1. Практика лікування пацієнтів із фібриляцією передсердь і високим комбінованим ризиком

   О.А. Коваль

2. Оценка фракции выброса левого желудочка при помощи эхокардиографии: преимущества и ограничения метода

   Н.В. Титаренко

3. Ліки без шкоди: менеджмент ризиків взаємодії лікарських засобів у пацієнтів з артеріальною гіпертензією

   М.В. Хайтович

4. Діагностика та ведення пацієнтів із синкопальними станами за рекомендаціями ESC (2018)

5. Гепатит С: рекомендації щодо скринінгу, діагностики та лікування

6. Інфекції сечових шляхів: коли найкращою відповіддю може бути фосфоміцину трометамол?

   Т.Л. Можина

7. Застосування цитратного препарату для перорального уролітолізу при сечокам’яній хворобі

8. Лечение сердечной недостаточности: назначение ингибиторов SGLT2 необходимо или нецелесообразно?

   Г. Кравченко, С. Рудык, А. Меденцева

Содержание статьи:

• Глифлозины: ломая привычное мировоззрение
• Ингибиторы SGLT2: механизмы кардиопротекторного действия
• Кардиопротекторное действие глифлозинов: данные метаанализов
• «Сенсационное открытие»: основные результаты исследования DAPA-HF
• Кардиопротекторные свойства дапаглифлозина: можно ставить точку?

Препараты, представляющие собой новый класс лекарственных средств – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2), появились в клинической практике относительно недавно. В 2012 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) одобрило дапаглифлозин для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа. В марте 2013 г. Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) санкционировало применение канаглифлозина, а в 2014 г. – дапаглифлозина для контроля уровня гликемии у взрослых больных СД 2 типа.

Впоследствии количество представителей группы ингибиторов SGLT2 (также известных под названием «глифлозины») значительно возросло: появились эмпаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин, лузеоглифлозин, тофоглифлозин, сотаглифлозин. Однако, несмотря на такую многочисленность, именно дапаглифлозин, первый ингибитор SGLT2, ставший доступным для клинического применения в Европе [8], продолжает приковывать к себе пристальное внимание ученых со всех стран мира. Именно этот препарат используется во многих рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) – как продолжающихся [1, 21], так и недавно завершенных [14, 28]. Последние публикации, освещающие достоинства этого препарата, пророчат дапаглифлозину большое будущее не только в сфере эндокринологии, но и в кардиологии. Такие смелые прогнозы стали все чаще звучать после публикации результатов ряда РКИ, систематических обзоров и метаанализов, продемонстрировавших клинически значимые сердечно-сосудистые эффекты этого ингибитора SGLT2.

Глифлозины: ломая привычное мировоззрение

Появление ингибиторов SGLT2 заставило многих специалистов взглянуть на проблему лечения нескольких заболеваний с новой точки зрения. Сначала ученым и практическим врачам пришлось изменить свое мировоззрение в отношении лечения СД 2 типа, используя для коррекции гипергликемии препараты, воздействующие не на сами β-клетки поджелудочной железы, не на уровень глюкозы в крови, а на почки. Поначалу многие специалисты скептически отнеслись к лекарственным средствам, ингибирующим белок SGLT2, предназначенный для обратного транспорта глюкозы в эпителии начального отдела проксимального канальца нефрона. Однако выраженное глюкозурическое действие, сопровождающееся значимым снижением гликемии независимо от выраженности резистентности к инсулину и недостаточности β-клеток, в совокупности с наличием клинически значимых дополнительных преимуществ (отсутствием негативного влияния на массу тела, даже стимуляцией небольшого ее снижения, мягким гипотензивным действием) послужило весомым аргументом, обосновавшим целесообразность использования глифлозинов в схемах лечения СД 2 типа. Одинаковая эффективность глифлозинов у пациентов с различной длительностью СД, благо­приятные фармакокинетические свойства, пер­оральная форма выпуска, хорошая переносимость увеличили как количество врачей-эндокринологов, назначающих ингибиторы SGLT2, так и популяцию больных, длительно их принимающих.

