Агонисты рецепторов глюканоподобного пептида‑1 и ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа: конкуренты или союзники?

Прогрессирующий характер сахарного диабета (СД) 2 типа диктует необходимость проведения поэтапной интенсификации сахароснижающей терапии в случае невозможности достижения целевых показателей гликемического контроля. Современные руководства по лечению СД 2 типа ставят во главу угла пациентоориентированный подход, который предусматривает более гибкий выбор препарата второй/третьей линии терапии из числа антигипергликемических средств, одобренных авторитетными международными организациями. Персонализированное управление СД 2 типа стало актуальной задачей для специалистов в их рутинной практике (American Diabetes Association 2020).

В основу концепции персонализации лечения диабета легли результаты наиболее знаковых исследований (UKPDS, DCCT и др.), продемонстрировавших важность соблюдения равновесия между преимуществами гликемического контроля и его потенциальными рисками относительно развития сердечно-­сосудистых заболеваний (ССЗ). С одной стороны, показано, что снижение уровня глюкозы независимо предотвращает формирование микрососудистых осложнений, однако влияние контроля гликемии на сердечно-­сосудистые и почечные осложнения проявляется спустя много лет. С другой стороны, строгий гликемический контроль может увеличить риск гипогликемии, особенно у пациентов с длительным течением СД 2 типа, что, в свою очередь, повышает вероятность манифестации сердечно-сосудистых катастроф и снижение вследствие этого качества жизни пациента. Все эти аспекты указывают на значимость выбора класса препаратов, обладающих как кардио-­вазо-нефропротекторными свойствами, так и низкой вероятностью развития гипогликемии на самых ранних этапах лечения (van Baar, 2018; Okahata, 2019).

Предпочтительным и наиболее часто используемым средством первой линии в фармакотерапии СД 2 типа, безусловно, является метформин. Однако большинству пациентов не удается достигнуть целевых показателей гликированного гемоглобина (HbA_1c), используя метформин в качестве монотерапии, что диктует необходимость применения различных комбинаций. В лечебный арсенал противодиабетических препаратов заметный вклад внесли средства нового поколения: препараты инкретиновой группы – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), а также ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (НЗКТГ-2). Учитывая ­благоприятный ­профиль безопасности, в частности преимущества в отношении сердечно-сосудистых и почечных осложнений у пациентов с СД 2 типа высокого и среднего риска, еще с 2018 года данные классы препаратов заняли стабильную позицию в руководствах по лечению диа­бета в качестве средств 2-3-й линии терапии (ADA 2018; NICE2018; Garber, 2018; Inzucchi, 2018; Melillo, 2019).

Однако в Стандартах по оказанию медицинской помощи при диабете 2020 года (Standards of Medical Care in Diabetes-2020), на основании новых исследований с высокой степенью доказательности (уровень А), отмечено, что «для пациентов с СД 2 типа, у которых диагностированы атеросклеротические ССЗ (АС ССЗ) имеются показатели высокого риска, установлено заболевание почек или сердечная недостаточность (СН), ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) или агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) с продемонстрированными сердечно-сосудистыми преимуществами рекомендуются как часть режима снижения гликемии независимо от уровня HbА1c и с учетом специфических для пациента факторов»… «У пациентов с диабетом 2 типа, которым необходимо большее снижение уровня глюкозы, чем при пероральном приеме, агонисты рецептора GLP-1 предпочтительнее инсулина, когда это возможно» (рекомендация уровня В). В обновленном руководстве уточняются рекомендации по дифференциации показаний для применения ингибиторов НЗКТГ-2 и арГПП-1 (преимущественно СН в первом случае и атеросклеротический процесс во втором) (рис.). Причины данного разграничения связаны с уникальными механизмами действия, характерными для каждой группы препаратов, которые будут рассмотрены далее.

Рисунок. Основные принципы антигипергликемической терапии в зависимости от факторов кардиоваскулярного риска у больных СД 2 типа согласно рекомендациям ADA 2020 г.

Эффекты арГПП-1

Установлено, что в ответ на прием пищи эндокринные клетки кишечника секретируют инкретиновые гормоны, главным из которых является ГПП-1. Инкретины обладают глюкозозависимым инсулинотропным и подавляющим глюкагон эффектами, которые проявляются в том, что при пероральном введении глюкозы происходит увеличение секреции инсулина на 50-70% больше, чем при ее внутривенном введении (инкретиновый эффект) (Holst, 2009). Эндогенные инкретины оказывают преимущественно локальное паракринное и аутокринное действие, тогда как в крови они быстро расщепляются ферментом ДПП-4. Эффект инкретинов при СД 2 типа снижен или отсутствует, что способствует нарушению гликемического контроля (Nauck, 2016).

