Разделы:
Обзор
Ингибиторы холинэстеразы в фармакотерапии деменций
страницы: 57-59
.jpg)
Разработка средств и методов фармакотерапии всех форм деменций является одним из наиболее актуальных направлений в нейрофармакологии, неврологии и психиатрии. Это обусловлено значительной ролью болезни Альцгеймера (БА) и сосудистой деменции (СД) в инвалидизации населения старших возрастных групп. Сегодня ВОЗ расценивает БА как одну из главных причин инвалидности и зависимости от посторонних у старых людей. В частности, в США около 50% лиц, находящихся в гериатрических учреждениях, страдают БА и родственными заболеваниями, ведущими к той или иной степени слабоумия [30].
Украина по возрастному составу населения является одной из наиболее «старых» стран не только СНГ, но и Восточной Европы в целом. Число лиц пенсионного возраста в Украине составляет 23-25 % всей популяции, а согласно прогнозам демографов, до 2025 г. этот показатель превысит 30 % [11]. Поэтому проблема своевременной диагностики и эффективного лечения деменций различного генеза для отечественной медицины представляет особую актуальность.
В рамках скринингового исследования распространенности деменций у лиц старше 60 лет в отечественной популяции (г. Киев) выявлено, что частота встречаемости различных форм деменций у данной категории лиц составляет 10,4 % [2], т.е. примерно соответствует аналогичным показателям в развитых странах.
Что касается собственно сосудистой формы деменций, то здесь темпы роста заболеваемости также впечатляют – в среднем на 40 % за 5 лет [4]. Во многом это связано с возрастанием частоты случаев инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии, хронических нарушений мозгового кровообращения, являющихся ведущими факторами развития сосудистой деменции. При этом в Украине именно СД является наиболее распространенной формой деменций – на ее долю приходится 42 % [10], что связано с высокой частотой цереброваскулярнгой патологии и меньшей продолжительностью жизни по сравнению с развитыми странами, т.е. значительная часть населения Украины просто не доживает до возраста манифестации БА. Вместе с тем, в большинстве случаев при СД выявляется в той или иной степени и нейродегенеративный компонент, поэтому в клинической практике чаще встречаются не изолированные сосудистые, а смешанные формы деменций, что определяет терапевтическую стратегию у таких больных.
Не останавливаясь подробно на современных концепциях этиологии и патогенеза сенильных деменций, отметим лишь, что, как известно, ведущим нейрохимическим механизмом развития деменций (БА, а также смешанных нейродегенеративно-сосудистых форм) является выраженная дегенерация холинергических нейронов и, соответственно, значительное снижение уровня ацетилхолина в коре и подкорковых структурах [12, 26]. Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции и гибелью нейронов. Увеличение концентрации ацетилхолина в мозге, в свою очередь, способствует росту нейронов и увеличению числа синапсов, т. е. оказывает выраженный нейропластический эффект. Поэтому холинергическая фармакотерапия сегодня может рассматриваться в качестве реально обоснованного патогенетического воздействия на механизмы развития БА и других форм деменций [3, 7, 23, 26].
Фармакологическая стимуляция холинергической нейромедиации предусматривает активацию биосинтеза и выброса ацетилхолина (холин, лецитин), торможение его распада в синаптической щели (ингибиторы холинэстеразы), активацию рецепторного связывания. На сегодняшний день данный подход (при применении на ранних стадиях заболевания) в клиническом плане является наиболее эффективным с точки зрения торможения развития когнитивных нарушений и в наибольшей степени отражающим стратегию патогенетической терапии.
Однако и здесь существует своя дифференциация. Воздействие на пресинаптическое звено путем стимуляции биосинтеза ацетилхолина (холин, лецитин) в большинстве случаев оказывается неэффективным [5, 22]. Значительно большие надежды связываются с разработкой селективных агонистов постсинаптических М1- и Н-холинорецепторов, однако до широкого внедрения их в клиническую практику еще достаточно далеко. Поэтому наиболее известным и популярным инструментом фармакотерапии БА сегодня являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ).
На сегодняшний день именно ИАХЭ оказались единственной группой лекарственных средств, удовлетворяющих потребности клинической практики, т. е. способных оказывать клинически значимый терапевтический эффект при приемлемом уровне побочного действия [1, 27, 29].
Ингибирование активности фермента, разрушающего ацетилхолин – ацетилхолинэстеразы (АХЭ) имеет своим следствием повышение синаптической концентрации медиатора и, соответственно, усиление физиологических эффектов, опосредуемых взаимодействием ацетилхолина с постсинаптическими холинорецепторами. Следует подчеркнуть, что данный способ стимуляции нейромедиации является, в известной мере, более «физиологичным», чем прямое экзогенное воздействие на рецепторные структуры, и в большей степени позволяет регулировать степень выраженности желаемого эффекта, а значит, обеспечивать более прогнозируемый результат лечения.
