Разделы:
Взгляд специалиста
Лікарські засоби у фокусі несприятливих побічних реакцій з боку центральної та периферичної нервової системи
страницы: 7-12
.jpg)
Відомо, що механізми виникнення та перебігу багатьох серйозних і несерйозних очікуваних побічних реакцій на лікарські засоби (ПР ЛЗ) складні та остаточно не з’ясовані, а в окремих випадках знаходяться поза межами наших сучасних знань (Викторов А.П. и др., 2007). Останнє ускладнює можливість обґрунтованого та ефективного підходу до профілактичних заходів і призводить як до негативних медико-біологічних наслідків (зниження якості життя, тимчасова або тривала втрата працездатності, інвалідизація, смерть), так і до соціальних (додаткові матеріальні витрати на госпіталізацію або її подовження, пов’язаний з цим комплекс медичних заходів, у тому числі і додаткової фармакотерапії, оплата лікарняних листів, страхових полісів, інших соціальних виплат тощо). Недосконалість класифікації та тлумачення окремих положень системних порушень, які виникають в організмі при ПР під час медичного застосування ЛЗ, а також окремих симптомів, проявів ускладнень фармакотерапії, не дає змогу лікарям проводити чітку диференціацію щодо ПР ЛЗ та в максимально об’єктивній за змістом формі інформувати систему фармаконагляду щодо кожного її випадку. Слід підкреслити, що лікарям, у зв’язку з зазначеним вище, бракує детальних методичних рекомендацій. Іноді просто відсутня інформація, яка б орієнтувала фахівців різних профілів щодо того, з якими проявами ПР на різні фармакологічні групи ЛЗ і окремі їх представники у своїй практичній діяльності вони можуть стикнутись. Це має особливе значення, тому що, крім світових даних, існує необхідність спиратись на матеріали аналізу випадків ПР ЛЗ у хворих із різними патологічними станами з боку як центральної, так і периферичної нервової системи в реальних умовах їх медичного застосування в Україні.
Важливо, що специфічним побічним негативним впливом на нервову систему відзначаються в першу чергу ЛЗ, які характеризуються відповідною фармакологічною дією на центральну нервову систему (ЦНС). Останнє можна проілюструвати при порівнянні деяких відомих клініко-фармакологічних характеристик окремих трициклічних антидепресантів (ТЦА) та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС) (табл. 1).
Останніми роками стало відомо, що трициклічні і тетрациклічні (азофен, дезипрамін, амоксапін, маротилін) антидепресанти викликають виражені ПР у 15-30% випадків (Фокіна Е.Г., 2007). Переважно це проявляється ортостатичною гіпотонією у зв’язку з блокадою β-адренорецепторів при медичному застосуванні практично всіх представників зазначених ЛЗ (окрім азофену та тіанектину); холінолітичними ефектами, найбільш вираженими у амітриптиліну, доксепіну, іміпраміну, амоксапіну, міансеріну та азофену; порушеннями серцевої провідності (при тривалому введенні та високих дозах) в атріовентрикулярному вузлі та шлуночках серця, аритміями, тахікардією, зниженням скорочувальної активності міокарда.
Серйозною передбачуваною ПР, притаманною ІЗЗС, є серотоніновий синдром, який найчастіше виникає при їх сумісному застосуванні з кломіпраміном, інгібіторами моноаміноксидази (ніаламід, фенелзин, індопан та ін.), триптофаном, декстраметорфаном або при одночасному призначенні двох ІЗЗС (Щекина Е.Г., 2007). Клінічно серотоніновий синдром проявляється нудотою, блюванням, абдомінальними болями, діареєю, метеоризмом, виникненням психомоторного збудження, тахікардією, гіпертермією, м’язовою ригідністю, судомами, непритомністю, яка може переходити в кому з можливим летальним наслідком.
