В дайджесте приведена информация о решениях регуляторных органов стран Европейского союза (ЕС), США, Канады, Великобритании, Австралии, Новой Зеландии, Украины, касающихся безопасности применения некоторых лекарственных средств (ЛС).

Информация ВОЗ (WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 6, 2009 & No. 1, 2010)

Человеческий инсулин и аналоги инсулина
Вероятность повышения риска развития рака
Япония¹. Министерство здравоохранения, труда и социальной защиты Японии (MHLW) опубликовало результаты исследования относительно наличия связи между применением человеческого инсулина и его аналогов (инсулина аспарта, инсулина гларгина, инсулина глулизина, инсулина детемира и инсулина лиспро) и повышенным риском развития рака. Исследования проводило Агентство по лекарственным средствам и средствам медицинского назначения (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency – PMDA). PMDA пришло к заключению, что в настоящее время нет необходимости принятия каких-либо мер безопасности в отношении препаратов инсулина по изложенным ниже причинам.
Связь между препаратами инсулина и риском развития рака
• В ходе проведения эпидемиологических исследований достоверная причинно-следственная связь между приемом препаратов инсулина и повышенным риском развития рака не установлена.
• Неклинические данные, представленные на момент подачи заявки на утверждение аналогов инсулина, продемонстрировали, что пролиферация клеток, вызванная аналогами инсулина, сравнима по масштабам с пролиферацией, вызванной человеческим инсулином. Поэтому на момент оценки для выдачи торговой лицензии был сделан вывод об отсутствии необходимости включения каких-либо особых предостережений в листок-вкладыш.
• Листки-вкладыши, применяемые за рубежом, в настоящий момент не содержат какой-либо информации, предостерегающей в отношении повышенного риска развития рака.
Связь между инсулином гларгином и риском развития рака
• Что касается инсулина гларгина, только единичные эпидемиологические исследования продемонстрировали связанный с ним повышенный риск развития рака по сравнению с другими препаратами инсулина. Эти результаты были признаны противоречивыми.
• Неклинические исследования показали, что пролиферация клеток, вызванная инсулином гларгином, сравнима по масштабу с пролиферацией, вызываемой человеческим инсулином. Кроме того, при сравнении пролиферации клеток, вызванной другими аналогами инсулина, инсулин гларгин не сочли связанным с повышенным риском развития рака.
• Поэтому Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency – ЕМЕА) не считает необходимым принимать какие-либо меры в отношении возможного повышенного риска развития рака, ассоциированного с инсулином гларгином, а листки-вкладыши, применяемые за рубежом, не содержат никакой предостерегающей информации об этом.
На основании вышеизложенного РMDA констатирует, что нет необходимости публиковать предупреждение о риске развития рака, поскольку нет оснований предполагать связь между препаратами инсулина и раком.
(См. WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 4, 2009 относительно риска развития рака в связи с применением инсулина гларгина в Европе и США).
¹Pharmaceuticals and Medical Devices Safety Information No. 263, MHLW, November 2009 (www.pmda.go.jp/english).
В Украине на сегодня зарегистрировано 108 лекарственных средств (ЛС), относящихся к группе инсулина (Insulin human).

Метоклопрамид
Риск развития двигательных нарушений, включая позднюю дискинезию
Австралия¹. Консультативный комитет по побочным реакциям на лекарственные средства (Adverse Drug Reactions Advisory Committee – ADRAC) предостерегает относительно риска острых экстрапирамидных дистонических реакций и поздней дискинезии в связи с применением метоклопрамида. Метоклопрамид является селективным антагонистом D₂-дофаминовых рецепторов, известным средством от рвоты или тошноты.
Острые дистонические реакции в основном развиваются в течение 72 часов после воздействия метоклопрамида и проявляются у лиц младшего возраста. ADRAC получил 111 сообщений об острых дистонических реакциях, связанных с применением метоклопрамида. Возрастной диапазон – преимущественно от нескольких месяцев до 40 лет (пациенты старше 40 лет составляют лишь 10%).
ADRAC получил 11 сообщений о развитии поздней дискинезии в связи с применением метоклопрамид-содержащих лекарственных средств, в 9 случаях у женщин 68 лет и старше. Согласно полученным данным, реакция развивалась в основном по прошествии более 1 года после начала применения препарата. Риск развития поздней дискинезии возрастает с возрастом, зависит от пола (у женщин он выше) и длительности лечения/количества доз.
Врачам напоминают о риске развития поздней дискинезии у пациентов, получающих длительное время метоклопрамид, в частности, у лиц преклонного возраста. Врачам также рекомендуется регулярно осматривать всех пациентов, принимающих метоклопрамид, с целью определения необходимости продолжения лечения.
(См. WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 2, 2009 относительно предостережений в отношении хронического применения в США и сообщения из WHO Global ICSR database).
¹Australian Adverse Drug Reactions Bulletin, Volume 28, Number 5, October 2009 (www.tga.gov.au).
В Украине на сегодня зарегистрировано 8 ЛС, действующим веществом которых является метоклопрамид.