В настоящее время Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA, Food and Drug Administration) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA, European Medicines Agency) для лечения СД 2 типа одобрено 7 представителей класса арГПП-1 (экзенатид короткого и длительного действия, лираглутид, ликсисенатид, семаглутид, дулаглутид, альбиглутид). Препараты этой группы имитируют эффекты нативного ГПП-1, глюкозозависимо снижая уровень гликемии путем стимуляции секреции инсулина и подавления глюкагона. Агонисты рецепторов ГПП-1 снижают уровень HbA_1c приблизительно на 1%. Агонисты рецепторов ГПП-1 короткого действия вводят препрандиально, что вызывает подавление секреции глюкагона после приема пищи и снижение скорости опорожнения желудка. Это замедляет проникновение глюкозы в двенадцатиперстную кишку, снижает поглощение глюкозы, получаемой из пищи, и в совокупности снижает ­постпрандиальную гипергликемию (ППГ). Агонисты рецепторов ГПП-1 пролонгированного действия, как следствие глюкозозависимой стимуляции инсулина, оказывают более выраженное влияние на HbA_1c и уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН). Однако они нередко не обеспечивают долговременного снижения ППГ, что объясняется быстрой тахифилаксией – потерей чувствительности рецепторов к ГПП-1 (­Mihai, 2018; Nauck, 2011).

Доказано, что арГПП-1 вызывают ряд положительных плейотропных эффектов. В рандомизированных открытых или двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продемонстрирована кардиоваскулярная (LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL) и нефрологическая (AWARD-7, LEADER) безопасность и/или благо­творное влияние у больных СД 2 типа со средней и высокой степенью риска указанных осложнений. К механизмам, ответственным за эти эффекты, относят снижение массы тела и артериального давления (АД), противовоспалительное действие, изменение гемодинамики, а также воздействие на нейрорегуляторные центры натриевого и водного гомеостаза (van Baar, 2018).

Согласно данным литературных источников, применение препаратов этого класса способствует снижению показателей систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) и улучшению липидного профиля за счет снижения содержания холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (Sun, 2015). Кроме того, арГПП-1 активируют ряд ­противовоспалительных путей, включая снижение окислительного стресса через активные формы кислорода, связывание/активацию ядерного фактора-κB, экспрессию воспалительных цитокинов и С-реактивного белка и увеличение адипонектина (Drucker, 2017).

Результаты, полученные в рамках программы рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследований фазы 3а PIONEER-6 , целью которых было изучение сердечно-сосудистых исходов при применении перорального семаглутида, послужили основанием для его одобрения FDA (торговое название Rybelsus) как противодиабетического средства с доказанным кардиопротекторным эффектом. В указанном исследовании пациенты с СД 2 типа (средний возраст – 58 лет; [стандартное отклонение] СО=10) были рандомизированы на 2 группы: для приема семаглутида 1 раз в день в дозе 3 мг (n=466), 7 мг (n=466) или 14 мг (n=465) и для приема 100 мг ­ситаглиптина (n=467). Первичной конечной точкой было изменение HbA_1c, а ключевой вторичной конечной точкой было ­изменение массы тела от исходного уровня до 26-й нед; оценки на 52-й и 78-й нед использовалась в качестве дополнительных вторичных конечных точек. Показано, что пероральный семаглутид в дозах 7 мг/сут и 14 мг/сут привел к значимо большему снижению уровня HbA1с в течение 26 нед по сравнению с сита­глиптином (Rosenstock, 2019).

Следует отметить, что применение таблетированной формы семаглутида однозначно будет целесообразным для пациентов с СД 2 типа, имеющих избыточный вес и не желающих использовать инъекционный препарат. Поскольку в отличие от инъекционной формы, которую вводят 1 раз в неделю, оральную форму семаглутида принимают 1 раз в день (Rosenstock, 2019; Caffrey, 2019).