Трициклічні антидепресанти |
Інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
||
Низькі дози |
Високі дози |
||
|
Склад та дози |
Амітриптилін (10-50 мг) Іміпрамін (10-50 мг) Доксепін (10-50 мг) Дезипрамін (10-50 мг) Нортриптилін (10-50 мг) |
Дезипрамін (100-200 мг) Нортриптилін (100-200 мг) |
Флуоксетин (10-20 мг) Сертралін (25-100 мг) Пароксетин (20-40 мг) Циталопрам (20-40 мг) |
|
Основні показання |
Біль, розлади сну |
Депресія, паніка, тривога |
Депресія, паніка, тривога, обсесивні розлади |
|
Час початку ефекту |
Декілька діб – 2 тиж. |
4-6 тиж. |
2-6 тиж. |
|
Побічні реакції |
Седація, закрепи, сухість у роті, очах, збільшення ваги, рідко сексуальна дисфункція |
Седація, гіпотензія, закрепи, сухість у роті/очах, збільшення ваги, аритмія, сексуальна дисфункція |
Безсоння, збудження, діарея, нічна пітливість, втрата ваги, сексуальна дисфункція |
|
Ризик передозування |
Помірний |
Помірний |
Мінімальний |
|
Ефективність |
Достатня |
Достатня, при афективних порушеннях – абсолютна |
До кінця не вивчена, при афективних порушеннях – висока |
Іншим прикладом можуть бути сучасні антипсихотичні засоби: фенотіазид та його похідні (хлорпромазин, левомепромазин, флуфеназин, трифлуперазин, тіоридазин, піпотіазин), дибензодіазепіни, оксазепіни, тіазепіни (клозапін, кветіамін), препарати літію, похідні індолу (зипразидон) та ін. (Коваленко В.Н., Викторов А.П., 2009; Рыженко И.М. и др., 2008). При їх медичному застосуванні ПР з боку ЦНС проявляються у вигляді нейролептичних депресій, які маскують картину основного захворювання. Серед соматичних розладів домінують порушення центрального генезу вегетативної регуляції (блідість шкіри, сльозо- та слинотеча, пітливість, приливи крові, атропіноподібна симптоматика та ін.), метаболічні та ендокринні прояви маніфестують гіперглікемією, змінами терморегуляції тощо. Для цієї групи ЛЗ характерні також алергічні реакції, ураження печінки, гематологічні прояви, пов’язані з токсико-алергічними механізмами, зокрема агранулоцитоз.
Як вказують С. Дроговоз та співавт. (2008), на світовому фармацевтичному ринку за останні 25 років з’явилося приблизно 44 непатентованих (INN) ноотропних препарати, на основі яких фармацевтичні фірми створили майже 200 торгових марок. Тільки за останні 5 років ця група поповнилася новими препаратами у середньому на 20% (прамістар, нооклерин, меклофеноксат, кортексин, мінісем, фенотропіл). Нові препарати, на відміну від традиційних ноотропних, мають меншу токсичність, кращі фармакокінетичні характеристики тощо. Але серед них немає жодного засобу без ПР, які виникають відповідно до механізмів їхньої дії:
– впливу на нейромедіаторні системи мозку (адренергічні, дофамінергічні, серотонінергічні) та, зокрема, на синаптичну передачу нервового імпульсу;
– здатності проникнення крізь гематоенцефалічний бар’єр;
– впливу на енергетичний статус та пластичні процеси клітин мозку (синтез макроергів, ядерний апарат нейронів, систему вторинних посередників);
– впливу на тонус мозкових та системних судин.
Моніторинг ПР ноотропних препаратів свідчить, що їм не притаманні серйозні ПР. Тому ці ЛЗ, порівняно з іншими ліками, добре переносяться хворими різного віку. Типовими ПР при медичному застосуванні зазначених ЛЗ є: безсоння (пірацетам, енцефабол, пікамілон, пантогам, меклофеноксат); сонливість (пірацетам, фенібут); порушення сну (γ-аміномасляна кислота [ГАМК], енцефабол, бемітил); запаморочення, головний біль, дратівливість (пірацетам, енцефабол, пікамілон, пантогам, меклофеноксат); тремтіння, підвищення сексуальної активності (пірацетам, енцефабол, пантогам, меклофеноксат); нудота (пірацетам, ГАМК, енцефабол, фенібут, пікамілон, бемітил); блювання (пірацетам, ГАМК, натрію оксибутират, бемітил); збільшення частоти нападів стенокардії (пірацетам – особливо у людей старшого віку, пантогам, меклофеноксат); алергічні реакції (пірацетам, енцефабол, фенібут, пікамілон, пантогам, меклофеноксат). Крім того, з боку ЦНС при фармакотерапії зазначеними ЛЗ можуть спостерігатися також інші розлади: підвищення збудливості (пірацетам), рухове, мовне збудження при виході з наркозу, судоми кінцівок та язика (натрію оксибутират – особливо при швидкому внутрішньовенному введенні), відчуття жару (ГАМК, меклофеноксат), підвищення температури тіла (ГАМК, бемітил), тривожність (пікамілон, меклофеноксат), загострення марення, тривоги, страху (меклофеноксат).
