Медикаментозна алергія

Найскладнішою проблемою сучасної фармакотерапії є медикаментозна алергія (МА), яка вкрай різноманітна за механізмами та проявами і потребує вживання різних лікувальних заходів, що зумовлює неодна­кові наслідки терапії [1, 21]. Медикаментозна алергія визначається як несприятлива реакція (алергічна реакція, підвищена чутливість, ідіосинкразія) за умов адекватного та правильного застосування ліків, в основі якої лежать імунні механізми (Протокол надання медичної допомоги при медикаментозній алергії, Наказ МОЗ України № 432 від 3.07.2006 р.¹). Проте наші знання про проблему МА залишаються фрагментарними, що підтвердило медико-соціологічне опитування 2375 лікарів України, яке показало недостатню обізнаність із впровадженням сучасних технологій діагностики та лікування алергічних проявів, а також невідповідність теоретичних уявлень їх практичному застосуванню [10]. Наявні наукові публікації часто стосуються лише одного прояву МА чи однієї групи препаратів, що не дає змоги виробити цілісний підхід, а стандартизованих поглядів на цю проблему немає [23]. МА становить 6-10% усіх побічних проявів дії препаратів, за типом побічних реакцій вона належить до групи В: це прояви, що не можна передбачити, які не часто трапляються, не викликані фармакологічною дією лікарського засобу [25] і не залежать від дози [4]. Особливо важливою проблема МА є для лікарів первинної ланки, які найчастіше першими стикаються з її проявами [23]. Тому метою нашої роботи стала систематизація сучасних даних щодо етіології, патогенезу, клініки та лікування МА на підставі огляду літературних джерел і власного клінічного досвіду.

¹ Після того, як стаття була подана до друку, МОЗ опублікувало оновлений протокол: «Медикаментозна алергія, включаючи анафілаксію. Уніфікований клінічний протокол екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги» (Наказ МОЗ № 916 від 30.12.2015). Із цим документом можна ознайомитися на сайті МОЗ (http://www.moz.gov.ua) або на сайті Державного експертного центру МОЗ України (http://www.dec.gov.ua/mtd/reestr.html).

Поширеність медикаментозної алергії

Із синтезом усе нових та нових сполук і стандартизацією лікування багатьох хвороб прогресивно зростає поширеність побічних ефектів препаратів, а відповідно, й МА [1], однак точних даних про поширеність останньої на сьогодні немає. На думку провідних учених, МА реєструється у 10-20-30% населення, однак лише у 3% випадків вона є причиною звернення до лікарів, у 5% – госпіталізації, у 3% – інтенсивної терапії, у 12% – подовження стаціонарного лікування [5, 7, 14, 15, 25]. За даними світової літератури, в однієї з 10 осіб із МА розвивається анафілактичний шок, від якого гине кожний десятий пацієнт. Даних про поширеність МА в Україні також практично немає [3, 7, 18]. За результатами обстеження понад 100 тис. осіб, частота її становить 1-2%, суттєво зростає вона в певних групах, зокрема серед пацієнтів, що часто та довго лікуються (до 10-15%), та в осіб, які контактують із медикаментами (до 30%) під час виконання професійних обов’язків [7, 13-15]. Частіше МА реєструється у жінок (65-76%) і серед пацієнтів зрілого віку (20-50 років) [5]. Викликає занепокоєння зростання поширеності МА й у дітей [6].

