Медикаментозна алергія

У медицині найбільш успішним є лікування тих станів і хвороб, за яких одночасно використовуються етіологічний, патогенетичний та симптоматичний підходи. Медикаментозна алергія (МА), що виникає за імунними механізмами при адекватному та правильному застосуванні будь-якого препарату, має вкрай різноманітні клінічні прояви, розглянуті в огляді «Медикаментозна алергія. 1. Поширеність, механізми, класифікація, діагностика». Це ускладнює підходи до терапії. Більше того, етіологічного і навіть патогенетичного напрямків лікування МА наразі просто немає, що потребує подальших досліджень у цьому напрямі. Тому метою нашої роботи стала систематизація даних щодо принципів і методів сучасного лікування МА на підставі огляду літературних джерел та власного клінічного досвіду.

Згідно з чинним Протоколом надання медичної допомоги при МА (Наказ МОЗ України № 432 від 03.07.2006 р.¹), лікування здійснюється поетапно: на першому та другому етапах в амбулаторних умовах та у центральній районній лікарні тактика лікування практично не відрізняється; тільки в умовах обласної лікарні або консультативного центру МОЗ/НАМН може проводитися гіпосенсибілізація причинним препаратом, якщо він є життєво необхідним (інсулін, протитуберкульозні препарати) [5].

1 Після того, як стаття була подана до друку, МОЗ опублікувало оновлений протокол: «Медикаментозна алергія, включаючи анафілаксію. Уніфікований клінічний протокол екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги» (Наказ МОЗ № 916 від 30.12.2015). Із цим документом можна ознайомитися на сайті МОЗ (http://www.moz.gov.ua) або на сайті Державного експертного центру МОЗ України (http://www.dec.gov.ua/mtd/reestr.html).

Стратегія лікування визначає принципи, за якими воно має здійснюватися. Оскільки МА може проявлятися загрозливими для життя хворого системними реакціями, то необхідне одночасне дотримання перших трьох стратегічних принципів (табл. 1):

1) припинення потрапляння ймовірно причинного медикаменту до організму;

2) первинна діагностика клінічного варіанта;

3) визначення стану життєво важливих систем.

1. Перш за все, за можливості потрібно припинити потрапляння ймовірно причинного медикаменту до організму та/або зупинити всмоктування та засвоєння вже введеного препарату. За умов застосування кількох медикаментів вони відміняються всі, крім життєво необхідних, які не підозрюються як причинні. Після клініко-анамнестичного аналізу та лабораторного тестування призначають найменш імовірно причинні засоби, починаючи з 1/10-1/20 звичайної дози з поступовим збільшенням, а ймовірно причинний препарат одразу замінюють на засіб із принципово іншим механізмом дії [4]. Одночасно необхідно мінімізувати ймовірний вплив усіх інших алергенів:

• харчових (голодування, гіпоалергенна дієта);
• хімічних (виключення користування косметикою та засобами побутової хімії);
• побутових пилових (гіпоалергенна постіль, вологі прибирання тощо).

Методики зупинки всмоктування та засвоєння вже введеного препарату залежать від шляху його введення та часу виникнення реакції. Так, при виникненні реакції після парентерального введення лікарського засобу можна накласти джгут вище місця ін’єкції на 25 хв (кожні 10 хвилин його необхідно послаблювати чи знімати на 1-2 хв), прикласти холод до місця ін’єкції на 15 хв, обколоти місце ін’єкції адреналіном (0,5 мл 0,1% розчину + 4,5 мл ізотонічного розчину хлориду натрію). За умов перорального потрапляння препарату – промити шлунок, ввести сорбенти: активоване вугілля в дозі 5-20 г на добу; ентеросгель (гідрогель метилкремнієвої кислоти, Україна) в дозі 10-30 г на добу; аеросил (колоїдний двоокис кремнію, Росія); поліфепан (гідролізований лігнін, Росія).