За даними ДП «Державний експертний центр МОЗ України», при медичному застосуванні таких провідних фармакологічних груп нейротропних ЛЗ (табл. 2), як снодійні та седативні, нейролептичні ЛЗ, антидепресанти та протисудомні, в 1996-2010 рр. в Україні найчастіше ускладнення фармакотерапії реєструвались при призначенні нейролептичних препаратів, переважно у вигляді несерйозних очікуваних ПР. Серед системних проявів алергічні реакції домінували у випадку призначення хворим снодійних та седативних ліків (64,1%), а також протисудомних препаратів (52,8%), з боку ЦНС – переважали при введенні нейролептичних препаратів (78,5%), дещо меншим їх відсоток був при терапії антидепресантами – 43,9% зареєстрованих випадків; з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) переважали протисудомні ЛЗ та антидепресанти (19,5 і 16,4%, відповідно).
Фармакологічні групи ЛЗ |
Загальна кількість зареєстрованих ПР, % |
Характер ПР |
Основні системні прояви ПР |
||||||
Вітчизняні ЛЗ |
Закордонні ЛЗ |
Серйозні очікувані ПР, % |
Несерйозні очікувані ПР, % |
Алергічні реакції, % |
З боку ШКТ, % |
З боку ЦНС, % |
Серцево-судинні розлади, % |
Відсутність ефекту, % |
|
|
Снодійні та седативні ЛЗ |
63,2 |
36,8 |
89,9 |
10,1 |
64,1 |
8,6 |
22,2 |
2,5 |
0,8 |
|
Нейролептичні ЛЗ |
43,1 |
56,9 |
87,1 |
12,9 |
9,4 |
1,4 |
78,5 |
0,3 |
0,1 ефектів «вислизання» |
|
Антидепресанти |
57,1 |
42,9 |
90,1 |
9,9 |
23,6 |
16,4 |
43,9 |
10,9 |
1,9 |
|
Протисудомні ЛЗ |
47,2 |
12,8 |
19,5 |
80,5 |
52,8 |
19,5 |
30,8 |
2,4 |
0,88 |
Як свідчать наведені дані, серед проаналізованих груп ЛЗ (див. табл. 2) за частотою реєстрації ПР переважали представники групи нейролептиків, тобто ЛЗ, які найчастіше застосовуються в клінічній практиці при захворюваннях різного генезу.
В окремих фармакологічних групах нейротропних ЛЗ різні засоби відрізнялись між собою за частотою реєстрацій випадків ПР. Так, у групі антидепресантів1 найбільша кількість ПР реєструвалась при медичному призначенні амітриптиліну – 52,7%, флуоксетину – 13,1%, іміпраміну – 5,5%, хлоріміпраміну – 5,0% та сертраліну – 4,3%. Призначення нейролептичних ЛЗ1 характеризувалось найбільшою кількістю випадків ПР препаратів з основною діючою речовиною галоперидолом – 38,3%, трифлюоперазином – 12,2%, зиклопентіксолом – 11,7%, хлорпромазином – 8,03% та різперідоном – 6,3%. Не викликає сумніву, що препарати, які спричинюють найбільшу кількість ПР, потребують особливої уваги та контролю лікарів, а пацієнти повинні бути ретельно поінформовані про їх позитивні та негативні властивості.
Істотно, що метод спонтанних повідомлень, на жаль, не може надати вичерпну картину ПР, але й наведена інформація є приводом для роздумів щодо подальшого удосконалення методів фармаконагляду, зокрема необхідності використання з цією метою моніторування ПР ЛЗ як у стаціонарах, так і в амбулаторних умовах при проведенні фармакотерапії.