Причин зростання поширеності МА є кілька, однак питома вага кожної точно невідома. До них належать: алергізація населення, поліморбідність пацієнтів, поліпрагмазія, фармацевтична політика тощо. Алергізація населення зумовлена забрудненням довкілля, постійним контактом у побуті з різними, все більш активними хімічними сполуками, наявністю в продуктах харчових добавок і широким використанням пестицидів, нітратів, гормонів та антибіотиків, контакти з якими починаються вже в дитинстві. Гостроту проблеми МА в сучасного пацієнта зумовлює також поліморбідність, яка зростає з віком хворих і стає актуальною для осіб старшого віку. Дослідження показують, що пацієнту віком 60-69 років призначають у міській амбулаторії близько 6 препаратів, у сільській – 5, а в міській поліклініці – 10, і ця кількість ще більше зростає з віком хворого [19]. Тільки під час однієї операції використовується 5-14 лікарських засобів [5]. Іншою проблемою є поліпрагмазія, яка зумовлена передусім не поліморбідністю, а поганою скоординованістю дій лікарів різних спеціальностей, відсутністю цілісного погляду на пацієнта, самолікуванням, рекламною політикою. Наші знання про небажані ефекти лікарських засобів та МА є обмеженими і значно відстають від інформації про позитивний вплив препаратів. Це пов’язано насамперед із політикою фармацевтичних фірм, які впродовж останніх 50-60 років не тільки визначають основні напрями в лікуванні більшості хвороб, але й регулюють сучасні наукові дослідження, впливають на урядові рішення багатьох країн, сприяють глобалізації. Державні системи контро­лю за застосуванням лікарських засобів виявилися неефективними навіть у високорозвинених країнах [3]. Зрозуміло, що вивчення побічних реакцій на препарати та МА не належить до основних завдань розробників, тому їх аналізу присвячено значно менше досліджень. У вітчизняній науковій літературі практично зникли публікації, що висвітлюють проблему побічної дії лікарських засобів та МА, хоча це не відповідає актуальності та поширеності МА. Незважаючи на впровадження в Україні затвердженого МОЗ «Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування» (Новости медицины и фармации, 2007. – Додаток. – № 12, № 13), проблема МА потребує постійної уваги всіх медиків – як науковців, так і практичних лікарів.

Причини виникнення медикаментозної алергії

За сучасними поглядами, абсолютно будь-який лікарський засіб із імовірністю 1-3% може викликати МА [21], хоча найчастішими її причинами стають антибіотики, місцеві анестетики, вакцини, сироватки, кровозамінники, анальгетики, вітаміни [1, 5, 25], нестероїдні протизапальні препарати [1, 16], інші медикаменти білкової природи (гормони, імуноглобуліни), рентгеноконтрастні засоби діагностики. У розвитку МА має значення також перехресна сенсибілізація, викликана хімічною спорідненістю медикаментів, яка найчастіше виявляється серед антибактеріальних засобів (табл. 1) [1, 11].

Чільне місце антибіотиків серед причин МА, ймовірно, забезпечується найбільш частим їх використанням, починаючи з дитинства. Не можна забувати, що первинна сенсибілізація може відбуватися під час споживання харчових продуктів і напоїв, які містять антибіотики, про що пацієнт не здогадується, а маркування-інформація щодо наявності консервантів-антибіотиків не завжди відповідає дійсності, у чому ми переконалися на власному досвіді. Дані щодо алергії на антибіотики також переважно стосуються тільки окремих груп і є розрізненими.

За частотою розвитку МА лідерами є β-лактамні антибіотики, які ковалентно зв’язуються з протеїнами високої маси та розпізнаються імунною системою як антигени. МА на β-лактами є класичною моделлю реакції негайного реагінового типу, хоча детально всі її механізми дотепер точно не відомі [25]. Сучасні особливості МА на β-лактами пов’язані з певними препаратами. Зокрема, зменшення частоти реакцій на бензилпеніцилін і збільшення – на амоксицилін або його комбінації з клавулоновою кислотою [25], на нашу думку, є лише відображенням частоти застосування цих препаратів. Клінічними формами МА на пеніциліни найчастіше є анафілактичний шок, негемолітична анемія, ураження нирок, шкіри, тонкої кишки, інфільтративні зміни легень. Цефалоспорини, що також мають β-лактамне кільце у структурі й тому дають перехресні алергічні реакції з групою пеніцилінів (табл. 1), викликають алергічні реакції у 2-18% випадків застосування, переважно у вигляді шкірних висипань та уражень нирок. Аналогічно пеніцилінам, частота МА залежить від препарату: цефтріаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим [11]. Аміноглікозиди (гентаміцин, стрептоміцин, мономіцин, неоміцин, канаміцин) також зумовлюють перехресну сенсибілізацію до засобів цієї групи (див. табл. 1), часто спричиняють ураження шкіри за ІV типом реакцій або токсикоалергічні та псевдоалергічні реакції. Описано, що серед хворих на туберкульоз дітей МА частіше викликали стрептоміцин, рифампіцин і β-лактамні антибіотики, а під час хіміопрофілактики – етамбутол та ізоніазид [6]. Частота МА до тетрациклінів, яким також притаманна перехресна сенсибілізація у групі (див. табл. 1), зараз дещо зменшилася через їхнє рідше використання внаслідок високої резистентності мікроорганізмів. Тетрацикліни можуть спричиняти алергічні ураження тонкої кишки та печінки. Впродовж останнього десятиріччя збільшилася частота МА на фторхінолони, що зумовлено, на нашу думку, їхнім активним застосуванням у внутрішній медицині та хірургії. Фторхінолони спричиняють МА переважно за І (70%) та рідше за ІІ (30%) типами реакцій і можуть викликати анафілактичний шок. Вважається, що найбільш небезпечним з точки зору МА є моксифлоксацин [25].