Нужно также подчеркнуть, что кроме установленного кардиопротекторного действия арГПП-1 приводят к положительным изменениям в печени при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) как результат снижения массы тела, печеночного липогенеза de novo, уменьшения окислительного стресса, уровня воспалительных цитокинов и стресса эндоплазматического ретикулума (Armstrong, 2016).

Как уже упоминалось, одним из важнейших и уникальных плейотропных эффектов арГПП-1 является возможность при их применении существенно снизить массу тела (3-6 кг) путем замедления опорожнения желудка, стимуляции периферической ветви блуждающего нерва и активации центральной нервной системы, что способствует более быстрому насыщению, уменьшению чувства голода и в конечном итоге – снижению потребления пищи.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2 (NCT0243711) с участием 957 пациентов с СД 2 типа, без ожирения, получавших в течение 52 нед семаглутид 1 раз в день (подкожно в дозах 0,05; 0,1; 0,2; 0,3 или 0,4 мг), показало, что средняя потеря веса составила от -6,0% (при дозе семаглутида 0,05 мг) до -13,8% (при дозе 0,4 мг) по сравнению с -2,3% в группе плацебо. Степень фиброза оценивали при помощи шкалы фиброза при неалкогольной жировой болезни печени [НАЖБП] (NAFLD fibrosis score, NFS) и индекса фиброза-4 (fibrosis 4 calculator; FIB-4). В начале исследования 52% пациентов (n=499) имели высокий уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), 18% – высокие значения NFS (>0,676). После курса лечения семаглутидом величины отношения AЛТ к первоначальному уровню (95% ДИ) у пациентов с высоким исходным уровнем АЛТ в группах с разными дозами семаглутида составили: 0,88 (0,76-1,01; доза 0,05 мг); 0,94 (0,82-1,08; доза 0,1 мг); 0,82 (0,71-0,95; доза 0,2 мг); 0,79 (0,68-0,91; доза 0,3 мг) и 0,82 (0,70-0,95; доза 0,4 мг). Лечение способствовало также гистологическому улучшению у больных неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) (Newsome, 2018).

Огромный интерес представляют данные, полученные в рамках клинической программы STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity), в которой исследовалась эффективность подкожного введения семаглутида (в дозе 2,4 мг 1 раз в неделю) для лечения взрослых пациентов с избыточным весом или ожирением. Клиническая программа STEP фазы 3а включила 4 исследования, в которых приняли участие около 4500 лиц с ожирением. Недавно фармацевтическая компания «Ново Нордиск» (Дания) сообщила о результатах STEP 4 – первого завершенного испытания в программе STEP. Это рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое 68-недельное исследование, в ходе которого было изучено влияние подкожного введения семаглутида на массу тела у 902 пациентов без диабета, но с ожирением или избыточным весом. После 20-недельного периода у 803 участников, достигших целевой дозы семаглутида 2,4 мг, средняя масса тела снизилась с 107,2 до 96,1 кг, затем участники были рандомизированы для продолжения лечения с использованием подкожного введения семаглутида 2,4 мг или плацебо 1 раз в неделю сроком 48 недель. Применение семаглутида характеризовалось хорошим профилем безопасности и переносимости. Чаще всего нежелательные явления у лиц, получавших подкожно семаглутид 2,4 мг, возникали со стороны желудочно-кишечного тракта, большинство из которых были кратковременными, легкой или средней степени тяжести. Результаты STEP 4 показали, что пациенты из группы пролонгированного лечения семаглутидом продолжили терять вес, в то время как у лиц, переведенных на плацебо, напротив, наблюдалось увеличение массы тела. Итоговое снижение веса составило 17,4% от исходной массы тела, без учета приверженности пациентов к лечению. В случае оценки терапевтической эффективности семаглутида при обязательном условии строгого следования режиму лечения уменьшение массы тела составило 18,2%. Авторы подчеркивают, что ожирение является хроническим заболеванием, требующим длительного лечения, поскольку достижение ­постоянной потери веса без медикаментозной терапии, как известно, является очень сложной задачей. Применение семаглутида в данном наблюдении продемонстрировало многообещающие результаты, намного превосходящие все остальные ­известные на сегодняшний день средства для похудения (Semaglutide, 2020).