Аналіз даних таблиці 3 також свідчить, що при медичному застосуванні нейротропних ЛЗ відповідну фармакотерапію, призначену на початку лікування, отримують 17,1% хворих при використанні снодійних та заспокійливих препаратів, 11,3 і 13,7% – нейролептичних ЛЗ та антидепресантів відповідно та всього лише 6,5% пацієнтів – у випадках призначення протисудомних ЛЗ. Відміна вибраного препарату при виникненні ПР відбувається в цих групах ліків у 32,4; 16,1; 40,0 і 33,3% випадків відповідно, тобто вимагає зміни первинного плану лікування. У 48,7; 68,8; 37,2 і 52,8% випадків застосування додаткових медикаментозних призначень з метою лікування ПР та їх наслідків збільшує складову медичних витрат на фармакологічні заходи. У 4,3; 2,1; 0,5 і 5,6% випадків виникає необхідність відміни ліків, які призначаються для терапії супутніх захворювань у поліморбідних хворих. Таким чином, це є одним з прикладів того, що при медичному застосуванні практично всього арсеналу існуючих ЛЗ, крім негативних медико-біологічних наслідків і необхідності внесення змін у фармакотерапевтичний процес, збільшуються витрати як на фармакотерапію, так і на весь комплекс лікування в цілому.
_1.gif) |
На виникнення та розвиток ПР ЛЗ, як і на саму фармакотерапевтичну дію, впливає безліч різноманітних факторів (соціальних, з боку пацієнта, лікарського засобу, довкілля тощо [Вікторов О.П., 2007]). У першу чергу хотілось би зупинитись на віковому факторі.
Відомо, що у дітей, особливо раннього віку, суттєво збільшений ризик виникнення ПР ЛЗ. Останнє зумовлене ще й тим, що дитині важко, а іноді і неможливо, адекватно формулювати відгук про особисте самопочуття. Але певні дані з цього питання у світі вже накопичуються. Так, Б. Картон та ін. (2007) наводять факти, що в Канаді при застосуванні ацетамінофену у дітей порушення ЦНС реєструвалося в 26,3% (на підставі аналізу 19 клінічних звітів), а кларитроміцину – в 26,5% (аналіз 19 звітів), психічні розлади при введенні цього ж ЛЗ виникали в 15,8%. Наслідками фармакотерапії карбамазепіном стали порушення з боку нервової системи в 44% випадків та психічні розлади – в 12%, а при застосуванні вальпроєвої кислоти – порушення з боку ЦНС у 37,5%, розлади психічної сфери – у 18,8% випадків. Дослідники стверджують, що за даними МОЗ Канади вірогідність виникнення ПР у дітей на рівень вища, ніж в інших вікових групах хворих.
Особи літнього та старечого віку являють собою окрему особливо вразливу групу хворих, при застосуванні в яких комплексу лікувальних заходів слід у першу чергу усунути причини захворювань, а не створювати внаслідок проведення фармакотерапії небезпеку для здоров’я пацієнтів, особливо при застосуванні ЛЗ великої фармакологічної потужності.
Так, при медичному застосуванні антигіпертензивних ЛЗ у геронтологічних хворих часто розвиваються депресія, швидка втомлюваність (β-адреноблокатори, резерпін, метилдопа, клонідин), сексуальна дисфункція (β-адреноблокатори, метилдопа), як наслідок ортостатичної гіпотензії – запаморочення (супроводжує прийом будь-яких антигіпертензивних препаратів, особливо празозину та метилдопи). Це відбувається внаслідок зменшення з віком компенсаторних можливостей серцево-судинної системи. Істотно, що існують інші ПР, які виникають під час застосування будь-яких антигіпертензивних ЛЗ.
ПР ЛЗ з боку нервової системи відомі своїм розмаїттям як за причинами, факторами впливу на їх розвиток, так і безпосередньо численними проявами, які не завжди пов’язані з клініко-фармакологічними особливостями самого препарату або загальними властивостями тієї чи іншої групи ЛЗ.
Небажані реакції нервової системи можуть бути пов’язані з безпосередньою токсичною дією ЛЗ або виникати внаслідок інших розладів, наприклад, гіпоглікемії при лікуванні антидіабетичними засобами або крововиливами в мозок при застосуванні антикоагулянтів (Рейхардт Д.В., 2007). До найбільш відомих належить нейропатія.