Хоча кожен без винятку медикамент може бути причиною МА, досить незвично, що й самі антигістамінові засоби також можуть викликати алергічні реакції, а антигістамінові засоби І покоління викликають перехресну алергію до фенотіазинових похідних (аміназин) і метилксантинів (еуфілін) (див. табл. 1).

Ступінь алергенності медикаменту оцінюють за індексом сенсибілізації, який становить питому частоту алергічних проявів (для пеніциліну – 1-3%, стрептоміцину – 4-9%, антипірину (синонім – феназон, прим. ред.) – 8-10%, фенілетилгідантоїну – 80-90%), однак інформації про нього немає ні в інструкції до засобу, ні в Державних формулярах лікарських засобів.

Механізми медикаментозної алергії

В основі МА лежать імунні механізми, що принципово відрізняє її від токсикоалергічних і псевдоалергічних реакцій [7, 8, 21]. Базові імунологічні механізми за P. Gell, R. Coombs (1968, 1975) можна розділити на 4 типи: реагіновий, цитотоксичний, імунокомплексний, гіперчутливість сповільненого типу (табл. 2), кожний з яких має імунологічну, патохімічну, патофізіологічну стадії. Здебільшого (77%) МА розвивається за І типом імунопатологічних реакцій, у 5% – за ІІІ, у 9% – за ІV [6]. Важливо, що перебіг МА може відбуватися одночасно за кількома механізмами [21].

Механізми МА пояснюються концепцією гаптенів, згідно з якою невеликі хімічні компоненти медикаменту є надто малими, щоб розпізнаватися імунною системою, але вони ковалентно зв’язуються з ендогенним протеїном і тоді набувають здатності впливати на Т- і В-лімфоцити. Однак останніми роками провідне місце посіла концепція фармакологічної взаємодії з імунним рецептором (р-і concept від англ. pharmacological interaction with immune receptors), відповідно до якої препарати тимчасово безпосередньо зв’язуються з основним комплексом гістосумісності (англ. major histocompatibility complex, MHC) або з рецептором Т-лімфоцитів (англ. T-cell receptor, TCR). Докази р-і-концепції отримано при вивченні механізмів МА на лідокаїн, сульфаметоксазол, карбамазепін, фенілендіамін [24].

Запропоновано також концепцію стресорного впливу (Інститут дерматології та венерології АМН України) [18]. Згідно з нею в осіб із конституційно-генетичною схильністю у відповідь на застосування лікарського засобу виникає гострий чи хронічний стрес, який проявляється конформаційними змінами білкової структури цитоплазми клітин, що на фоні гіпокінезії, емоційних перенавантажень і психічних травм призводить до порушення діяльності діенцефально-стовбурової частини головного мозку, зокрема гіпоталамуса, та викликає посилену продукцію адренокортико- і гонадотропних гормонів, що, своєю чергою, виснажує кору наднирників [18]. Тобто медикаментозну алергію можна вважати хворобою адаптації, що і підтвердили власні дослідження. Вивчення гормонального фону, загальних адаптаційних реакцій і стану травної системи у хворих із клінічними проявами МА на антибактеріальні та нестероїдні протизапальні препарати або на фіксовану комбінацію β-блокатора з сечогінним засобом показало, що в таких пацієнтів зростали рівні кортизолу та гормонів щитоподібної залози, а їх співвідношення відображало тяжкість стану. Майже в половини хворих виникали адаптаційні реакції дистресу, які характеризуються пригніченням імунної системи, що супроводжувалося в усіх без винятку пацієнтів хворобами травної системи, часто множинними [16]. Найбільш сприятливі передумови для виникнення МА створюються за умов певного фенотипу ферментних систем, зокрема при зниженій активності ацетилтрансферази печінки [18]. Описано також, що інфікування Helicobacter pylori є фактором ризику розвитку алергічних реакцій на нестероїдні протизапальні препарати [2].