Занамивир
Предостережение относительно разведения в жидких составах
Канада¹ и США². Организация «Здоровье Канады» («Health Canada»), Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), США, и компания ГлаксоСмитКляйн уведомили специалистов-медиков относительно сообщения о смерти пациента с гриппом, получавшего занамивир (Реленца, сухой порошок для ингаляций), который растворили и ввели путем механической вентиляции. Занамивир (Реленца) является ингибитором нейраминидазы, показанным для лечения неосложненной формы заболевания, вызванного гриппом A и B у пациентов в возрасте 7 лет и старше, у которых симптоматика манифестирует не более 2 дней. Занамивир (Реленца) также показан для профилактики гриппа у пациентов в возрасте 7 лет и старше.
Специалистов-медиков предостерегают относительно следующего:
• Занамивир (Реленца, сухой порошок для ингаляций) не предназначен для разведения каким-либо жидким составом и не рекомендуется к применению при помощи какого-либо небулайзера/распылителя или механического вентиляционного устройства.
• Занамивир (Реленца) для распыления не был одобрен каким-либо регуляторным органом, а безопасность, эффективность и стабильность занамивира при распылении не установлена.
В письмах, направленных специалистам-медикам, утверждается, что занамивир (Реленца, сухой порошок для ингаляций) следует применять только при помощи ингаляционного приспособления Дискхалер, поставляемого вместе с лекарственным средством. Рассматриваемый препарат является смесью действующего вещества занамивира и лактозы в качестве носителя действующего вещества. Существует риск, что молочный сахар в данном составе может затруднить функционирование механического вентиляционного устройства.
¹Advisories, Warnings and Recalls, Health Canada 3 November 2009 (www.hc-sc.gc.ca).
²Safety Information, US FDA 9 October 2009 (www.fda.gov).
В Украине на сегодня зарегистрировано 1 ЛС, действующим веществом котрого является Занамивир (Реленца).

Серьезные кожные реакции, связанные с применением лекарственных средств
Япония¹. MHLW опубликовало сводную информацию о случаях развития синдрома Стивенса – Джонсона (Stevens Johnson’s syndrome – SJS) и токсического эпидермального некролиза (toxic epidermal necrolysis – TEN), сообщения о которых поступили в Министерство за период с 1 октября 2005 г. по 31 июля 2009 г. Было сообщено о 2370 случаях развития побочных реакций, описанных как SJS или TEN (2,2% от всех 110 023 случаев побочных реакций, о которых поступили сообщения за указанный период). Из них в 146 случаев (6,2%) сообщения касались применения безрецептурных препаратов. Исход 2370 случаев развития SJS или TEN был таков: в 1373 (57,9%) случаях – выздоровление или улучшение состояния; в 85 (3,6%) – выздоровление не наступило; в 84 (3,5%) – последствия; 239 (10,1%) – наступление смерти; в 589 (24,9%) – исход неизвестен.
SJS или TEN были ассоциированы с приемом 400 действующих веществ. Наиболее часто в сообщениях упоминались аллопуринол, карбамазепин, локсопрофена натрия гидрат, ацетаминофен, диклофенак натрия, зонизамид, салицинамид/ацетаминофен/безводный кофеин/прометазина метилендисалицилат, кларитромицин, фенобарбитал и левофлоксацина гидрат.
MHLW предостерегает, что хотя SJS и TEN встречаются редко, эти кожные реакции могут развиться независимо от вводимого лекарственного средства. Министерство утверждает, что когда сыпь и сопровождающая ее гипертермия развиваются после введения лекарственных средств и появляются подозрения на SJS и TEN, применение лекарственного средства следует прекратить, а пациента следует незамедлительно направить к дерматологу.
¹Pharmaceuticals and Medical Devices Safety Information No. 261, MHLW, September 2009 (www.pmda, September 2009 (www.pmda.go.jp/english/).

WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 3, 2010

Прометазина гидрохлорид
Дополнительная информация в разделе «Предостережения»
Канада¹. Организация «Здоровье Канады» проинформировала специалистов-медиков и население об изменениях в информации о назначении, включая дополнительные меры предосторожности, в отношении прометазина гидрохлорида инъекционного. Прометазин для инъекций является антигистаминным средством, применяемым для лечения различных состояний, включая определенные типы аллергических реакций, морскую болезнь (укачивание в транспорте), тошноту, рвоту, а также в качестве седативного средства.
Включена следующая информация по безопасности:
• Прометазин нельзя применять у детей младше 2 лет ввиду потенциального риска смерти из-за угнетения дыхания.
• Следует проявлять осторожность при введении прометазина детям 2 лет и старше: специалистам-медикам рекомендуется применять более низкую эффективную дозу. Следует избегать применения и других ЛС, которые также могут угнетать дыхание.
• Прометазин нельзя вводить подкожно из-за риска развития тяжелых поражений тканей.
• Предпочитаемым путем введения прометазина является глубокая внутримышечная инъекция. Другие виды инъекций, в частности, внутриартериальная и внутривенная, связаны с тяжелыми поражениями тканей.
• Независимо от места введения ЛС прометазин имеет потенциальную возможность вызывать химическое раздражение и, в редких случаях, серьезное поражение тканей в месте инъекции, включая гангрену. Пациенты должны незамедлительно сообщать о какой-либо персистирующей или усиливающейся боли и чувстве жжения в месте инъекции.
(См. WHO Pharmaceuticals Newsletters No. 6, 2009 г. и No. 1, 2010 г,. No. 5, 2009 г. в отношении предостережений о риске серьезного поражения ткани в Новой Зеландии и США соответственно).
¹Advisories, Warnings and Recalls, Health Canada 26 April 2010 (www.hc-sc.gc.ca).

Саквинавира мезилат
Связь с удлинением интервалов QT и PR
Канада¹. Специалисты-медики были предупреждены об удлинении интервалов QT и PR, связанном с применением саквинавира мезилата (Инвираза), на основании результатов исследования кардиограммы при использовании саквинавира мезилата и ретинавира у здоровых добровольцев. Саквинавир мезилат в комбинации с ритонавиром и другими антиретровирусными препаратами показан для лечения ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов. Письмо, направленное специалистам-медикам, указывает на то, что дозозависимые удлинения интервалов QT и PR наблюдались у здоровых добровольцев, которые принимали саквинавира мезилат, бустированный ритонавиром. Организация «Здоровье Канады» рекомендует не использовать саквинавира мезилат с ритонавиром у пациентов, уже принимающих препараты, вызывающие удлинение интервала QT (антиаритмические средства класса IА [хинидин, прокинамид] или класса III [амиодарон, соталол]), или у пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе. Необходимо быть осторожным при применении саквинавира мезилата, бустированного ритонавиром, вместе с еще каким-либо препаратом, который может значительно увеличить интервал QT или PR. Предосторожность также оправдана при приеме саквинавира мезилата с ритонавиром у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или заболеваниями, предрасполагающими к удлинению интервала QT (например, нарушением электролитного обмена), и/или у пациентов с ранее существующими системными заболеваниями (например АВ-блокадой). Соответствующие дополнения были внесены в Канадскую фармакопейную статью на препарат.
(См. WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 2, 2010 о составляемых обзорах по безопасности данных клинических испытаний в США).
¹Advisories, Warnings and Recalls, Health Canada, 20 апреля 2010 г. (www.hc-sc.gc.ca).