Спустя несколько лет активного применения, глифлозины преподнесли еще один сюрприз, продемонстрировав наличие весомых кардио- и ренопротекторных свойств. Поначалу их пытались трактовать как «значимую плейотропную активность» [29], связывая кардиопротекторные свойства ингибиторов SGLT2 с усилением осмотического диуреза и натрийуреза, уменьшением объема плазмы крови, снижением артериального давления и жесткости артерий, благотворным влиянием на метаболические процессы [5-7]. Антиаритмогенное действие глифлозинов объяснили уменьшением образования кетоновых тел и торможением окислительных процессов, наблюдаемых на фоне приема ингибиторов SGLT2 [24]. Некоторые авторы предположили наличие у глифлозинов способности непосредственно воздействовать на миоциты желудочков посредством уменьшения миокардиальной внутриклеточной концентрации ионов натрия за счет ингибирования тока Na⁺/H⁺ с последующим вторичным снижением внутриклеточного и митохондриального содержания кальция [19]. Однако результаты нескольких международных многоцентровых крупно­масштабных РКИ заставили ученых и клиницистов по-новому взглянуть на кардиопротекторные свойства ингибиторов SGLT2 и задуматься о целесообразности применения гипогликемических препаратов, в частности дапаглифлозина, в лечении сугубо кардиологической патологии – хронической сердечной недостаточности (СН).

Серию таких РКИ открыло ретроспективное открытое когортное исследование CVD-REAL, в котором приняли участие более 300 тыс. пациентов с СД 2 типа с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) или без таковых. В рамках этого исследования зафиксировано снижение риска летального исхода от всех причин и частоты госпитализации, обусловленной СН, у больных, получавших ингибиторы SGLT2, по сравнению с другими гипогликемическими ­препаратами (р<0,001) [11]. Учитывая, что дапаглифлозин принимали 42% пациентов (53% – канаглифлозин, 5% – эмпаглифлозин), авторы CVD-REAL констатировали наличие у ингибиторов SGLT2 классового кардиопротекторного эффекта [11].

В другом исследовании CVD-REAL Nordic, сравнивавшем эффективность глифлозинов с другими гипогликемическими средствами, в популяции больных, принимавших ингибиторы SGLT2, 94% участников получали дапаглифлозин. В отличие от других сахароснижающих препаратов, прием дапаглифлозина ассоци­ировался с достоверным снижением смертности от ССЗ (отношение рис­ков (ОР) 0,53; 95% доверительный интервал (ДИ) ­0,40-0,71), тяжелых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий – MACE (ОР 0,78; 95% ДИ ­0,69-0,87) и час­тоты госпитализаций, обусловленных СН (ОР 0,70; 95% ДИ ­0,61-0,81; во всех случаях р<0,0001) [3].

Результаты этого исследования послужили основанием для проведения других исследований, сравнивавших кардиопротекторные эффекты каждого ингибитора SGLT2 с плацебо. Так появилась серия РКИ, в которых изучались сердечно-сосудистые и ренальные эффекты дапаглифлозина (­DECLARE-TIMI 58) [28, 29], канаглифлозина (CANVAS, CREDENCE) [12], эмпаглифлозина (­EMPA-REG OUTCOME). Результаты этих исследований сначала тщательно анализировали по отдельности, а потом сравнивали [6, 9, 20, 28]. Например, в ­DECLARE-TIMI 58 приняли участие 17 160 больных СД 2 типа с подтвержденным ССЗ либо без него, но с многочисленными кардиоваскулярными факторами риска [29]. Прием дапаглифлозина сопровождался снижением уровня смертности от ССЗ или госпитализации, обусловленной СН (4,9% vs 5,8%; ОР 0,83; 95% ДИ ­0,73-0,95; р=0,005), что преимущественно объяснялось значимым снижением частоты госпитализации по поводу СН (ОР 0,73; 95% ДИ ­0,61-0,88). Дапаглифлозин также отвечал критерию не меньшей эффективности в отношении предупреждения МАСЕ по сравнению с плацебо [28, 29]. Подобные результаты были получены при применении канаглифлозина, эмпаглифлозина в рамках CANVAS, CREDENCE, ­EMPA-REG OUTCOME, что побудило ученых пристально изучить кардиоваскулярные исходы ингибиторов SGLT2. Наиболее тщательный анализ, на наш взгляд, выполнили А. Kluger и соавт., сопоставившие результаты сразу четырех РКИ (рис. 1, 2) [9]. Сравнительная характеристика основных кардио­васкулярных исходов, приведенных на этих рисунках, сразу приковывает внимание к данным, полученным в рамках ­DECLARE-TIMI 58. В этом РКИ первичной составной сердечно-сосудистой конечной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) достигли 8,8% пациентов, получавших дапаглифлозин, и 9,4% больных из группы плацебо (частота событий на 1000 пациенто-лет: 22,6 vs 24,2; ОР 0,93; 95% ДИ ­0,84-1,03; р=0,17). В отношении вторичных конечных точек (рис. 1) в ­госпитализации по поводу усугубления СН нуждались 2,5% больных из группы дапаглифлозина и 3,3% участников из группы плацебо (частота событий на 1000 пациенто-лет: 6,2 vs 8,5; ОР 0,73; 95% ДИ ­0,61-0,88; р=0,0008). Госпитализацию в связи с ухудшением течения СН или сердечно-сосудистую смерть констатировали у 4,9% пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 5,8% больных, рандомизированных для приема плацебо (частота событий на 1000 пациенто-лет: 12,2 vs 14,7; ОР 0,83; 95% ДИ ­0,73-0,95; р=0,005).