2-3. Первинна діагностика клінічного варіанта МА (системна, місцева), її тяжкості та ймовірного механізму здійснюється за P. Gell, R. Coombs (І – реагінового негайного анафілактичного, ІІ – цитотоксичного, ІІІ – імунокомплексного, ІV – сповільненого), без чого неможливо визначитися зі стратегією й тактикою лікування [10]. Одночасно проводиться моніторинг життєво важливих функцій (артеріальний тиск, серцебиття, дихання) та, за потреби, їх медикаментозна підтримка. Лікування пацієнтів з алергічними реакціями негайного анафілактичного типу здійснюється згідно з протоколами надання допомоги при цих захворюваннях (Наказ МОЗ України № 432 від 03.07.2006 р.). У цій роботі ми не розглядаємо лікування за наявності анафілактичного шоку, якому присвячено окремий огляд.

4. Глюкокортикоїди (гідрокортизон, метилпреднізолон, беклометазон, клобетазон, тріамцинолон, флуоцинолон) не тільки пригнічують алергічне запалення, але й мають протишокову дію, що становить особливу цінність для лікування реакцій негайного типу. Дія глюкокортикоїдів зумовлена комплексним впливом на більшість клітин (Т-лімфоцити, макрофаги, еозинофіли, ендотеліоцити тощо), що беруть участь у механізмах МА [10]. До засобів із високою активністю належать беклометазон, бетаметазон, флуоцинолон, тріамсінолон (тріамцинолон); до препаратів із низькою активністю – гідрокортизон і метилпреднізолон [1]. У Державному формулярі [2] є інформація про бетаметазон (betamethasone), гідрокортизон (hydrocortisone), дексаметазон (dexamethasone), метилпреднізолон (methylprednisolone), преднізолон (prednisolone), тріамцинолон (triamcinolone).

Високоефективний синтетичний глюкокортикоїд системної дії бетаметазон під торговими назвами бетаспан (Україна), дипроспан (Бельгія/США), флостерон (Словенія), целестин (Бельгія/США) випускається в ампулах для парентерального введення, має виражену протизапальну, протиалергічну та протиревматичну активність, зумовлену вираженою глюкокортикостероїдною та слабкою мінералокортикоїдною активністю. Він блокує простагландини, тромбоксани, цитокіни та лейкотрієни, пригнічує синтез лейкотрієнів через зниження вивільнення арахідонової кислоти з клітинних фосфоліпідів шляхом гальмування активності фосфоліпази А₂, пригнічує утворення циклооксигенази; впливає на гомеостаз глюкози, баланс натрію, калію, інших електролітів і води [2].

Ефективний також синтетичний кортикостероїд тріамцинолон (за іншою транслітерацією – тріамсінолон; торгові марки: кеналог (таблетки, ампули, Словенія), полькортолон (таблетки, Польща)), який є похідним преднізолону та містить атом фтору. Тріамцинолон має протизапальну, протиалергічну, протисвербіжну, седативну й імунодепресивну дію. Він гальмує накопичення макрофагів, лейкоцитів та інших клітин у ділянці запалення; пригнічує фагоцитоз, вивільнення лізосомних ферментів та інших медіаторів запалення; викликає зменшення проникності капілярів, запобігає утворенню набряків; сповільнює клітинні імунні реакції, зумовлюючи зменшення кількості Т-лімфоцитів, моноцитів і еозинофілів; гальмує проникнення імунних комплексів через мембрани та зменшує концентрацію компонентів комплементу та/або імуноглобулінів; стимулює глюконеогенез і зумовлює зниження утилізації глюкози тканинами (меншою мірою, ніж дексаметазон); гальмує виділення адренокортикотропного гормону гіпофізом (меншою мірою, ніж інші глюкокортикоїди); посилює катаболізм білка, гальмує синтез і посилює деградацію білків у лімфатичній, сполучній, м’язовій тканині та шкірі; впливає на жировий обмін, збільшує концентрацію жирних кислот у плазмі [2].

Перелік побічних ефектів та ускладнень при застосуванні глюкокортикоїдів досить значний, але вони з’являються переважно за умов тривалого використання у великих дозах, однак альтернативи застосуванню глюкокортикоїдів у лікуванні МА на сьогодні немає. Лікарі мають бути насторожені щодо їх раннього виявлення та можливої корекції.