Нейропатія – це інтегральний термін, який включає гетерогенну групу порушень, що стосуються периферичної рухомості, чутливості та вегетативної системи. Одна з її різновидів – периферична нейропатія, яка характеризується втратою чутливості, больовим синдромом, слабкістю в кінцівках. Ураження розпочинається поступово, але відрізняється тривалим перебігом. До цього патологічного процесу залучаються переважно нерви кінцівок, симетрично з обох боків, але при цьому можуть бути уражені також і черепно-мозкові нерви. Іноді виникають больові відчуття, відчуття печіння, поколювання та оніміння в пальцях (парестезії). Сухожильні рефлекси в місці ураження також порушуються. Причиною розвитку цієї симптоматики можуть бути ЛЗ, які використовуються для лікування ВІЛ-інфекції, однак досі дискутують щодо того, завдяки чому це відбувається: внаслідок дії антиретровірусних препаратів чи самої інфекції. Серед інших препаратів відомі своїми ПР піридоксин (у високих дозах), етамбутол та протитуберкульозні препарати гідразиду ізонікотинової кислоти, антимікробні препарати групи хінолонів, фенітоїн, метронідазол, дисульфірам. У разі тривалого застосування зазначених ЛЗ іноді розвиваються трофічні порушення, які супроводжуються атрофією скелетних м’язів.
Парестезії як ураження периферичної нервової системи викликають також стрептоміцин, циторабін, хлорпропамід.
Поліневрит – типу Гійєна – Барре, характеризується руховими розладами, переважно у верхній половині тулуба, з порушенням функції дихання. Він пов’язаний з алергічними реакціями, близькими до сироваткової хвороби (виникає іноді при застосуванні препаратів інсуліну, а також пеніцилінів, препаратів золота, стрептокінази, інтерферону).
Блювання центрального походження може відбуватися унаслідок впливу ліків на довгастий мозок і, відповідно, розташований в ньому блювотний центр. При цьому може виникати повторне блювання центрального походження. Останнє пов’язано з подразненням Н-гістамінових та дофамінових рецепторів, зокрема при ПР на опіати.
Порушення мозкового кровообігу – різке коливання церебрального кровотоку при застосуванні деяких ЛЗ (наприклад, гіпотензивних) може призвести до інсульту або крововиливу в головний мозок. Тривале призначення антикоагулянтів, протитромботичних, цитостатичних препаратів викликає ризик розвитку геморагічного інсульту.
Судоми виникають при застосуванні аміназину та інших похідних фенотіазину, клозапіну, рентгеноконтрасних ЛЗ, деяких вакцин. Порушення реакції рівноваги (вестибулярного апарату), запаморочення викликають аміноглікозидні антибіотики, ванкоміцин, петльові діуретики.
За даними відділу фармаконагляду Державного експертного центру МОЗ України, в 1996-2007 рр. в Україні серед фармакологічних груп ЛЗ судоми серед клінічних проявів ускладнень фармакотерапії найчастіше викликали такі групи препаратів: місцеві анестетики – 17,2% (найчастіше лідокаїн – 12,8%), кровозамінники і перфузійні розчини – 25,4% (першу позицію посіли електроліти в комбінації з іншими ЛЗ – 6,8%, глюкоза та інші вуглеводні розчини – 5,1%, натрію хлорид – 4,3%, декстран – 4,3%, неогемодез – 3,4%). Судоми та порушення реакції рівноваги виникали у разі призначення нейролептичних ЛЗ: галоперидолу – 4,3%, трифлюперазину – 1,7%, хлорпромазину та клозепіну, відповідно по 0,9%.
Слід окремо звернути увагу на можливість розвитку психомоторного збудження як негативного наслідку фармакотерапії. В Україні, наприклад, зареєстровано 17,8% подібних випадків ПР при медичному застосуванні ноотропілу; 8,7% – лідокаїну та новокаїну; 7,1% – при застосуванні фторхінолонових антибактеріальних препаратів (ципрофлоксацину, цефтріаксону, перфлоксацину, гатіфлоксацину); аналогічна частота (7,1%) зареєстрованих ПР відмічалася при введенні хворим атропіну.
Головний біль, як свідчить Д.В. Рейхардт (2007), часто виникає під час прийому різних ЛЗ через судинні порушення при зміні внутрішньочерепного тиску внаслідок:
– реакції на передозування препарату;
– ПР, яка пов’язана з прямою дією ЛЗ;
– реакції відміни.
Так, застосування кокаїну та зловживання марихуаною, за даними зазначених вище авторів, може супроводжуватися вираженим головним болем. Використання симпатоміметиків (псевдоефедрину гідрохлориду, декстроамфетаміну) також може призводити до сильного головного болю. Зазначена ПР проявляється при застосуванні вазодилятувальних ЛЗ (найбільш часто її викликають нітрати, β-адреноблокатори, антагоністи кальцію, ІАПФ). Також головний біль може виникати при застосуванні нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НПЗЛЗ) (особливо індометацину) та інтерферонів.