Рисунок 1. Кардиопротекторные свойства дапаглифлозина, канаглифлозина, эмпаглифлозина, зафиксированные в крупных РКИ: DECLARE-TIMI 58, CANVAS, EMPA-REG OUTCOME, CREDENCE (Kluger A. et al., 2019) [9]

Составные ренальные исходы (снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ≥40%, до порогового значения <60 мл/мин/1,73 м²; терминальная стадия хронической почечной недостаточности (диализ ≥90 дней, устойчивое снижение СКФ <15 мл/мин/1,73 м² или трансплантация почки) либо ренальная/кардиоваскулярная смерть) зафиксированы у 1,5% пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с 2,8% пациентов в группе плацебо (частота событий на 1000 пациенто-лет: 3,7 vs 7; ОР 0,53; 95% ДИ ­0,43-0,66; p<0,001) (рис. 2).

Рисунок 2. Ренопротекторные свойства дапаглифлозина, канаглифлозина, эмпаглифлозина, зафиксированные в крупных РКИ: DECLARE-TIMI 58, CANVAS, EMPA-REG OUTCOME, CREDENCE (Kluger A. et al., 2019) [9]

Таким образом, прием ингибиторов SGLT2, особенно дапаглифлозина, ассоциировался со значимыми кардиоваскулярными и ренальными преимуществами, открывшими новые горизонты для применения этих препаратов.

Ингибиторы SGLT2: механизмы кардиопротекторного действия

Одни исследователи объясняют кардиопротекторное действие ингибиторов SGLT2 способностью влиять на активность Zn²⁺-транспортеров в кардио­миоцитах, подавляя тем самым интенсивность оксидативного стресса [18]. Другие указывают на ингибирование провоспалительных цитокинов и хемокинов в эндотелиальных клетках сосудов под воздействием глифлозинов [13]. Большое значение придается также изменению уровня экспрессии матриксных металопротеиназ в сердечных фибро­бластах [16], нормализации липидного спектра за счет снижения уровня триглицеридов и уменьшения клиренса липопротеинов низкой плотности из циркулирующей крови [2]. Установлено, что дапаглифлозин непосредственно ингибирует ток Na⁺/H⁺ в кардиомиоцитах, уменьшает содержание Na⁺ в цитозоле кардиомиоцитов мышей [10].

Относительно недавно высказана гипотеза о способности глифлозинов влиять на размеры и функциональную активность эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ), а также на состояние симпатической нервной системы, предотвращая тем самым развитие СН [10]. Несмотря на отсутствие между ЭЖТ и миокардом каких-либо связывающих анатомических структур, эти органы имеют единую микро­циркуляционную сеть, что делает возможным диффузию адипокинов, свободных жирных кислот (оказывающих непосредственные паракринные эффекты), миграцию отдельных клеток между этими органами [10]. Ранее показано, что фиброзные изменения ЭЖТ ­ассоциированы с ­фиброзом миокарда левого предсердия, что, в свою очередь, положительно коррелирует с активацией синтеза провоспалительных и профибротических цитокинов/хемокинов (интерлейкина-6, моно­цитарного хемоаттрактантного белка, фактора нек­роза опухоли, фактора роста эндотелия сосудов) в ЭЖТ (рис. 3).