Побічні ефекти глюкокортикоїдів [2]:

• підвищене виділення калію та кальцію, гіпо­каліємічний алкалоз, затримка рідини в тканинах; серцева недостатність, артеріальна гіпертензія; еозинофілія, лейкоцитоз;
• м’язова слабкість, міопатія, втрата м’язової маси, остеопороз, асептичний некроз голівок стегнової або плечової кістки, патологічні переломи довгих кісток, розриви сухожиль;
• ерозивно-виразкові ураження травної системи, панкреатит, метеоризм;
• порушення загоювання ран, атрофія шкіри, петехії, екхімози, еритема обличчя, пітливість, висипання, ангіоневротичний набряк;
• судоми, підвищення внутрішньочерепного тиску з набряком диска зорового нерва, запаморочення, головний біль;
• порушення менструального циклу, синдром Іценка – Кушинга;
• затримка розвитку плода або росту дитини;
• порушення толерантності до глюкози, декомпенсація цукрового діабету;
• катаракта, підвищення внутрішньоочного тиску, глаукома, екзофтальм;
• негативний баланс азоту (внаслідок катаболізму білків);
• ейфорія/депресія, дратівливість, безсоння; зниження імунітету, схильність до інфекцій.

Алергічне запалення також пригнічують кромони (недокроміл-натрій, кромолін-натрій, кетотифен) [1] – стабілізатори мембран опасистих клітин, однак їхня ефективність при гострих випадках МА є недостатньою. Частіше кромони використовуються як місцеві засоби для лікування офтальмологічних та оториноларингологічних проявів МА або бронхоспазму (інгаляційний інтал (кромогліцієва кислота), таблетований кетотифен).

5. Блокування ще вільних рецепторів медіаторів алергії – Н₁-гістамінових і лейкотрієнових – є важливою лікувальною стратегією МА, яка добре комбінується із пригніченням алергічного запалення глюкокортикоїдами. Антигістамінові препарати зв’язуються з вільними Н₁-гістаміновими рецепторами, які перебувають переважно на непосмугованих гладеньких м’язах бронхів, кишок, артерій, вен, капілярів, серця, нейронах центральної нервової системи і блокують ці рецептори, запобігаючи подальшому зв’язуванню з гістаміном, який уже вивільнився під час алергічної реакції за тим чи іншим механізмом [10]. Деякі автори зараховують антигістамінові препарати до патогенетичних. Однак антигістамінові препарати блокують переважно Н₁-рецептори за типом конкурентного пригнічення. Їхня спорідненість до цих рецепторів є значно нижчою, ніж у гістаміну, тому вони не витісняють його зі зв’язку з рецептором, а блокують лише вільні рецептори, до яких гістамін ще не приєднався або навпаки, вже від’єднався, здійснивши всі клітинні ефекти. Тому, по суті, антигістамінові препарати є засобами обмеження прогресування алергічної реакції, оскільки на вже виділений гістамін вони не мають впливу, як і на самі процеси вивільнення гістаміну, що було би власне патогенетичною дією. У сучасній практиці використовується багато антигістамінових препаратів, тому постає проблема їх раціонального вибору.

Особливостями неселективних блокаторів гістамінових рецепторів І покоління є те, що вони одночасно з гістаміном блокують М-холінорецептори периферійних тканин і проходять через гемато­ен­цефа­лічний бар’єр, зумовлюючи седативний ефект. Тривалість дії антигістамінових засобів І покоління досить коротка – 4-8 год. До них належать дифенгідрамін (димедрол), прометазин (дипразин, піпольфен), хлоропірамін (супрастин), мебгідролін (діазолін), клемастин (тавегіл), секвіфенадин (фенкарол), ципрофентадин (перитол), кетотифен (задітен). У пізніше синтезованих препаратів досягнуто більш тривалого ефекту: диметинден, клемастин (до 12 год), мебгідролін (до 24 год).

Побічна дія й ускладнення при застосуванні антигістамінових препаратів І покоління [2]:

• сонливість, порушення концентрації уваги впродовж наступного дня, особливо за умов недостатньої тривалості сну після вживання препарату;
• загальна слабкість;
• сухість у роті, носі та горлі, порушення зору;
• гастроінтестинальні зміни (нудота, блювання, діарея, закреп, гастроезофагеальний рефлюкс);
• порушення сечовиділення; зміни у формулі крові, підвищення внутрішньоочного тиску, парадоксальне збудження центральної нервової системи (ажитація, роздратованість, нервозність, тривожність, безсоння);
• алергічні висипки, контактні дерматити, фотосенсибілізація; холестаз.