Эффекты ингибиторов НЗКТГ-2

Установлено, что почечная реабсорбция глюкозы контролируется двумя симпортерами, которые котранспортируют натрий и глюкозу. НЗКТГ-2 расположен в первых двух извилистых сегментах проксимального канальца и в физиологических условиях реабсорбирует около 90% отфильтрованной глюкозы, тогда как оставшиеся 10% реабсорбируются НЗКТГ-1, расположенным в соседнем прямом сегменте. При СД 2 типа максимальная способность к реабсорбции повышается, что предотвращает глюкозурию и потерю энергии, однако приводит к гипергликемии (Ghezzi, 2018).

Ингибирование НЗКТГ-2 в проксимальных канальцах почки оказывает широкий спектр влияния на функцию почек, показатели гомеостаза, объема плазмы и уровень гематокрита. Экскреция натрия и глюкозы после ингибирования НЗКТГ-2 запускает динамические обратимые изменения энергетического обмена, почечной фильтрации и объема плазмы, не зависящие от потери глюкозы с мочой. В долгосрочной перспективе восстановление энергетического и водно-солевого обмена на фоне ингибирования НЗКТГ-2 влияет не только на показатели массы тела, функции почек и АД, но также на прогрессирование кардиоваскулярных осложнений у пациентов с СД 2 типа (Thomas, 2018).

Сегодня для лечения пациентов с СД 2 типа одобрено 4 пероральных селективных ингибитора НЗКТГ-2, которые угнетают почечную реабсорбцию глюкозы из мочи в кровоток, содействуя снижению уровня глюкозы в крови, – канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин. Кроме того, после оценки результатов новых клинических исследований Комитет по лекарственным средствам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) EMA рекомендует расширить показания к применению дапаглифлозина для некоторых пациентов с СД 1 типа в случае отсутствия у них адекватного контроля уровня глюкозы в крови, несмотря на оптимальную терапию инсулином. Однако клинико-­лабораторные показатели пациентов, которым назначают указанный препарат, должны соответствовать определенным ­требованиям, в частности индекс массы тела (ИМТ) не должен быть <27 кг/м2 (Forxiga et al., 2019).

Согласно результатам метаанализа 2013 года глюкозоснижающая эффективность ингибиторов НЗКТГ-2 у пациентов с СД 2 типа без тяжелой почечной недостаточности, при исходном уровне HbA_1c 6,9-9,2%, составила в среднем -0,79% (при использовании в качестве монотерапии) и -0,61% (при использовании в качестве дополнительного лечения) (Vasilakou, 2013).

Доказано, что гипогликемическая эффективность ингибиторов НЗКТГ-2 возрастает по мере повышения показателей глюкозы в крови, поскольку усиливается нагрузка последней в процессе почечной фильтрации. И наоборот, фильтрационная нагрузка глюкозой у пациентов с нарушенной функцией почек снижается, что уменьшает влияние ингибиторов НЗКТГ-2 на реабсорбцию глюкозы. Таким образом, эффективность снижения глюкозы зависит от функции почек и постепенно убывает вплоть до снижения HbA_1c на 0,3-0,4%, в диапазоне СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м², при этом оставаясь неизменной при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2. Установлено, что у лиц без диабета и/или с пониженной СКФ гипогликемические эффекты ингибиторов НЗКТГ-2 ослаблены (Thomas, 2018; van Bommel, 2017).

Отдельный интерес вызывает также следующий факт: ингибиторы НЗКТГ-2 повышают уровень глюкагона в плазме и стимулируют продукцию глюкозы в печени, что несколько ограничивает их способность снижать уровень гликемии.

Особого внимания заслуживает ряд плейотропных эффектов ингибиторов НЗКТГ-2:

• Положительно влияют на массу тела: быстрая потеря 1-3 кг в первые недели лечения (вероятно, в результате осмотического диуреза), с последующим постепенным снижением в течение 20 нед, что обусловлено ­уменьшением жировой массы, и достижением в результате фазы плато (Sha, 2014; Ferrannini, 2015).
• Оказывают стабильное снижение САД и ДАД на 5 и 2 мм рт. ст. соответственно (Baker, 2017). В качестве основы этого эффекта рассматриваются несколько механизмов (Muskiet, 2016):
  • сокращение объема плазмы при осмотическом диурезе;
  • потеря веса;
  • улучшение эластичности (снижение жесткости) сосудов за счет снижения массы тела, уменьшения связанного с гипергликемией окислительного стресса и/или защиты эндотелиального гликокаликса от перегрузки натрием;
  • снижение активности симпатической нервной системы;
  • более низкие концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
• Индуцируют натрийурез, в результате чего изменяется баланс натрия и объем плазмы, улучшается функция эндотелия, снижается жесткость сосудов, уменьшается нагрузка на сердечную мышцу (Heerspink, 2016; Lytvyn, 2017).
• Снижают уровень альбуминурии на 30-40%, предположительно благодаря уменьшению внутригломерулярного давления (Heerspink, 2016).
• Умеренно корректируют показатели липидов в плазме крови: снижение концентрации триглицеридов и повышение уровней холестерина ЛПВП и ЛПНП (van Bommel, 2017).
• Воздействие на факторы, играющие роль в развитии и течении НАСГ и НАЖБП, нивелируя их негативное воздействие (например, накопление висцерального жира) (Sumida, 2018).