Класифікація МА

Єдиної офіційної класифікації МА, що відображає наші знання про МА, яка належить до станів, зумовлених особливою чутливістю популяції, поки що немає [8]. МА належить до побічних реакцій типу В [4]. Виокремлюють реакції негайного та сповільненого типу [4] – системні (анафілактичний шок, сироваткова хвороба, васкуліт, автоімунні хвороби) й органні місцеві реакції з переважним ураженням шкіри, системи крові та кровотворення, дихальних шляхів тощо (табл. 3). Можна використовувати класифікацію МА за типами алергічних реакцій, запропоновану P. Gell, R. Coombs (1968, 1975), що має значення для вибору методів діагностики та лікування (див. табл. 2), хоча необхідно пам’ятати, що перебіг реакції може відбуватися одночасно за кількома типами, а це значно ускладнює діагностично-лікувальний процес.

Виокремлюють також алергічний медикаментозно-індукований гепатит, який пізніше може трансформуватися в автоімунний [20]; медикаментозно-індукований васкуліт із наявністю антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл до мієлопероксидази, антикардіоліпінових антитіл класу IgM та антигістонових антитіл (пропілтіоурацил і метамізол) [26]; ангіоневротичний набряк (інгібітори АПФ) [4] / набряк Квінке, сироваткову хворобу, алергічний міокардит [8], медикаментозну алергічну бронхіальну астму й алергічний риніт, алергічний езофагіт і стоматит (барбітурати) [8]. Алергічні процеси також можуть уражати підшлункову залозу, тонку кишку, нирки, ендокринні залози тощо.

Деякі ліки частіше викликають певні клінічні форми МА, однак наші знання про це є досить фрагментарними, тим більше, що той самий засіб може спричиняти абсолютно різні клінічні прояви та за неоднаковими механізмами. Так, піразолонові похідні, індометацин, левоміцетин, сульфаніламіди, протипухлинні препарати, антиметаболіти часто зумовлюють гемолітичну анемію; цефалоспорини, фуросемід, пеніцилін, аспірин, анальгін, сульфаніламіди – ураження нирок (нефрит, «анальгетична нирка», «сульфаніламідна нирка»); барбітурати – алергічний езофагіт і стоматит; трипсин, хімотрипсин, панкреатин, пітуїтрин, хінін, хінідин – медикаментозну алергічну бронхіальну астму й алергічний риніт в осіб, що професійно контактують із ними; мієлосан (бусульфан), циклофосфан (циклофосфамід), гангліоблокатори – хронічні інфільтративні ураження легень; сульфаніламіди та їхні комбінації з триметопримом, пеніциліни, гентаміцин, барбітурати, бензодіазепіни, ртутні діуретики, солі золота – ураження шкіри тощо.

Діагностика медикаментозної алергії

Діагностика МА здійснюється поетапно і включає (табл. 4) [12]:

• клініко-анамнестичний етап;
• шкірні проби;
• консультацію алерголога;
• специфічні проби.

Враховуючи сучасний стан діагностики МА, напевно, найбільш важливим є клініко-анамнестичний етап, якому інколи лікарі не приділяють необхідної уваги [10]. До контингентів підвищеного ризику виникнення МА зараховують:

• хворих із побічними реакціями на медикаменти в минулому та пацієнтів із немедикаментозними алергічними хворобами (бронхіальна астма, алергічний риніт, кропив’янка [17], дерматити, інсектна алергія тощо);
• осіб, що професійно контактують із медикаментами (медики та фармацевти, працівники хімічних виробництв тощо);
• хворих з автоімунними процесами;
• пацієнтів, які часто та тривалий час приймають препарати.

Інформація про МА обов’язково зазначається на титульному листі медичного документа з зазначенням назви медикаменту та типу алергічної реакції.

Окрім цього, вже на етапі опитування потрібно розпочати диференційну діагностику, передусім із токсичними та хибно(псевдо)алергічними реакціями на лікарські препарати, тобто з найбільш подібними типами алергії.