За даними Державного експертного центру МОЗ України, головний біль як ПР, пов’язана з механізмом дії ЛЗ, реєструвався в Україні в 1996-2007 рр. найчастіше при медичному застосуванні препаратів таких груп за класифікацією АТС (WHO, 1999): кардіологічних – 19,0% (ізосорбіду динітрат – 9,0%), периферичних вазодилятаторів – 7,1% (пентоксифілін – 9,0%), антагоністів кальцію – 5,5% (ніфедипін – 3,8%), засобів, що діють на ренін-ангіотензинову систему – 4,2% (еналаприл – 2,0%), НПЗЛЗ – 4,0% (переважно диклофенак – 2,9%), β-адреноблокаторів – 1,8% (метопролол – 0,7%). Головний біль при ускладненнях фармакотерапії антибактеріальними ЛЗ з системною дією (14,6%), кровозамінників і перфузійних засобів (10,4%) слід розглядати як складову судинних екстракардіальних розладів, які виникають при алергічних реакціях, якими відзначаються ПР на зазначені ліки. Швидке зменшення об’єму циркулюючої крові при застосуванні сечогінних засобів для форсованого діурезу може призводити до коливань внутрішньочерепного тиску і стати причиною головного болю (0,7%) (переважає фуросемід – 0,3%). Затримка натрію, яка притаманна глюкокортикоїдам, є однією з причин випадків гіпертензії, що виникає при особливо тривалій курсовій терапії цими ЛЗ, та розвитку головного болю (0,3%).
Асептичний менінгіт – характеризується типовою клінічною картиною менінгіту, який розвивається за відсутності інфекційного агента після прийому деяких ЛЗ: наприклад, НПЗЛЗ (зокрема, ібупрофену), імуноглобулінів, вакцин, фторхінолонів (зокрема, ципрофлоксацину), ко-тримоксазолу. При деяких захворюваннях сполучної тканини (наприклад, системний червоний вовчак) ризик розвитку зазначеної ПР вважається підвищеним. Крім того, асептичний менінгіт може виникнути внаслідок подразнювального впливу препарату на мозкові оболонки при його проникненні у спинномозкову рідину або як результат гіперчутливості до відповідного препарату.
Гострий дисемінований енцефаломієліт розвивається як наслідок вакцинації дітей через декілька діб або тижнів після введення вакцини. Клінічні симптоми цього явища проявляються пригніченням свідомості і мультифокальними невротичними порушеннями.
Паркінсонізм – ПР, яка має специфічний генез, пов’язаний, у першу чергу, із застосуванням нейролептиків (друга по суті причина виникнення симптоматики, характерної для цього захворювання – ідіопатичної хвороби Паркінсона – тремор, м’язова ригідність, акінезія). Механізм цієї ПР пов’язаний із впливом на дофамінові рецептори смугастого тіла, що призводить до зрушень у системі ацетилхолін/допамін.
Психотропна токсична дія ЛЗ. Призначення деяких ЛЗ може спричинити зміни психіки хворих у вигляді таких проявів, як дратівливість, занепокоєння, психомоторна збудливість, сонливість, почуття втоми, апатії. Наприклад, емоційні зрушення можуть бути пов’язані з призначенням метилксантинів, нейролептиків, снодійних, бромідів, саліцилатів, індометацину, глюкокортикоїдів, ізоніазиду. Майже всі препарати β-адреноблокаторів можуть викликати порушення з боку психічної діяльності. Останнє проявляється у виникненні депресії, галюцинацій, безсоння. Найчастіше це трапляється при застосуванні метопрололу, піндололу та пропранололу. В Україні подібні ПР реєструвалися у випадках призначення пропранололу та метопрололу в 8,7% випадків. Пропранолол не слід призначати хворим, які страждають на депресію або які страждали на неї в минулому. Атенолол і надолол значно рідше призводять до маніфестації таких ПР.
За даними спонтанних повідомлень, які надходять до Державного експертного центру МОЗ України, серед різних проявів ПР, що спостерігаються при медичному застосуванні різних ЛЗ у цілому, найчастіше реєструвались психомоторні збудження – 47,4%, галюцинації – 19,4%, акатизія – 16,1%, патологічні сновидіння – 9,3%, загальмованість – 7,6%.