Кроме того, под влиянием ИАХЭ снижается повышенная активность глутаматергической нейромедиации и, соответственно, ослабляется другое важное звено патогенеза деменций, связанное с избыточной активацией глутаматергических процессов в мозге [9]. Также тормозится образование амилоида в мозге, уменьшается интенсивность воспалительных процессов, что важно при дегенеративной и сосудистой патологии, усиливается перфузия мозга, замедляется нарастание атрофии корковых структур [7, 23, 30].
Таким образом, ИАХЭ сегодня можно рассматривать как препараты не только заместительной, но и патогенетической, болезнь-модифицирующей терапии [7].
Однако первые попытки применения «классического» ИАХЭ – физостигмина – при БА не привели к ожидаемым результатам и, кроме того, сопровождались рядом серьезных побочных эффектов, связанных с гиперактивностью холинергической системы. Более оптимистичными выглядели результаты применения другого ингибитора АХЭ – препарата такрина (тетрагидроаминоакридин), засвидетельствовавшие положительное влияние данного средства на когнитивные функции и поведенческие расстройства [5, 17]. В то же время в ряде исследований не отмечалась какая-либо положительная динамика при применении такрина даже на самых ранних стадиях дементного процесса [12]. Кроме того, такрин оказался весьма гепатотоксичным препаратом, а также вызывал расстройства функций желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея), что часто приводило к отказу от дальнейшего лечения.
Во многом недостаточная эффективность и побочные эффекты упомянутых средств могут быть связаны с отсутствием их селективного влияния на ЦНС по сравнению с действием на АХЭ периферических органов. В связи с этим значительные ожидания связаны с внедрением в клиническую практику селективных ИАХЭ «нового поколения» – донепезила, ривастигмина и галантамина.
Донепезил – пиперидиновое производное, препарат селективно и обратимо ингибирующий АХЭ и обладающий высокой и избирательной тропностью к тканям головного мозга.
В отличие от других селективных ИАХЭ (ривастигмина, галантамина), донепезил является «чистым» ИАХЭ без сопутствующих эффектов в отношении звеньев холинергической медиации (пре- и постсинаптических) [8], что может способствовать повышению безопасности при применении этого препарата, однако также, с фармакологической точки зрения, сужает широту клинико-фармакологических эффектов данного средства.
При клиническом изучении донепезила в рамках БА было выявлено, что данный препарат, прежде всего, улучшает внимание и регуляторные когнитивные процессы, связанные с функцией лобных долей, краткосрочную и долгосрочную память, зрительно-пространственную и речевые функции [6, 16], но в меньшей степени влияет на оперативную память и ориентирование. В то же время действие донепезила на психоэмоциональную сферу и поведенческие расстройства во многих случаях не является клинически значимым [14, 20], что ограничивает его ценность как препарата выбора в лечении клинических форм, сопровождающихся широким спектром психопатологических расстройств.
Что касается побочных эффектов при лечении донепезилом, то все они, преимущественно, связаны с проявлениями гиперактивации холинергических систем ЦНС и организма в целом и достаточно типичны для всех препаратов ИАХЭ. Их можно разделить на 2 основные группы:
1) возникающие на этапе титрования дозы (в основном нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, диарея, диспепсия, а также анорексия, слабость, головокружение); в большинстве случаев они бывают легкими или умеренными и носят преходящий характер;
2) возникающие на этапе поддерживающей терапии (в основном нарушения со стороны ЦНС – возбуждение, инсомния, тревожность; со стороны сердечно-сосудистой системы – брадикардия, нарушения проводимости миокарда; мышечные спазмы) [5, 20].
Таким образом, донепезил сегодня, исходя из его механизмов действия и опыта применения в фармакотерапии деменций, следует рассматривать как эффективный «чистый активатор» когнитивных процессов с ограниченным воздействием на сопутствующую симптоматику в рамках деменций.
Ривастигмин является карбаматным производным с более широким механизмом действия. Данный препарат, помимо влияния на АХЭ, также обладает ингибирующим действием в отношении фермента бутирилхолинэстеразы (БХЭ), играющего, по современным представлениям, значимую, хотя и не до конца выясненную роль в процессах образования β-амилоида при БА [15, 20]. Ривастигмин обладает, в целом, сопоставимой эффективностью с донепезилом в отношении влияния на когнитивную сферу, однако при этом более выражено улучшает внимание и ориентацию, а также обладает в ряде случаев нормализующим влиянием на расстройства поведения у пациентов с различными формами деменций, повышает уровень повседневной активности и способности к самообслуживанию [15, 29].