Токсичні реакції переважно виникають внаслідок абсолютного чи відносного передозування препаратів, за рахунок місцевої чи подразнювальної дії або за умов невдалого сполучення медикаментозних препаратів тощо. Проблема поєднаного одночасного застосування препаратів є найбільш складною в сучасній фармакотерапії, оскільки наші знання є досить вибірковими та потребують постійного оновлення й узагальнення. Тому варто вітати всі спроби систематизувати сучасні дані (Фармакологическое взаимодействие: краткий справочник. Препараты, наиболее часто используемые в кардиологии, витамины и минералы // Рациональная фармакотерапия. – 2015. – № 3. – С. 49-57).

Хибноалергічні реакції зазвичай виникають внаслідок вивільнення гістаміну в тканинах організму без імунного компоненту, однак їх диференціація з істинноалергічними вкрай складна, оскільки клінічні прояви є тотожними.

Клінічними критеріями МА є [18]:

• встановлення зв’язку клінічних проявів із застосуванням медикаментозного препарату;
• позитивний ефект елімінації препарату;
• персистування симптомів при повторному застосуванні засобу;
• задовільна переносимість препарату раніше;
• обтяжений спадковий чи індивідуальний анамнез;
• поліморфізм клінічних проявів;
• ефективність гіпосенсибілізуючого лікування.

Диференційна діагностика здійснюється залежно від провідного клінічного синдрому [21]. За умов ураження шкіри (рисунок) найчастіше необхідно виключати дерматози, інфекційні хвороби з висипками, діенцефальний синдром із хибною полівалентністю. Згідно з інструкцією «Про порядок проведення діагностики лікарської алергії» (Наказ МОЗ і АМН України від 02.04.2002 р. № 127/18), при відсутності даних про алергічні прояви лікарський препарат призначається без додаткових обстежень, за винятком антибіотиків ін’єкційного застосування й анестетиків, перед призначенням яких робиться шкірний тест, хоча доцільність цього деякими вченими ставиться під сумнів.

A

 

A

В.
Рисунок. Шкірні прояви медикаментозної алергії: бульозна багатоформна еритема (А), дерматит (Б), кропив’янка (В)

 

В.
Рисунок. Шкірні прояви медикаментозної алергії: бульозна багатоформна еритема (А), дерматит (Б), кропив’янка (В)

Другий етап діагностики – шкірні проби з медикаментами, список протипоказань для яких досить великий: гострі алергічні прояви, анафілактичний шок або синдроми Лаєлла чи Стівенса – Джонсона в анамнезі; гострі інфекційні хвороби; загострення хронічних патологій; серцева, ниркова чи печінкова недостатність; хвороби крові; пухлини; системні й автоімунні хвороби; нервові та психічні захворювання; туберкульоз; тиреотоксикоз; тяжкий цукровий діабет; вагітність, лактація, початок місячного циклу тощо [18]. Крім того, потрібно пам’ятати, що досі не існує жодного методу, який би давав змогу не тільки на 100%, а навіть на 60-80% точно визначити препарат, до якого у хворого є сенсибілізація [13]. Досить часто шкірне тестування призводить до хибнонегативних результатів, що зумовлено багатьма причинами. Передусім лікарські засоби переважно є гаптенами, тобто неповноцінними антигенами, які стають повноцінними лише за умов зв’язку з альбуміном крові. Крім того, сенсибілізація часто виникає не до самого лікарського засобу, а до його метаболітів. Має значення також брак стандартизованих медикаментозних алергенів, зменшення чутливості шкіри пацієнта, застосування антигістамінових засобів перед тестуванням. Описано безліч проявів МА, які виникли після негативних проб [4]. Тому шкірна діагностика МА внаслідок низки об’єктивних причин має обмежену інформативність і може розцінюватися лише як експрес-метод, оскільки діагностичні рутинні шкірні проби є малоінформативними та небезпечними для пацієнта.

В Україні розроблено технологію і є вітчизняні засоби для проведення безпечних і більш інформативних шкірних проб із розчинами лікарських засобів (Наказ МОЗ та АМН України за № 127/18 від 02.04.2002 р.) (табл. 5). Тестування з правильно розчиненим препаратом методом прік-тесту має здійснюватися під наглядом лікаря-алерголога або лікаря, що пройшов спеціальну підготовку (включаючи заходи з надання невідкладної допомоги при анафілаксії). Спостереження за пацієнтом, якому провели тестування, повинно тривати не менше 30 хвилин. При виникненні небажаних реакцій на шкірні тести екстрена медична допомога має надаватися згідно зі схемою лікування анафілактичних станів.