Особливу увагу привертає те, що антигістамінові засоби І покоління самі можуть викликати алергічні реакції (найчастіше ІІІ-ІV типів, гематологічні та шкірні), а також залежність чи синдром відміни [6].

Блокатори гістамінових рецепторів ІІ покоління завдяки селективності не мають впливу на холінові та серотонінові рецептори, не проходять через гематоенцефалічний бар’єр і, відповідно, не мають седативного ефекту. Здебільшого (крім цетиризину й акривастину) антигістамінові препарати ІІ покоління є проліками, ефект яких здійснюють активні метаболіти, що утворюються в печінці за допомогою ізоферменту CYP 3А4 системи цитохрому Р450 – основного метаболічного ферменту більшості лікарських засобів. Тому за умов саме МА, коли є потреба у швидкій біотрансформації причинного медикаменту, доцільність їх застосування може ставитися під сумнів. Зв’язування антигістамінових препаратів ІІ покоління з Н₁-рецепторами також є неконкурентним, але більш тривалим (12-24 год).

До антигістамінових препаратів ІІ покоління належать терфенадин (трексил), астемізол (гісманал), лоратадин (кларитин), астемізол, акривастин, цетиризин, ебастин. У Державному формулярі лікарських засобів перелік їхніх побічних ефектів є значно коротшим, ніж у засобів І покоління, та включає [2]:

• підвищену стомлюваність;
• сухість у роті;
• головний біль;
• реакції гіперчутливості (включаючи анафілаксію та висип);
• тахікардію, серцебиття;
• психомоторну гіперактивність, судоми;
• підвищення активності печінкових ферментів та/або білірубіну, розвиток гепатиту.

Антигістамінові препарати ІІІ покоління є готовими активними метаболітами препаратів ІІ покоління, у зв’язку з чим деякі науковці не вважають їх окремим поколінням засобів. До них належать дезлоратадин, фексофенадин, норастемізол. Крім неконкурентного зв’язування з Н₁-гістаміновими рецепторами, ці засоби гальмують медіатори системного алергічного запалення, включаючи цитокіни та хемокіни, зменшують експресію молекул адгезії, пригнічують хемотаксис, зменшують активацію еозинофільних гранулоцитів і утворення супероксидного радикала; знижують гіперреактивність бронхів. Випускаються тільки у таблетованих формах. Застосування цих засобів найбільш доцільне для тривалої терапії алергічних проявів.

Перелік їхніх побічних ефектів є ще коротшим [2]:

• головний біль;
• запаморочення;
• сонливість і нудота.

Таким чином, враховуючи фармакокінетику, механізм дії, швидкість настання та тривалість ефекту, найбільш доцільним за умов МА є застосування засобів І покоління (реакції І-ІІ типів) та ІІІ покоління (реакції ІІІ-ІV типів).

Антилейкотрієнові препарати (антагоністи лейкотрієнових рецепторів) поділяють на 4 групи, з яких найчастіше використовують інгібітори сульфідопептидних лейкотрієнів – зафірлукаст і монтелукаст [1]. У Державний формуляр включений лише монтелукаст під торговими марками вансейр (Туреччина), зеспіра (Туреччина), лукаст (Йорданія), мілукант (Польща/Палестина/Мальта), синглон (Польща/Угорщина), сингуляр (Нідерланди/Великобританія). Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод (Україна) випускає монтел у таблетованій формі. Монтелукаст є антагоністом лейкотрієнів С₄, D₄, Е₄; має високу спорідненість і селективність до CysLT1-рецепторів, блокує їх та, передусім, запобігає стимуляції лейкотрієнами клітин гладеньких м’язів бронхів та секреторних залоз. Тобто особливістю цих засобів є здатність запобігати бронхоспазму, що робить їх препаратами вибору за умов прояву МА у вигляді бронхоспастичного синдрому [10].

6. Симптоматична терапія проявів МА часто висувається на перший план лікування, особливо у випадках відтермінованих у часі проявів алергічних реакцій на медикаменти [10]. Варто відзначити, що навіть за умов системних реакцій (анафілактичний шок, сироваткова хвороба, васкуліти, автоімунні хвороби) лікування переважно є симптоматичним. Органні медикаментозні алергічні процеси (з переважним ураженням шкіри, системи крові та кровотворення, дихальних шляхів тощо) потребують симптоматичної терапії залежно від провідного синдрому.