В целом, по принятым критериям эффективности антидементных средств ривастигмин вполне соответствует параметрам оптимальности выбора. Однако по критерию безопасности данный препарат уступает другим ИАХЭ, поскольку при его применении отмечается максимальная частота побочных эффектов среди препаратов указанной группы [14, 25]. При этом наиболее часты гастроинтестинальные осложнения, нередко весьма выраженные – тошнота, рвота, диарея, анорексия, боль в животе, а также головная боль и головокружение [15], что может являться причиной отказа от лечения и, в конечном итоге, увеличения нагрузки на членов семьи и обслуживающий персонал.
Также необходимо отметить, что в настоящее время препараты ривастигмина не зарегистрированы в Украине.
Галантамин – это природное соединение – алкалоид, получаемый из клубней и цветов некоторых видов подснежника (Galanthus). Среди препаратов ИАХЭ галантамин характеризуется максимальной широтой влияния на холинергические процессы и, в частности, своеобразным, свойственным только данному средству действием в отношении Н-холинорецепторов.
По современным представлениям, стимуляция Н-холинорецепторов приводит к улучшению когнитивных функций, памяти, психомоторных реакций [28, 32], т. е. возможность направленного влияния на Н-холинорецепторы представляется весьма ценным и перспективным направлением реализации стратегии холинергической фармакотерапии.
Под влиянием галантамина повышается чувствительность как пре-, так и постсинаптических Н-холинорецепторов к естественному медиатору – ацетилхолину [31], происходит активация рецептор-эффекторных реакций, а также усиливается выброс ацетилхолина из нервного волокна в синаптическую щель. В итоге действие галантамина характеризуется влиянием на:
а) процессы высвобождения и синаптического транспорта ацетилхолина;
б) процессы рецепторного связывания;
в) рецептор-эффекторные реакции.
Кроме того, важнейшей стороной механизмов действия галантамина, не свойственной другим ИАХЭ, следует назвать чрезвычайно важный в клиническом плане нейропротекторный эффект, достигаемый различными путями:
а) стимуляцией процессов нейропластичности;
б) торможением процесса апоптоза нейронов;
в) снижением образования и накопления β-амилоида в нейронах;
г) ослаблением воспалительных реакций в мозге за счет блокады образования цитокинов клетками микроглии;
д) антигипоксическим действием (предотвращением развития лактатацидоза) [13, 24, 33].
В итоге галантамин можно рассматривать не только с узкой точки зрения как препарат для коррекции когнитивных нарушений, а как нейро- и геропротектор в широком смысле этого термина, тормозящий развитие возрастных изменений мозга, служащих фундаментом для последующего развития дементного процесса. Подобные свойства не характерны ни для одного из известных ИАХЭ, что повышает ценность галантамина с клинико-фармакологических позиций как инструмента фармакотерапии деменций.
В то же время доказательная база эффективности галантамина при БА и СД уступает таковой для донепезила и ривастигмина вследствие ограниченного количества клинических испытаний данного препарата, проведенных в современном формате рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Хотя сегодня имеются достаточно убедительные свидетельства эффективности галантамина в терапии БА [18, 21] и СД [19], следует отметить, что в целом сфера его клинического действия ограничена влиянием на когнитивные функции и не затрагивает психоэмоциональных и поведенческих расстройств. Это сужает возможности применения галантамина при деменциях по сравнению с ривастигмином, однако позволяет сопоставить их с таковыми для донепезила. К тому же при применении галантамина достаточно часто встречаются такие побочные эффекты, как диспепсические расстройства, гипотензия и нарушения проводимости миокарда [25], что сужает возможности его практического применения и осложняет достижение комплайенса.
Таким образом, в заключение необходимо отметить, что сегодня препараты ИАХЭ остаются наиболее обоснованными и востребованными инструментами фармакотерапии деменций. Дальнейшее накопление мирового опыта применения данных средств у разных категорий пациентов с различными формами деменций и стадиями течения патологического процесса, изучение особенностей их клинико-фармакологических эффектов будет способствовать реальному прогрессу в борьбе с одной из важнейших форм патологии в современном обществе.
Список литературы находится в редакции
/thumbs/widget_RFT2011_04_21_9abfaad1ce858eba7abdcd53604c9a3b.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_03_92e5f95fa6cbb282cb6ae68f861ff60a.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_02_96a985ad3475b615b4176c7c2a6eba65.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_01_07e9f2a1b57e3f5c817688d0a66ff8a0.jpg)