Рисунок 3. Потенциальные механизмы действия ингибиторов SGLT2 по предупреждению развития СН (Kondo H. et al., 2019) [10]

Кардиальный фиброз признан основополагающим фактором развития СН, особенно у пациентов с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) [10]. Предполагается, что заболевания, протекающие на фоне хронического воспаления (ожирение, атеросклероз), приводят к развитию воспалительных процессов в ЭЖТ, что имеет большое значение в патогенезе СН с сохраненной ФВ ЛЖ. Эту теорию подтверждают результаты одного исследования, раскрывшего влияние дапаглифлозина на ЭЖТ, преадипоциты у людей: этот препарат увеличивал поступление глюкозы, уменьшал секрецию провоспалительных хемокинов, улучшал процессы дифференцировки клеток ЭЖТ [4]. Прием дапаглифлозина сопровождался сокращением общего объема ЭЖТ у больных СД 2 типа [23]. Обследовав пациентов с СН и сохраненной ФВ ЛЖ (n=64) при помощи магнитно-­резонансной томографии, исследователи установили, что общий объем ЭЖТ у больных СН значительно превышает таковой у контрольных лиц, не имевших подобной сопутствующей патологии. Помимо этого, пациенты с СН, фибрилляцией предсердий, СД 2 типа имели больший размер ЭЖТ, чем больные СН без вышеперечисленных коморбидностей [23]. Вполне вероятно, что приведенные данные подтверждают целесообразность уменьшения объема ЭЖТ, предотвращения ее качественных изменений посредством назначения ингибиторов SGLT2; ЭЖТ может оказаться потенциальной терапевтической мишенью для предупреждения прогрессирования СН не только при наличии СД 2 типа, но и без него.

С другой стороны, при СН имеет место хроническая активация симпатической нервной системы, что также ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Несмотря на недостаточную доказательную базу, высказывается предположение о способности ингибиторов SGLT2 воздействовать на симпатическую нервную систему, уменьшая ее чрезмерную активацию посредством торможения ренальной афферентной активности, подавления центральных рефлекторных механизмов [10].

Возможно, что в ближайшем будущем пациенты высокого риска (с сопутствующим ожирением, большим объемом ЭЖТ) вне зависимости от наличия/отсутствия СД станут кандидатами для раннего назначения ингибиторов SGLT2 с целью предотвращения СН.

Кардиопротекторное действие глифлозинов: данные метаанализов

Один из первых метаанализов, в котором ­сравнивались сердечно-сосудистые эффекты трех ­ингибиторов SGLT2 (канаглифлозина, дапаглифлозина, эмпаглифлозина), основывался на результатах 37 РКИ (n=29 859) [26]. Проведенный статистический анализ подтвердил снижение уровня смертности от всех причин (отношение шансов (OШ) 0,67; 95% ДИ ­0,56-0,81), МАСЕ (OШ 0,81; 95% ДИ ­0,70-0,93) при приеме эмпаглифлозина. В отношении других глифлозинов авторы утверждали, что терапия ни дапаглифлозином, ни канаглифлозином не ассоциирована с каким-либо сердечно-сосудистым вредом, но и не сопровождается снижением кардиоваскулярного риска, поэтому первоначально кардиопротекторные свойства приписывались исключительно эмпаглифлозину.

В 2017 г. появился еще один метаанализ, оценивающий кардиоваскулярную безопасность глифлозинов. М. Monami и соавт. изучили рекордное количество исследований (n=71), в которых 31 199 пациентов принимали ингибиторы SGLT2, а 16 088 больных получали препараты сравнения [17]. Исследователи доказали, что прием глифлозинов ассоциировался с достоверным снижением уровня смертности от всех причин (ОШ по Мантелю-Гензелю (ОШ-МГ) 0,70; 95% ДИ ­0,59-0,83; p<0,001), кардиоваскулярной смертности (ОШ-МГ 0,43; 95% ДИ ­0,36-0,53; p<0,001), инфаркта миокарда (ОШ-МГ 0,77; 95% ДИ ­0,63-0,94; p<0,01), но не инсульта (ОШ-МГ 1,09; 95% ДИ ­0,86-1,38; p=0,50). При этом исследователи подчеркнули, что значимые отличия исследуемых показателей при применении различных представителей ингибиторов SGLT2 лекарственных средств отсутствовали.