Депресія. Спостереження свідчать, що глюкокортикоїди, деякі препарати блокаторів кальцієвих каналів та дигоксин можуть викликати цей стан. Відміна психостимуляторів також може супроводжуватись депресією. За нашими даними, при застосуванні β-адреноблокаторів в Україні (метопролол, карведилол) зазначені вище ПР реєструвались в 1,4% випадків. Відповідно до попереднього аналізу, гіполіпідемічні ЛЗ, ІАПФ, седативні ліки та деякі гормональні препарати також сприяють розвиткові цього стану. Суперечливими є відомості про вплив β-адреноблокаторів на психічний стан хворих. Вважається, що подібні несприятливі властивості не притаманні леводопі, блокаторам Н2-рецепторів та тіазидним діуретикам.
Маніакальні розлади (манії) можуть виникати при медичному застосуванні кортико- та анаболічних стероїдів. Вважається, що допаміноміметики, левотироксин, іпроніазид, ізоніазид, симпатоміметики, хлорохін, баклофен, алпрозолам, каптоприл, амфетамін і феніциклідин також можуть викликати манії, однак остаточно це не доведено.
Делірій виникає на фоні прийому бромокриптину і перголіду. Для осіб віком від 60 років існує значна ймовірність, що цілий ряд психічних розладів (галюцинації, делірій) можуть бути викликані внаслідок застосування нижчезазначених ЛЗ або різкого припинення прийому алкоголю, барбітуратів або інших снодійних ЛЗ, транквілізаторів:
- наркотичні та ненаркотичні анальгетики (індометацин, кетамін, морфін, пентазоцин, саліцилати [наприклад, аспірин]);
- антибіотики, інші антибактеріальні ЛЗ та противірусні препарати (ацикловір, амантадин, амфотерицин В, хлорохін, циклосерин, етіонамід, ізоніазид, налідиксова кислота, бензилпеніцилін);
- протисудомні препарати – етосуксимід, фенітоїн, примідин;
- антиалергічні ЛЗ (супрастин, тавегіл та ін.);
- антипаркінсонічні ЛЗ (леводопа, карбідопа, бромокриптин та ін.);
- антидепресанти (тразодон, амітриптилін, дексепін);
- кардіотропні препарати (дігоксин, лідокаїн, прокаїнамід);
- антигіпертензивні ЛЗ (клонідин, метилдопа, празозин, пропранолол та ін.);
- препарати від нежитю (ефедрин, оксиметазолін, псевдоефедрин);
- серед амфетамінів найбільш відомі галюциногенною дією – мескалін, феніциклідин, кокаїн та крек; порушення психіки можуть бути пов’язані з випадковим або навмисним споживанням деяких наркотиковмісних рослин (наприклад, грибів);
- стероїдні ЛЗ (дексаметазон, преднізолон);
- представники інших ЛЗ – атропін, амінокапронова кислота, ранітидин, дисульфірам, гормони щитовидної залози, вінкристин.
Синдром Рея. Ця ПР трапляється рідко, переважно у віці до 15 років і характеризується гострою, а іноді фатальною енцефалопатією та ураженням печінки, що супроводжується швидким набряком головного мозку та порушенням свідомості. Причиною розвитку зазначеного захворювання можуть бути вітряна віспа, грип або прийом ацетилсаліцилової кислоти. В 1996 р. Комітет з безпеки лікарських засобів Великобританії прийняв постанову, що ацетилсаліцилову кислоту не слід призначати дітям до 12 років без медичних показань. У 2002 р. було вирішено заборонити призначення ацетилсаліцилової кислоти дітям і підліткам до 16 років без відповідних показань.
Порушення сну. ПР деяких ЛЗ можуть поглиблювати або спричиняти порушення сну. Так, прийом глюкокортикоїдів може супроводжуватися безсонням, порушенням фази швидкого сну, а при використанні опіоїдних анальгетиків – порушенням фази повільного сну. Державний експертний центр МОЗ України зареєстрував таку ПР, як патологічні сновидіння під час застосування противірусних препаратів (ставудину, ламівудину, комбінованих препаратів).
Залежність від ЛЗ, а також усі небажані явища, які пов’язані з нею, є окремою проблемою. Загальновідомо, що вона може виникати під впливом опіатів, кокаїну та деяких снодійних й інших психотропних та нейротропних ЛЗ.