Продемонстрировано также, что при СД 1 типа применение ингибиторов ­НЗКТГ-2 снижает внутригломерулярное давление, усиливает влияние количества натрия в моче на macula densa, тем самым активируя тубулогломерулярную обратную связь и повышая афферентную резистентность почечных артериол. При СД 2 в исследованиях фазы 3 также показана тенденция к снижению клубочковой гиперфильтрации посредством первоначального снижения и последующей стабилизации почечной функции с течением времени, что тормозит естественное снижение СКФ (Cherney, 2014; Dekkers, 2018).

Сердечно-сосудистая безопасность и эффективность эмпаглифлозина, дапаглифлозина и канаглифлозина у больных СД 2 типа были оценены в исследованиях EMPA-REG OUTCOME, CANVAS и CANVAS-Renal [CANVAS-R], ­DECLARE–TIMI 58. Важно отметить, что почти все включенные в испытания пациенты получали адекватное лечение статинами и гипотензивными препаратами, в частности ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (80%). В исследованиях EMPA-REG OUTCOME и CANVAS наблюдалось снижение госпитализации по поводу СН и возникновения или ухудшения течения нефропатии; кроме того, в EMPA-REG OUTCOME дополнительно показано снижение частоты сердечно-­сосудистых смертей (Neal, 2017; Zinman, 2016; Wanner, 2016). Полученные эффекты связывают с сокращением объема плазмы, изменениями в метаболизме субстратов и прямым воздействием на ­кардио­миоциты (Inzucchi, 2018).

Целью исследования DECLARE-TIMI 58 была оценка сердечно-сосудистой безопасности дапаглифлозина у пациентов с СД 2 типа, имеющих установленное ССЗ или несколько факторов риска (артериальная гипертензия, дислипидемия, курение). Пациенты были рандомизированы на 2 группы: для приема дапаглифлозина 10 мг (n=8582) и для приема плацебо (n=8578). Продолжительность наблюдения составила 4,2 года, средний возраст пациентов был равен 64,0 года, уровень HbA_1c – от 6,5 до 12%. Результаты показали, что дапаглифлозин превосходил плацебо в улучшении гликемического контроля и не уступал, но и не превосходил плацебо в отношении риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (8,8 против 9,4%; отношение рисков (ОР) 0,93; 95% ДИ 0,84-1,03; р=0,17 для превосходства). Что касается вторичных конечных точек, то основная группа отличалась от группы плацебо меньшей частотой случаев госпитализаций по поводу хронической СН (4,9 против 5,8%; p=0,005), смертности от ССЗ и от всех причин и лучшей переносимостью, что проявлялось более низкой частотой генитальных инфекций (0,9 против 0,1%; p<0,001) (Zelniker, 2020; Wiviott, 2019).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse-Outcomes in Heart Failure) приняли участие 4744 пациента с СН, сниженной фракцией выброса левого желудочка (≤40%) и умеренным повышением концентрации N-терминального остатка натрий-уретического пептида про-В типа (NT-proBNP). Средний возраст пациентов составлял 66,3 года (СО=10,9). Участников рандомизировали в 2 группы: для приема дапаглифлозина в дозе 10 мг ежедневно (n=2373) и приема плацебо (n=2371), в дополнение к текущей терапии. Первичной конечной точкой было ухудшение течения СН (госпитализация по поводу CН или сердечно-сосудистая смерть). Через 18,2 мес наблюдения первичный конечный исход имел место у 386 (16,3%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 502 (21,2%) участников в группе плацебо (ОР 0,74; 95% ДИ 0,65-0,85; р<0,001). Ухудшение СН отмечено у 237 (10,0%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 326 (13,7%) – в группе плацебо (ОР 0,70; 95% ДИ 0,59-0,83). Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин наступила у 227 (9,6%) участников исследования в группе дапаглифлозина и у 273 (11,5%) – в группе плацебо (ОР 0,82; 95% ДИ 0,69-0,98). Преимущества при использовании дапаглифлозина по сравнению с плацебо наблюдались для компонентов первичного исхода, смертности от всех ­причин и симптомов СН. Анализ в возрастных группах показал, что нежелательные явления и случаи прекращения приема исследуемого препарата коррелировали с более старшим возрастом, однако их частота была сопоставимой для подгрупп одного возраста, получавших дапаглифлозин или плацебо. В целом риск ухудшения СН или наступления смерти от сердечно-сосудистых причин был ниже у пациентов, получавших дапаглифлозин, чем у тех, кто получал плацебо, независимо от наличия или отсутствия диабета (McMurray, 2019; Martinez, 2020; Kosiborod, 2020).