Благоприятный кардиоваскулярный профиль эмпаглифлозина подтвердил метаанализ 81 РКИ (n=37 195), в котором представлены доказательства (по сравнению с плацебо) снижения риска смертности от всех причин (ОШ 0,72; 95% ДИ ­0,59-0,86; р<0,001), кардиоваскулярной смертности (OШ 0,67; 95% ДИ ­0,53-0,84; р=0,001) и СН (OШ 0,67; 95% ДИ ­0,51-0,87; р=0,003) при приеме ингибиторов SGLT-2 [22]. При этом глифлозины не влияли на риск развития инфаркта миокарда (OШ 0,89; 95% ДИ 0,74-1,09; р=0,29), инсульта / транзиторной ишемической атаки (OШ 1,09; 95% ДИ ­0,87-1,37; р=0,47). Авторы этого метаанализа констатировали снижение уровня смертности от всех причин только при приеме эмпаглифлозина (OШ 0,66; 95% ДИ ­0,54-0,81; р<0,001) и не зафиксировали подобного эффекта при применении других представителей этой группы (OШ для дапаглифлозина: 1,37; 95% ДИ ­0,71-2,62; р=0,35; ОШ для канаглифлозина: 0,82; 95% ДИ ­0,41-1,68; р=0,59; ОШ для лузеглифлозина: 4,6; 95% ДИ ­0,07-284,25; р=0,47; OШ для ипраглифлозина: 4,73; 95% ДИ ­0,08-283,14; р=0,46). М. Saad и соавт. подтвердили, что снижение уровня кардиоваскулярной смертности связано в первую очередь с падением вероятности развития СН, при этом высказали опасения в отношении применения дапаглифлозина, предположив, что его прием связан с вероятным ­увеличением риска сердечно-сосудистой смертности (ОШ 2,15; 95% ДИ ­0,92-5,04; р=0,08) [22].

Основываясь на результатах наблюдения за 5936 пациентами, принимавшими дапаглифлозин, С. Sonesson и соавт. доказали, что его прием не влечет за собой возрастание кардиоваскулярного риска как в общей популяции (ОР 0,77; 95% ДИ ­0,54-1,10), так и в популяции больных с сопутствующими ССЗ (ОР 0,80; 95% ДИ ­0,53-1,22) по сравнению с контролем [25].

В 2018 г. опубликованы результаты метаанализа (35 РКИ), раскрывшего и убедительно продемонстрировавшего «кардиальные» преимущества трех ингибиторов SGLT2 – канаглифлозина, эмпаглифлозина, дапаглифлозина – у больных СД 2 типа [27]. Исследователи доказали, что прием глифлозинов по сравнению с плацебо уменьшает смертность от всех причин (OШ 0,79; 95% ДИ ­0,70-0,89; р<0,001), вероятность развития МАСЕ (OШ 0,8; 95% ДИ ­0,76-0,92; р<0,001), нефатального ин­фаркта миокарда (OШ 0,85; 95% ДИ ­0,73-0,98; р=0,03) и СН/гос­питализации по поводу усугубления СН (OШ 0,67; 95% ДИ ­0,59-0,76; р<0,001) у больных СД 2 типа. Ученые не зафиксировали значимых отличий между представителями этого класса препаратов, подчеркивая сходство сердечно-сосудистых эффектов всех ингибиторов SGLT2, поэтому к концу 2018 г. распространилось мнение о наличии у всех глифлозинов благоприятного дополнительного равного кардиопротекторного действия, однако в следующем году ситуация изменилась.

«Сенсационное открытие»: основные результаты исследования DAPA-HF

В 2019 г. J. McMurray и соавт. опубликовали результаты исследования DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure), которые сразу назвали «сенсационным открытием» и «прорывом в лечении СН» [14, 15]. В рамках этого международного РКИ исследователи попытались дать ответ на вопрос: может ли прием ингибитора SGLT2 благотворно повлиять на течение СН у пациентов без сопутствующего СД 2 типа? Тщательно разработанный дизайн и большое количество участников (410 центров из 20 стран мира, более 8000 скринированных пациентов) позволили дать четкий и научно-обоснованный ответ.