Набули енциклопедичного звучання такі ускладнення фармакотерапії, як алкогольний синдром новонароджених, гіпотензія і гіпотермія, пригнічення дихання, психомоторне збудження, тремор, який виникає у разі призначення в І триместрі вагітності жінкам, що зловживають алкоголем, бензодіазепінових нейролептиків; амфетаміновий психоз у пацієнтів із депресивними станами при терапії некатехоламіновими симпатоміметиками (прийом 1-2 високих доз), для якого характерні зорові галюцинації, розлади мислення, зміни схеми тіла, атетозоподібні симптоми; бромізм – при застосуванні седативних та кардіоваскулярних ЛЗ, бромовмісних препаратів (бромізовал, валокордин та ін.); вісмутова енцефалопатія – розвивається при тривалому прийомі препаратів вісмуту для лікування захворювань ШКТ, сифілісу (супроводжується порушеннями свідомості, тремором, міоклонічними судомами, конвульсіями, сухістю, парестезіями, змінами ходи, втратою інтелекту); синдром Гійєна – Барре – різновид полірадикулоневриту (минає після відміни препарату), який розвивається при лікуванні препаратами, що містять золото (кризанол, ауротіомалат натрію, ауротіоглюкоза), а також при використанні протихолерної, протигрипозної, протиполіомієлітної вакцини та вакцини БЦЖ; гемодіалізна енцефалопатія – наслідок застосування препаратів, які містять гідроокис алюмінію, гліацетам алюмінію для зв’язування фосфатів при гемодіалізі (супроводжується дизартрією та носовим відтінком голосу). Стали широко відомі анальгетична нефропатія при фармакотерапії НПЗЛЗ та адренергічні кризи внаслідок застосування інгібіторів моноаміноксидази з продуктами харчування, які містять тіамін (сири, пиво та ін.). У межах статті цей перелік досить обмежений.
У статті наведено лише частину найбільш імовірних (найчастіших) ПР, але далеко не вичерпано приклади порушень діяльності ЦНС та її периферичного відділу, які спостерігаються як ПР під час медичного застосування ЛЗ. Вважаємо, що ця інформація є актуальною та корисною для різних за профілем лікарів.
Контроль безпеки ліків при їх медичному застосуванні та вживання з цією метою необхідних заходів – це не відмова від медикаментозного лікування, а обґрунтоване своєчасне призначення відповідного препарату у хворого з урахуванням його індивідуальності. Разом з тим як лікарі, так і пацієнти, не завжди беруть до уваги, що тривожний симптом у людей будь-якого віку може бути спровокований посиленим прийомом ЛЗ. Більше того, як було викладено вище, безліч із навіть традиційно призначуваних препаратів часто викликають важкі негативні ПР, які інколи більш небезпечні, ніж сама хвороба. Про це слід завжди пам’ятати!
Література
1. Викторов А.П., Белоусов Ю.Б., Мальцев В.И. и др. Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору. – К.: Морион, 2007. – 240 с.
2. Дроговоз Л., Звягинцева Т., Грищенко Л. Проблеми безпеки ноотропних препаратів // Вісн. фармакол. та фармац. – 2008. – № 2. – С. 45-47.
3. Карлтон Б., Смитт Є., Гелин М. и др. Побочные реакции на лекарственные средства в педиатрии: понимание и реагирование // Провизор. – 2007. – № 21 (ноябрь). – С. 37-42.
4. Коваленко В.Н., Викторов А.П. Компедиум 2009 – лекарственные препараты: В 2 Т. К.: Морион, 2009. – 2224 с.
5. Рейхардт Д.В. и др. Осложнения фармакотерапии. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. Том I. – М.: Литтерра, 2007. – 256 с.
6. Рыженко И.М., Зайченко А.В., Кудина А.В. Побочные эффекты антипсихотических препаратов и их профилактика // Провизор. – 2008. – №1. – С. 41-43.
7. Соколов А. Энциклопедия лекарственной безопасности. – М.: КРОН-ПРЕСС, 2000. – 829 с.
8. Щекина Е.Г. Побочные эффекты современных антидепрессантов // Провизор. – 2007. – № 23 (декабрь). – С. 32-37.
1Назва основної діючої речовини відповідає МНН ЛЗ.
/thumbs/widget_RFT2011_04_21_9abfaad1ce858eba7abdcd53604c9a3b.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_03_92e5f95fa6cbb282cb6ae68f861ff60a.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_02_96a985ad3475b615b4176c7c2a6eba65.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_01_07e9f2a1b57e3f5c817688d0a66ff8a0.jpg)