Шкірне тестування доцільно застосовувати лише при І реагіновому типі алергічних реакцій. Для етіологічної діагностики при ІІ-ІІІ типах можуть застосовуватися лише лабораторні тести, при ІV типі – пластирні проби і лабораторні тести. За наявності протипоказань до шкірного тестування, в спірних, сумнівних чи складних випадках, за умов перебігу МА за ІІ-ІV типами реакцій за класифікацією P. Gell, R. Coombs хворому рекомендовано консультацію лікаря-алерголога, за призначенням якого проводяться інші обстеження.

Третій етап діагностики МА розпочинається з консультації алерголога, яка має допомогти уточнити наявність саме МА, а не токсичних чи хибноалергічних реакцій. За потреби призначається лабораторне тестування (табл. 6) або провокаційні проби (у кабінеті алерголога дозволено провести лише пероральну пробу для водонерозчинних лікарських засобів, а в умовах реанімаційного відділення – провокаційні парентеральні введення поступово зростаючих доз відповідного лікарського засобу). Лабораторне обстеження має бути спрямоване на виявлення вільних антитіл у сироватці та секретах, на пошук антитіл, пов’язаних із лейкоцитами (базофілами, нейтрофілами, тромбоцитами), та на визначення вмісту сенсибілізованих Т-лімфоцитів. Однак на сьогодні чіткого алгоритму лабораторної діагностики МА немає.

Для діагностики негайних реакцій інформативним вважається підвищення у сироватці крові вмісту триптази, яка виділяється тканинними базофілами, однак це не дає змоги диференціювати псевдоалергічні реакції [9]. На думку інших спеціалістів, критеріям діагностики найбільш повно відповідають біофізичні методики (біолюмінесценція індукованої перекисом водню сироватки крові, автоматизований метод седиментації еритроцитів) разом із виявленням специфічних IgЕ імуноферментним аналізом [18]. Однак чутливість і специфічність визначення вмісту IgЕ дотепер не вивчені, тому це дослідження має цінність передусім у випадках анафілактичного шоку в анамнезі або негативного шкірного тестування [9]. Запропоновано також генетичні методи діагностики МА з визначенням фармакогеномних маркерів: генів HLA-B*15:02 для карбамазепіну, HLA-B*58:01 для алопуринолу та CYP2C9*3 для фенітоїну (HLA-14) [22]. Тест активації базофілів використовується для діагностики МА до пеніцилінів і фторхінолонів, однак описано зменшення чутливості лабораторних методів такої діагностики [25]. Призначаються також додаткові обстеження залежно від основного виявленого патологічного синдрому й ушкодження інших органів і систем [21]. Проте навіть найбільш сучасні лабораторні методи ідентифікації причинних медикаментів не дають 100% впевненості в наявності чи відсутності МА внаслідок названих вище причин (лікарські засоби є гаптенами, а сенсибілізація виникає до їхніх метаболітів).

Список літератури

1. Вікторов О.П. Алергічні реакції на лікарські засоби: сучасні проблеми // Новости медицины и фармации. – 2006. – № 16. – С. 14-16.

2. Вікторов О.П., Кучер В.Г., Кашуба О.В. Мелоксикам: безпека при медичному застосуванні як основа раціональної фармакотерапії //Рациональная фармакотерапия. – 2007. – № 4. – С.14-17.

3. Власов В.В. Пациента – в центр внимания //Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2007. – № 5. – С. 4-7.

4. До питання класифікації побічних реакцій лікарських засобів та підходів до їх диференціації // Укр. мед. часопис. – 2011. – № 2. – С. 78-84.

5. Зайков С.В., Дмитриева Э.Н. Проблема лекарственной аллергии в анестезиологии // Рациональная фармакотерапия. – 2009. – № 3. – С. 22-27.

6. Кириченко Л.М. Медикаментозна алергія у інфікованих та хворих на туберкульоз дітей (частота, структура, діагностика, прогнозування ризику розвитку): Автореф. дис… канд. мед. н. – Київ, 2006. – 22 с.