Согласно клиническим наблюдениям ингибиторы НЗКТГ-2 хорошо переносятся и не повышают риск гипогликемии. Как известно, основным побочным эффектом является развитие генитальной микотической инфекции в 4-5 раз (van Bommel, 2017), а также возникновение эпизодов диабетического кето­ацидоза (ДКА), особенно у пациентов с длительным течением СД 2 типа, что побудило FDA сделать предупреждение об этом потенциальном осложнении. Склонность ингибиторов НЗКТГ-2 приводить к ДКА связывают с вызванным гликозурией снижением доступности углеводов, что сопровождается сдвигом в использовании субстратов от глюкозы к окислению жиров и стимуляцией гиперглюкагонемии, стимулирующей кетогенез (Rosenstock, 2015). Кроме того, в программе CANVAS прием кана­глифлозина ассоциировался с более высоким риском переломов костей и ампутаций нижних конечностей (Neal, 2017), о которых не сообщалось для других ингибиторов НЗКТГ-2.

Сочетание ингибиторов НЗКТГ-2 и арГПП-1

Поскольку механизмы сахароснижающего действия ингибиторов НЗКТГ-2 отличаются от таковых для арГПП-1, а также для препаратов, стимулирующих функцию β-клеток или улучшающих чувствительность к инсулину, совместное применение этих двух классов препаратов может иметь существенные преимущества как для поддержания гликемического контроля, так и для пред­отвращения кардио-вазо-ренальных осложнений (DeFronzo, 2017; Scheen, 2016). Одновременное их использование может также способствовать повышению эффективности ингибиторов НЗКТГ-2, снижающейся вследствие усиления продукции глюкозы в печени и избыточного потребления калорий. Кроме того, оба класса обладают преимуществами, которые в совокупности, возможно, приведут к аддитивному или синергетическому эффекту в отношении сохранения почечной функции. Так, предположительно, поскольку глюкагон индуцирует клубочковую гиперфильтрацию с помощью дилатации афферентной артериолы (опосредованной тубуло-­гломерулярной обратной связью), снижение секреции глюкагона с помощью терапии инкретинами может усиливать почечные эффекты. К сожалению, сердечно-­сосудистая безопасность или преимущества широко не были изучены для указанной комбинации, однако, поскольку оба класса снижают риск ССЗ с помощью различных механизмов, она с большой долей вероятности сможет обеспечить дополнительную пользу для надлежащего функционирования сердечно-­сосудистой системы (Polidori, 2016). Кроме того, нельзя исключить возможность суммирования других плейотропных эффектов, что требует проведения дополнительных исследований в этом направлении.

Эффективность и безопасность ингибиторов НЗКТГ-2 в комбинации с арГПП-1 у пациентов с СД 2 типа изучались в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Так, в исследовании DURATION-8 с участием 695 больных СД 2 типа, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне приема метформина (средний уровень HbA_1c 9,3%), трем группам участников были назначены экзенатид (2 мг), дапаглифлозин (10 мг) или дапаглифлозин плюс экзенатид (2 мг/10 мг). Результат продемонстрировал, что комбинированная терапия снижала уровень HbA_1c на 2,0% от исходного уровня, что значительно превышало результат, достигнутый при монотерапии экзенатидом или дапа­глифлозином (Frіas, 2016).