Так, шкірні прояви МА (алергічна кропив’янка; еритема багатоформна: небульозна, бульозна, інша неуточнена; токсичний епідермальний некроліз; свербіж шкіри тощо), крім системних глюкокортикоїдів та антигістамінових/антилейкотрієнових препаратів, часто потребують призначення місцевих глюкокортикоїдів (табл. 2).

Топічні форми глюкокортикоїдів та антигістамінових засобів також застосовуються для симптоматичного лікування офтальмологічних (гідрокортизон, дексаметозон, антигістаміновий олотадин, стабілізатори мембран – кромогліцієва кислота (кромофарм, іфірал, кромо-сандоз, кромоглін) і лодоксамід (аломід)) чи оториноларингологічних (беклометазон, будесонід, мометазон, флютиказон, антигістаміновий азеластин) проявів МА.

Лікування бронхоспастичного синдрому, крім системних протиалергічних засобів, потребує інгаляційних β₂-агоністів, антихолінергічних засобів, метилксантинів. Добре себе зарекомендували, хоч і не маючи безпосередньої бронхолітичної дії, антилейкотрієнові препарати (зафірлукаст і монтелукаст) та стабілізатори мембран опасистих клітин (інтал, іфірал, кетотифен), які також запобігають виникненню та прогресуванню бронхоспазму, проте їхня ефективність при проявах саме МА вивчена недостатньо.

Терапія сироваткової хвороби, екземи, уражень внутрішніх органів імунними комплексами (міокардит, гепатит, пульмоніт, ентерит, панкреатит тощо), екзогенного алергічного альвеоліту, анемії, агранулоцитозу, васкуліту проводиться згідно з рекомендаціями та протоколами лікування цих хвороб із уведенням системних глюкокортикостероїдів/антигістамінових/антилейкотрієнових препаратів, інгібіторів протеаз тощо.

7. Допоміжні заходи лікування МА спрямовані на посилення елімінації засобу з організму, детоксикацію та, за потреби, – регідратацію. Проводиться водне навантаження з форсованим діурезом (ентеральне та/або парентеральне) (5-10-20% розчин глюкози, 0,9% розчин натрію хлориду, сольові розчини, 5-10% розчин альбуміну, реополіглюкін, реосорбілакт, рефортан, гелофузин, 2,4% розчин еуфіліну, фуросемід, сечовина, манітол, трисамін), корекція дизелектролітемії (7,5% розчин калію хлориду, 10% розчин кальцію хлориду, 4% розчин натрію гідрокарбонату) [2]. З нашого досвіду, у плані детоксикації при МА добре зарекомендував себе реосорбілакт, який також позитивно впливав на адаптаційні процеси – зменшував прояви напруженості лейкограми периферійної крові [7, 8]. За необхідності у тяжких станах використовуються методи діалізної терапії (гемодіаліз, перитонеальний діаліз), роздільної терапії (плазмаферез), фільтраційної терапії (гемодіафільтрація, гемофільтрація), сорбційної терапії (гемосорбція, плазмасорбція).

8. Якщо причинний медикаментозний препарат не може бути замінений на інший і є необхідним для пацієнта, розглядається можливість проведення специфічної гіпосенсибілізації, яка має проходити лише у спеціалізованому стаціонарі під наглядом алерголога за пероральною чи парентеральною схемами [9]. За даними літератури, це найбільш ефективне для алопуринолу, ко-тримоксазолу, β-лактамних антибіотиків, ацетилсаліцилової кислоти, протитуберкульозних засобів [3]. По суті, специфічна гіпосенсибілізація виступає тут як вторинна профілактика МА. Специфічна гіпосенсибілізація не проводиться за умов наявності клінічних проявів МА і є відтермінованим у часі лікуванням. Однак доцільність специфічної гіпосенсибілізації та методики її проведення для лікування саме МА остаточно не розроблені [11] та потребують подальших досліджень; багатьма дослідниками її доцільність ставиться під сумнів. Найбільш інтенсивно зараз вивчається медикаментозна гіпосенсибілізація алергії, викликаної специфічними моноклональними антитілами.

