагностичних втручань. Метою мета-аналізу є оцінка ефективності досліджуваного втручання, а також виявлення і пояснення неоднорідності або гетерогенності результатів досліджень у підгрупах пацієнтів. Він повинен представити точкові та інтервальні (95% довірчий інтервал) оцінки узагальненого ефекту втручання (рис. 2) [7].

З іншого боку, відомо, що результати наукових медичних досліджень усе більше впливають не тільки на розробку нових стандартів та протоколів ведення пацієнтів, але й на фармацевтичний бізнес. Тому актуальнішою стає проблема аналізу інформації, яку репрезентують різні медичні видання, представники фармацевтичних компаній та провідні у своїй галузі спеціалісти.

Лікарю необхідно навчитися самостійно оцінювати вірогідність інформації та відрізняти її від прихованої реклами. Крім того, йому потрібно зважено підходити до думки авторитетів та чужого досвіду. Насамперед, джерелами, які можуть бути використані лікарем для підтримки свого професійного рівня та розв’язання клінічних проблем, мають бути виключно наукові статті.

Критичним має бути ставлення лікаря до рекламної інформації, яка надається фармацевтичними компаніями, оскільки головна їхня мета – отримання прибутку, а не неперервна освіта лікаря. У брошурах, які щедро розповсюджують представники фармацевтичних компаній під час відвідувань лікарів, може міститися вірогідна інформація в тому разі, коли мова йде про багатоцентрові дослідження. На сьогодні стандартними стали такі методи просування нових лікарських засобів на фармацевтичний ринок:

• вільна екстраполяція даних, отриманих у більшості РКД (проведених із використанням оригінального препарату), для відтворених препаратів (генериків);
• уживання загальних, не підтверджених посиланнями фраз (наприклад, «за даними вчених» (невідомо яких) або «за результатами досліджень великих медичних центрів і так далі, препарат N...») з подальшим перерахуванням його виключно корисних властивостей та прикладами високої ефективності;
• використання тверджень за аналогічною схемою: «клінічні дослідження (випробування) виявили…». Далі знову йдуть хвалебні оди препарату і часто згадується відсутність у нього побічних ефектів. При цьому абсолютно не зрозуміло, хто, де, коли і які клінічні випробування проводив;
• наводяться дані звичайних реєстраційних досліджень, у яких відсутнє порівняння з «еталонним» нині препаратом для лікування цієї патології;
• подаються дані ініційованих фірмою-виробником досліджень, результати яких не були опубліковані. У цьому випадку в багатьох дослідників є спокуса виправдати сподівання спонсора;
• повідомляються результати оглядів за тематикою, які у вигідному світлі виставляють препарат N, але при цьому не наводяться дані першоджерел та літературні посилання на них тощо [4].

Однією з ознак нашого часу стала поява на світовому фармацевтичному ринку великої кількості лікарських засобів, асортимент яких сьогодні нараховує біля 200-400 тис. торгових марок. Тільки за останні 40-50 років створені понад 85% препаратів, уживаних у сучасній медичній практиці. Особливістю нинішнього фармацевтичного ринку є також використання у його формуванні як інноваційних, так і відтворених препаратів, так званих брендових і генеричних [8].

Для України особливо актуальною є розробка алгоритму оцінки можливості заміни оригінального препарату на генерик при лікуванні пацієнтів. У зв’язку з цим оцінка їхньої якості, терапевтичної еквівалентності та ефективності стає ключовою для оптимізації фармакотерапії [9].

Висока вартість розробки оригінального препарату зумовлена низкою факторів (рис. 3) та на сьогодні може становити близько мільярда доларів США. Привертає увагу той факт, що тільки на наукові та клінічні (проведені за стандартами GCP) дослідження витрачається близько 40% усіх коштів на охорону здоров’я, але це і визначає принципово нові напрямки у фармакотерапії, за якими потім «рухаються» генеричні засоби.

Просування препарату – це необхідна стадія роботи будь-якого фармвиробника. Це невід’ємна частина заходів, які вживаються компаніями для збільшення доходів від продажу своєї продукції, особливо якщо врахувати, що великим фармацевтичним корпораціям потрібно відшкодовувати величезні суми, витрачені ними на дослідження і розробку нових ЛЗ. Тому більш висока ціна оригінального препарату є фактичною платою за прогрес у медичних знаннях.

Оригінальні препарати та генерики відіграють різні ролі в плані поліпшення якості надання медичної допомоги (табл. 1).

Таблиця 1. Порівняння цілей і задач при створенні оригінальних препаратів і генериків

Оригінальні препарати	Генерики
Нові відкриття	Підтвердження старих стандартів
Оцінка перспективи	Зниження вартості лікування
Породження надії	Поява додаткових варіантів лікування
Залучення інвестицій
Поліпшення лікування

Основні завдання, які прагнуть вирішити з допомогою генеричних препаратів, добре відомі:

• знизити вартість лікування та удосконалити профілактику ускладнень;
• забезпечити безпеку, ефективність, економічність, доступність та правові норми лікування;
• забезпечити задоволеність лікаря та пацієнта лікуванням, що проводиться;
• накопичення даних для подальшого аналізу.