После завершения этапа скрининга в проведении DAPA-HF приняли участие амбулаторные больные СН более 18 лет с низкой ФВ ЛЖ (нФВЛЖ; ≤40%), II-IV функциональным классом по NYHA (n=4744). Обязательным условием включения в РКИ являлось определение главного маркера застоя при СН – уровня N-терминального промозгового натрийуретического пептида (­NT-proBNP): ≥600 пг/мл или ≥400 пг/мл (при условии предшествовавшей госпитализации в течение ≤12 мес). Критериями исключения считались низкое систолическое артериальное давление (<95 мм рт. ст.), снижение расчетной СКФ (<30 мл/мин/1,73 м²). Все пациенты получали стандартную медикаментозную терапию СН: ингибитор ангиотензин­превращающего фермента, блокатор рецепторов ангиотензиногена, сакубитрил/валсартан в сочетании с β-блокатором, минералокортикоидами. На момент проведения скрининга 42% пациентов в каждой группе имели сопутствующий СД 2 типа, с течением времени распространенность этого заболевания возросла на 3% в основной и контрольной группах за счет случаев впервые возникшего СД 2 типа. После завершения 14-дневного этапа скрининга, на протяжении которого проверяли наличие/отсутствие критериев включения/исключения, пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для приема дапаглифлозина (10 мг/сут, однократно; n=2373) или плацебо (n=2371). Состо­яние пациентов анализировали на 14-й и 60-й день после рандомизации, оценивая течение СН и функциональную активность почек, содержание натрия в сыворотке крови, наличие побочных эффектов. Впоследствии дополнительные визиты проводили каждые 4 мес; средняя длительность наблюдения составила 18,2 мес. Прием дапаглифлозина отменяли при развитии диабетического кетоацидоза, наступлении беременности. Первичной комбинированной конечной точкой являлись ухудшение течения СН (госпитализация или эквивалентное событие, например экстренное обращение за медицинской помощью по поводу усугубления СН), сердечно-сосудистая смерть. В качестве вторичной комбинированной точки использовали такие параметры, как частота госпитализации по поводу СН или кардиоваскулярная смерть. Дополнительно анализировались другие вторичные конечные точки: общее количество госпитализаций по поводу СН (включая повторные госпитализации), кардиоваскулярная смерть, усугубление почечной дисфункции, терминальная почечная недостаточность, ренальная смерть, смерть по любой причине.

Рисунок 4. Основные результаты исследования DAPA-HF: кардиоваскулярные исходы (McMurray J. et al., 2019) [14]: • комбинированная первичная конечная точка (кардиоваскулярная смерть; госпитализация, обусловленная усугублением СН; ургентное обращение за медицинской помощью по поводу СН (В), потребовавшее внутривенного введения лекарственных средств для стабилизации состояния пациента) (А); • суммарная потребность в госпитализации в связи с обострением СН (В); • кардиоваскулярная смерть (С); • смерть по любой причине (D)

Как показал анализ полученных данных, первичной конечной точки достигли 16,3% пациентов из группы дапаглифлозина и 21,2% больных из группы плацебо (ОР 0,74; 95% ДИ ­0,65-0,85; р<0,001) (рис. 4А). Пациентов, получавших дапаглифлозин, реже госпитализировали в связи с ухудшением течения СН (9,7%) по сравнению с участниками, принимавшими плацебо (13,4%; ОР 0,70; 95% ДИ ­0,59-0,83) (рис. 4Е). Прием дапаглифлозина ассоциировался со снижением частоты кардио­васкулярной летальности (9,6%) в отличие от плацебо (11,5%; ОР 0,82; 95% ДИ 0,69-0,98) (рис. 4С).