Профілактика МА передбачає заходи загального порядку й індивідуальні. Заходи загального порядку включають поліпшення якості медикаментів і постійний контроль за нею; ретельний облік проявів МА у медичних закладах; заборону використання лікарських засобів як консервантів; проведення роз’яснювальної роботи серед населення [5], оптимізацію державних систем контро­лю за застосуванням лікарських засобів, рекламним та фармацевтичним бізнесом. Дуже важливою у профілактиці МА є роль кожного лікаря, який має бути завжди настороженим щодо ймовірності її виникнення. Насамперед лікар повинен уникати поліпрагмазії та раціонально призначати медикаментозні препарати у кожному випадку, постійно працюючи над підвищенням власного рівня обізнаності з проблемою МА та побічної дії лікарських засобів. Не можна при цьому забувати, що політика фармацевтичних фірм не є націленою на цей аспект ефекту засобів. Власна клінічна практика свідчить, що призначення препаратів подеколи не відповідає потребам і клінічній ситуації. Говорячи про поліпрагмазію, потрібно згадати, що з десяти найчастіше уживаних засобів (топ-10) в Україні більшість не належить до необхідних чи навіть засобів із доведеною ефективністю.

Індивідуальна профілактика МА повинна здійснюватися безпосередньо особами, що приймають лікарські засоби, тому великого значення набуває роз’яснювальна робота. У випадках розвитку життєво небезпечних проявів МА необхідно категорично уникати застосування причинного препарату впродовж життя. Пацієнти повинні уявляти собі всю небезпеку медикаментів і дотримуватися певних заходів запобігання ускладненням фармако­терапії, у чому їм мають допомагати медпрацівники [5]. Насамперед потрібно уникати самолікування, ретельно дотримуватися рекомендацій лікаря, а при появі перших ознак погіршення стану – негайно звернутися за медичною допомогою.

Список літератури

1. Вікторов О.П. Алергічні реакції на лікарські засоби: сучасні проблеми // Новости медицины и фармации. – 2006. – № 16. – С. 14-16.

2. Державний формуляр лікарських засобів / М.Л. Аряєв, О.П. Баула, В.В. Безруков та ін. – Вип. 5. – К., 2013.

3. До питання класифікації побічних реакцій лікарських засобів та підходів до їх диференціації // Укр. мед. часопис. – 2011. – № 2. – С. 78-84.

4. Медикаментозна алергія: Стан проблеми, організація виявлення, діагностика, профілактика і лікування (методичні рекомендації) / Пухлик Б.М., Дитятковская Є.М., Пухлик С.М. та ін. – Київ, 2007. – 27 с.

5. Протокол надання медичної допомоги при медикаментозній алергії. Наказ МОЗ України № 432 від 03.07.2006 // Рациональная фармакотерапия. – 2007. – № 3 (04). – С. 70-71.

6. Радченко О.М. Взаємодія організму та ліків: системна протидія // Рациональная фармакотерапия. – 2009. – № 3 (12). – С. 14-17.

7. Сорокопуд О.О., Радченко О.М. Динаміка адаптаційних реакцій на фоні застосування реосорбілакту в комплексній терапії хворих із медикаментозною алергією // Український хіміотерапевтичний журнал. – 2012. – № 3(27). – С. 126-129.

8. Сорокопуд О.О., Радченко О.М. Зміни напруженості лейкоцитарної формули у хворих із медикаментозною алергією на фоні лікування реосорбілактом // Український журнал гематології та трансфузіології. – 2012. – № 4. – С. 347-350.

9. Страчунский Л.С., Рафальский В.В. Аллергические реакции на антибиотики. – Методическое пособие. – Смоленск. – Электр. ресурс: http://www.studfiles.ru/preview/1565486/

10. Drug Allergy: Diagnosis and Management of Drug Allergy in Adults, Children and Young People. – London: National Institute for Health and Care Excellence (UK). – 2014. – Електр. ресурс: http: // www. ncbi. nlm. nih.gov/pubmed/25340226

11. Larsen J.N., Broge L., Jacobi H. Allergy immunotherapy: the future of allergy treatment // Drug Discov. Today. – 2015 – Електр. ресурс: Sep 2. pii: S1359-6446(15)00281-0. doi: 10.1016/j.drudis.2015.07.010.