В исследовании AWARD-10 424 больным СД 2 типа к текущей терапии ингибитором НЗКТГ-2 и метформином был добавлен дулаглутид (в дозах 1,5 мг и 0,75 мг) или плацебо. Комбинированная терапия в течение 24 нед привела к значительному снижению HbA_1c (на 1,34 и 1,21% соответственно) по сравнению с 0,54% в группе плацебо (от среднего исходного уровня 8,0%) (Ludvik, 2018).

В DURATION-8 у пациентов, получавших комбинированное лечение, наблюдалось почти аддитивное снижение массы тела (на 3,41 кг, при средней исходной массе 91 кг), а также снижение САД (на 4,2 мм рт. ст. при исходном уровне 131 мм рт. ст.). Не выявлено существенных различий в уровнях липидов между группами, получавшими разное лечение. В AWARD-10 продемонстрировано, что добавление дулаглютида к ингибитору НЗКТГ-2 дополнительно снижало массу тела на 3,1 и 2,6 кг и САД на 4,5 и 3,2 мм рт. ст. (для доз 1,5 и 0,75 мг соответственно).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследования CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study) был проведен пост-анализ подгруппы из 95 пациентов, ранее получавших инкретиномиметики. Добавление канаглифлозина к лечению арГПП-1 приводило к дополнительному снижению HbA_1c (на 1,00% для дозы 100 мг и на 1,06% для дозы 300 мг по сравнению с плацебо), уменьшению массы тела и АД, однако отмечена повышенная частота возникновения генитальных микотических инфекций и побочных эффектов, связанных с осмотическим диурезом. Достигнутая гипогликемическая эффективность комбинированной терапии являлась субаддитивной, что помимо непосредственно сахароснижающего эффекта можно объяснить ­совместным влиянием на секрецию глюкагона и печеночную продукцию глюкозы (Fulcher, 2016).

В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании ­SUSTAIN9 (NCT03086330) фазы 3 принимали участие 302 пациента с СД 2 типа с уровнем HbA_1c ­7,0-10,0%, получавшие на момент включения монотерапию ингибитором НЗКТГ-2 или в комбинации с метформином или СМ. На фоне 30-недельного применения семаглутида в дозе 1,0 мг уровень HbA_1c достоверно снизился на 1,5% против 0,1% в группе плацебо. Кроме того, применение семаглутида способствовало значительному уменьшению массы тела – на 4,7 кг в сравнении 0,9 кг в контрольной группе. Целевого уровня HbA_1c <7,0% достигли 78,7% пациентов, получавших комбинацию семаглутид + ингибитор НЗКТГ-2 против 18,7% в группе плацебо; строгого контроля HbA_1c (6,5%) удалось достичь 56,1% пациентов, получавших семаглутид.

Суммируя немногочисленные данные относительно совместного применения арГПП-1 и ингибитора НЗКТГ-2, можно сделать вывод, что гипогликемическая эффективность комбинации является субаддитивной, поскольку, с одной стороны, стимуляция секреции инсулина и подавление выделения глюкагона препаратами группы арГПП-1 дополняют инсулиннезависимое действие ингибиторов НЗКТГ-2, однако, с другой стороны, не противодействуют повышению продукции глюкозы в печени (DeFronzo, 2017). Использование комбинация характеризуется низким риском гипогликемии вследствие глюкозозависимой эффективности обоих классов. Риск развития ДКА может быть нивелирован свойством арГПП-1 подавлять секрецию глюкагона. Кроме того, во всех перечисленных исследованиях комбинированная терапия хорошо переносилась, а побочные эффекты не отличались от тех, которые характерны для каждого из этих лекарственных средств.

Более выраженная потеря массы тела при применении комбинированной терапии позволяет предположить, что замедление опорожнения желудка и снижение потребления пищи при применении ­арГПП-1 усиливает снижение веса за счет глюкозурии, вызванной ­НЗКТГ-2. ­Наконец, гипотензивный эффект был сверхаддитивным, что подразумевает синергизм, и может расцениваться как благоприятное воздействие.

Исходя из представленных данных, можно констатировать, что сегодня комбинация агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов НЗКТГ-2 является наиболее перспективной для решения основных проблем, связанных не только с компенсацией углеводного обмена, но и с профилактикой возникновения и прогрессирования основных инвалидизирующих осложнений сахарного диабета.