Больные из группы дапаглифлозина реже достигали вторичной комбинированной конечной точки (ОР 0,75; 95% ДИ ­0,65-0,85; р<0,001), причем снижение риска наступления первичной конечной точки достигалось за счет падения обоих показателей. Так, в группе дапаглифлозина вероятность усугубления СН с нФВЛЖ снизилась на 30% (ОР 0,70; 95% ДИ 0,59-0,83), сердечно-сосудистой смерти – на 18% (ОР 0,82; 95% ДИ ­0,69-0,98). В группе дапаглифлозина зафиксировано 276 летальных исходов по любой причине (11,6%), в группе плацебо – 329 (13,9%) случаев (ОР 0,83; 95% ДИ ­0,71-0,97) (рис. 4D).

Эксперты подчеркнули, что эффективность дапаглифлозина у больных СД 2 типа (ОР 0,75; 95% ДИ ­0,63-0,90) оказалась сопоставимой с таковой у пациентов, получавших дапаглифлозин, не имевших подобной сопутствующей эндокринологической патологии (ОР 0,73; 95% ДИ ­0,60-0,88). Препарат продемонстрировал одинаковую результативность как у пациентов, страдавших СД на момент начала исследования, так и у больных без СД 2 типа. При этом авторы исследования подчеркнули хорошую переносимость дапаглифлозина и отсутствие серь­езных нежелательных явлений при его приеме.

Полученные результаты DAPA-HF медицинское сообщество восприняло как «сенсационные», ведь согласно полученным данным, ингибиторы SGLT2, в частности дапаглифлозин, могут стать пятым классом лекарственных средств, рекомендованных для лечения СН с нФВЛЖ, вне зависимости от наличия/отсутствия сопутствующего СД 2 типа. Вполне вероятно, что результаты DAPA-HF найдут отражение в новых Европейских рекомендациях по лечению хронической СН, пересмотр которых запланирован на 2021 г.

Кардиопротекторные свойства дапаглифлозина: можно ставить точку?

Несмотря на публикацию всех вышеприведенных доказательных данных, ставить точку в изучении кардиопротекторных свойств как ­дапаглифлозина, так и остальных ингибиторов SGLT2 пока еще рано. В настоящее время проводится несколько РКИ, анализирующих эффективность различных глифлозинов в лечении СН с сохраненной/низкой ФВ ЛЖ. Например, в исследовании DELIVER изучаются кардиопротекторные свойства дапаглифлозина у 4700 больных СН с сохраненной ФВ ЛЖ и сопутствующим СД 2 типа или без него [21]. В еще двух крупномасштабных исследованиях (DETERMINE-reduced и DETERMINE-preserved) эффективность дапаглифлозина будет анализироваться в зависимости от ФВ ЛЖ: сниженной или сохраненной соответственно [21]. Продолжается исследование DAPACARD, в рамках которого анализируется влияние дапаглифлозина на функцию, метаболизм кардиомиоцитов при помощи позит­ронно-эмиссионной и магнитно-резонансной томо­графии [1]. Исследуются кардиопротекторные свойства эмпаглифлозина в популяции больных СН со сниженной (EMPEROR-reduced) и сохраненной (EMPEROR-preserved) ФВ ЛЖ с сопутствующим СД 2 типа или без него [15].

Результаты этих исследований продемонстрируют влияние ингибиторов SGLT2 у пациентов с ССЗ, СН с/без СД 2 типа и помогут лучше понять механизмы их действия, изменить подходы к лечению многих больных.

Фармакотерапия хронической СН с низкой и сохраненной ФВ ЛЖ является одним из актуальных направлений современной кардиологии. Уникальные плейотропные кардиоваскулярные свойства ингибиторов SGLT2 (дапаглифлозин), их способность предупреждать прогрессирование СН, снижать кардиоваскулярную летальность позволяют надеяться на наличие у этих препаратов специфической кардиопротекторной активности в отношении СН. Продолжающиеся клинические исследования с другими представителями класса ингибиторов SGLT2 позволят подтвердить наличие/отсутствие «классового» эффекта глифлозинов, а фундаментальные работы смогут более точно раскрыть механизмы кардиопротекторного действия этих препаратов. Вероятно, что обновление Европейского руководства по лечению СН (пересмотр которого запланирован на 2021 г.) будет проводиться с учетом результатов DAPA-HF, и можно предположить, что новые положения по консервативному ведению больных СН будут содержать рекомендации по назначению ингибиторов SGLT2.

Список литературы находится в редакции.