7. Медикаментозна алергія: Стан проблеми, організація виявлення, діагностика, профілактика і лікування (методичні рекомендації) / Пухлик Б.М., Дитятківська Є.М., Пухлик С.М. та ін. – Київ, 2007. – 27 с.

8. Медикаментозна хвороба як наслідок впливу лікарських засобів / Давидович О.В., Приходько В.Ю., Давидович Н.Я. та ін. // Рациональная фармакотерапия. – 2009. – № 2.

9. Міжнародний та вітчизняний досвід діагностики та профілактики алергічних побічних реакцій / Матвєєва О.В., Вікторов О.П., Бліхар В.Є. та ін. // Новости медицины и фармации. – 2011. – № 10. – С. 2-4.

10. Оцінка поінформованості лікарів України щодо побічних реакцій алергічного ґенезу / Матвєєва О.В., Вікторов О.П., Бліхар В.Є. та ін. // Новости медицины и фармации. – 2011. – № 11-12. – С. 2-4.

11. Побочные действия антибиотиков группы цефалоcпоринов в Украине. Итоги 2005 года / Викторов А.П., Посохова К.А., Матвеева Е.В., Логвина И.А. // Острые и неотложные состояния в практике врача. – 2006. – № 2. – С. 66-67.

12. Протокол надання медичної допомоги при медикаментозній алергії. Наказ МОЗ України № 432 від 3.07.2006 // Рациональная фармакотерапия. – 2007. – № 3. – С. 70-71.

13. Пухлик Б.М. Жорстоке лікування // Новости медицины и фармации. – 2007. – № 10. – С. 22.

14. Пухлик Б.М. Покращення діагностики лікарської алергії – актуальна проблема охорони здоров’я // Рациональная фармакотерапия. – 2007. – № 3. – С. 67-68.

15. Пухлик Б.М., Викторов А.П., Зайков С.В. Лекарственная алергия и побочные эффекты лекарственных средств в аллергологии. – Львів: Медицина світу, 2008. – 107 с.

16. Радченко О.М. Медикаментозна алергія: гормональний фон, адаптаційні реакції, стан органів травлення // Тези ІІІ з’їзду алергологів України. – Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2011. – № 2. – С. 100.

17. Радченко О.М. Хронічна рецидивна кропив’янка з погляду терапевта: стан проблеми (огляд літератури) // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2009. – № 8 (27). – С. 38-40.

18. Солошенко Э.Н. Побочное действие лекарственные средств. Дифференциальная диагностика аллергических, токсико-аллергических и псевдоаллергических реакций // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2007. – № 1. – С. 8-14.

19. Хаджинова Н.А., Чайковська В.В. Кількісна оцінка призначень медикаментозних засобів пацієнтам літнього віку в умовах амбулаторій загальної практики – сімейної медицини // Ліки України. – 2007. – № 109. – С. 56-57.

20. Castell J.V., Castell M. Allergic hepatitis induced by drugs // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol. 6, № 4. – Р. 258-265.

21. Drug Allergy: Diagnosis and management of drug allergy in adults, children and young people. – London: National Institute for Health and Care Excellence (UK).- 2014. – Електр. ресурс: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25340226

22. HLA associations and clinical implications in T-cell mediated drug hypersensitivity reactions: An updated review / Chi-Yuan Cheng, Shih-Chi Su, Chi-Hua Chen et al. // J. Immunol. Res. – 2014 – 565320 – Published online 8.05.2014. – doi: 10.1155/2014/565320. – PMCID: PMC4034438

23. Leru P.M. Drug allergies in primary care practice in Romania: a questionnaire – based survey // Allergy Asthma Clin. Immunol. – 2014. – Vol.10, № 1. – Р.16-18.

24. Pharmacological interaction of drugs with immune receptors: the p-i concept / Pichler W.J., Beeler A., Keller M. et al. // Allergol. Int. – 2006. – Vol. 55, № 1. – Р. 17-25.

25. Trends in hypersensitivity drug reactions: more drugs, more response patterns, more heterogeneity / Doña I., Barrionuevo E., Blanca-Lopez N. et al. // Investig. Allergol. Clin. Immunol. – 2014. – Vol. 24, № 3. – Р. 143-153.

26. Wiik A. Clinical and laboratory characteristics of drug-induced vasculitic syndromes // Arthritis Res. Ther. – 2005. – Vol. 7, № 5. – Р. 191-192.