Отже, генерики мають відповідати двом основним вимогам: забезпечувати прийнятну вартість лікування та відповідати стандартам терапії, напрацьованим на основі даних, отриманих при використанні оригінальних засобів.

Загалом вимоги до генеричних препаратів чітко сформульовані. Вони повинні мати:

• той же активний інгредієнт;
• той же шлях уведення;
• таку ж дозу;
• таку ж ефективність;
• ідентичні показання та протипоказання до призначення;
• допустимі деякі зміни (їхня ефективність і безпечність мають бути доведені).

Проте в процесі аналізу деяких довідників лікарських засобів (Відаль, Компендіум) непорозуміння викликають такі позиції: у генериків «з’являються» не тільки нові режими дозування, показання та протипоказання, але й нові механізми дії порівняно з оригінальними [4, 10].

На сьогодні ідентичність оригінального та генеричного препаратів оцінюють за їхньою біоеквівалентністю. Відповідно до наказу МОЗ України № 190 від 17.04.2007 р. «Порядок проведення додаткових досліджень лікарських засобів при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів», доведення еквівалентності in vivo генеричного й оригінального препаратів у твердих лікарських формах для перорального застосування повинне проводитися насамперед шляхом клінічних досліджень за оцінкою їхньої біоеквівалентності за участю здорових добровольців.

Що дає нам вивчення біоеквівалентності? По-перше, це інструмент професійної діяльності – доступність об’єктивної інформації про терапевтичну еквівалентність генериків дала б змогу фахівцям (лікарям, провізорам) упевнено використовувати взаємозамінні ліки, брати до уваги й економічні переваги, тобто підвищити якість медичного обслуговування населення. По-друге, використовуючи генерики, можна економити засоби при рівній ефективності й безпеці лікування, що позитивно впливає на якість життя. Крім того, це контроль якості ЛЗ, розвиток освіти, нова сфера діяльності для провізорів, науковців тощо [8].

В Україні особливе значення має вартісний аспект застосування лікарського або сучасного діагностичного втручання, які, як правило, відображені в публікаціях із фармакоекономіки. Якщо не вдаватися до деталей, можна констатувати гострий дефіцит подібних досліджень. У зв’язку з цим фармакоекономічні дослідження повинні не лише отримати широке розповсюдження, але й відповідати вимогам доказової медицини. Для цього необхідно адекватно оцінювати наявні нині можливості.

По-перше, для отримання об’єктивної інформації можливе використання результатів уже проведених багатоцентрових рандомізованих клінічних досліджень. Безперечною перевагою такого підходу є високий ступінь надійності отриманих даних, низькі фінансові витрати на обробку вже наявних результатів. Єдиною складністю є адаптація отриманих даних до умов України, причому проблема полягає не в ціннісній різниці препаратів, а у відсутності загальноприйнятої оцінки «вартості» кінцевих точок (наприклад, гострого інфаркту міокарда, госпіталізації у зв’язку з хронічною серцевою недостатністю або інсультом).

По-друге, правильно сплановане фармакоепідеміологічне дослідження за умов реальної практики дає змогу оцінити економічні витрати, які пов’язані з медикаментозною терапією, за результатом будь-якого захворювання, а також за тимчасовою втратою працездатності або інвалідизацією пацієнтів.

По-третє, необхідно, як це вже неодноразово зазначалося в медичній літературі, створити систему добре спланованих багатоцентрових фармакоекономічних досліджень.

Три вищезазначені підходи не вимагають великих фінансових витрат, але дають змогу, за наявності бажання і волі, об’єктивніше підійти до розробки стандартів і протоколів лікування, а також «обмежувальних» списків.

Література
1. Shin J.H., Haynes R.B., Johnston M.E. The effect of problem-based, self-directed undergraduate education on life-long learning // Can Med Assoc J – 1993. – Vol. 148. – P. 969-976.
2. Tanenbaum S.J. What physicians know // N Engi J Med – 1993. – Vol. 329. – P. 1268-1271.
3. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. Evidence-Based Medicine Working Group // JAMA. – 1992. – Vol. 268. – P. 2420-2425.
4. Петров В.И., Недогода С.В. Медицина, основанная на доказательствах: учебное пособие. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 144 с.
5. Chalmers I., Altman D.G. Systematic reviews. London: BMJ Publishing Group; 1995:1.
6. DerSimonian R., Laird N. Meta-analysis in trials. Control Clin Trials 1986; 7: P. 177-188.
7. Lubsen J. Mega-trialis: is meta-analysis an alternative? Eur J Clin Pharm 1996; 49; P. 29-33.
8. Зупанец И. Изучение биоэквивалентности: основа доказательной медицины и фармации // Аптека. – 2009. – № 693 (22) // http://www.apteka.ua/article/8715
9. Воробьев П.А. Развитие системы рационального лекарственного обеспечения населения Российской федерации – больше вопросов, чем ответов // Проблемы стандартизации в здравоохранении. – 2001. – № 3. – С. 3-10.
10. Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ // П.А. Воробьев, М.В. Авксентьева, О.В. Борисенко, А.И. Воробьев, А.И. Вялков, Д.В. Лукьянцева, М.В. Сура, А.С. Юрьев. – М.: НЬЮДИАМЕД, 2008. – 778 с.