Симвастатин
Повышенный риск возникновения миопатии при высокой дозировке
Великобритания. Агентство по регулированию лекарственных средств и продуктов медицинского назначения (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency – MHRA) предупреждает, что существует повышенный риск возникновения миопатии, связанной с приемом симвастатина в высокой дозе (80 мг). Рекомендуется рассматривать применение препарата в дозе 80 мг только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений, у которых не была достигнута цель лечения при использовании более низких дозировок, и в случае, когда польза, предположительно, будет превышать потенциальные риски. В Великобритании информация о симвастатине (Зокор) была дополнена предупреждением о повышенном риске возникновения миопатии у пациентов, принимающих препарат в самой высокой допустимой дозе (80 мг).
Это дополнение сделано на основе данных обзора результатов исследования эффективности дополнительного снижения холестерина и гомоцистеина (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine – SEARCH) – многоцентрового двойного слепого исследования с факторным дизайном и активным лечением, проводившегося в 88 центрах в Великобритании. В рамках SEARCH оценивалось воздействие лечения симвастатином (Зокор) 80 мг по сравнению с дозой 20 мг на значительные сосудистые явления (летальные коронарные события, нелетальный инфаркт миокарда, процедура коронарной реваскуляризации, нелетальный или летальный инсульт или процедура реваскуляризации периферических сосудов) у 12 064 пациентов с инфарктом миокрада в анамнезе, наблюдавшихся в среднем на протяжении 6-7 лет. Результаты показали, что лечение симвастатином в дозе 80 мг не дало какой-либо значительной пользы по сравнению с лечением симвастатином 20 мг. Частота значительных сосудистых явлений была схожей в этих двух группах (80 мг по сравнению с 20 мг). Не было получено доказательств роста общей смертности или смертности по определенной причине, сосудистой смертности, несосудистой смертности или более высокого риска возникновения рака или геморрагического инсульта при приеме симвастатина в более высокой дозе. Однако миопатия наблюдалась у 52 пациентов (0,9%), которым рандомизированно назначили симвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с одним пациентом (0,02%), которому рандомизированно назначили симвастатин 20 мг. У 11 пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг, развился острый некроз скелетных мышц, а у принимавших его в дозе 20 мг таких случаев не зафиксировано.
¹Drug Safety Update, MHRA, Volume 3, Issue 10, May 2010 (www.mhra.gov.uk).
В Украине на сегодня зарегистрировано 46 ЛС, содержащих симвастатин.

Европейское агенство лекарственных средств (European Medicines Agency – EMEA)

Принято положительное решение о расширении терапевтических показаний
СНМР принял положительное решение относительно заявок на расширение терапевтических показаний для лекарственных средств, уже лицензированных в Европейском Союзе: Плавикс, Исковер и Клопидогрель Винтроп (клопидогрель), производство Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC и Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, с целью добавления профилактики атеротромботических и тромбоэмболических явлений, включая инсульт, у взрослых пациентов с мерцательной аритмией, у которых есть как минимум один фактор риска развития сосудистых явлений и которым нельзя принимать антагонисты витамина К.
19 ноября 2010 г.
EMA/CHMP/734452/2010
Пресс-центр, сообщение для печати

Европейское агентство лекарственных средств рекомендует приостановить действие торговых лицензий на Авандию, Авандамет и Аваглим
Европейское агентство лекарственных средств рекомендует приостановить действие торговых лицензий на розиглитазон-содержащие антидиабетические средства Авандия, Авандамет и Аваглим. Эти препараты будут недоступны в Европе в течение нескольких месяцев.
Текущий пересмотр материалов по розиглитазону был инициирован 9 июля 2010 г. Комитетом по лекарственным средствам для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use – СНМР) после появления новых данных исследований, оценивающих безопасность препарата относительно сердечносо-судистой системы.
С момента первого лицензирования розиглитазона было признано, что он ассоциируется с задержкой жидкости и повышенным риском возникновения сердечной недостаточности, и его безопасность для сердечно-сосудистой системы была всегда под пристальным наблюдением. Использование розиглитазона с момента его первого лицензирования под торговым названием Авандия в 2000 г. было ограничено лечением второго ряда и противопоказано пациентам с сердечной недостаточностью или имеющим в анамнезе сердечную недостаточность.
Данные последних исследований дают новую информацию о розиглитазоне и в целом подтверждают повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний при использовании розиглитазона. Принимая во внимание уже существующие ограничения по использованию розиглитазона, СНМР не может определить дополнительные меры по снижению риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому он пришел к заключению, что польза от розиглитазона более не перевешивает его риск, и рекомендует приостановить действие торговых лицензий препаратов.
Приостановление будет оставаться в силе до тех пор, пока владелец торговой лицензии не предоставит убедительные данные для определения групп пациентов, у которых польза от использования препаратов превышает их риски.
Рекомендация СНМР направлена в Европейскую Комиссию для принятия юридически обязательного решения.
23 сентября 2010 г.
ЕМА/585784/2010
Пресс-центр, сообщение для печати
В Украине в соответствии с приказом МЗ Украины № 120 от 28.09.10 г. создана временная рабочая группа для рассмотрения вопроса относительно использования в Украине ЛС, содержащих розиглитазон.

Резюме заключений относительно всех вышеупомянутых лекарственных средств, включая полный перечень их терапевтических показаний, можно найти на сайте ЕМEА (www.ema.europa.eu).