Корекція та лікування помірних когнітивних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію

Актуальність проблеми когнітивних порушень

вверх

Останні роки XX століття характеризувалися значними змінами вікової структури населення. Істотно збільшилася частка осіб літнього та старечого віку – тенденція до старіння населення світу зберігається. У процесі старіння в головному мозку відбуваються закономірні інволютивні зміни, результатом яких є ослаблення концентрації уваги та пам’яті. В нормі ці зміни виражені помірно, проте, окрім фізіологічних змін, старіння часто супроводжується хронічними захворюваннями різних систем організму, особливо серцево-судинної, які призводять до когнітивних порушень.

Порушення когнітивних функцій є одним із найбільш поширених неврологічних розладів. Когнітивні порушення (КП) знижують тривалість і якість життя пацієнта [4, 5]. Навіть помірні КП (ПКП) судинного генезу, які спостерігаються при артеріальній гіпертензії (АГ), багатьма авторами вважаються прогностично несприятливими, бо смертність серед пацієнтів цієї групи в 2,4 разу вища, ніж в осіб відповідної вікової групи в популяції. Частота летальних результатів внаслідок різних причин також вища за наявності ПКП судинного генезу, ніж у пацієнтів із ПКП первинно-дегенеративного генезу [6]. Слід зазначити, що у 50% пацієнтів, що перенесли гострий інсульт, виявляються когнітивні, а більш ніж у 60% – прогресуючі афективні розлади (тривога, депресія) [7-10]. Схожа ситуація, що призводить до органної та церебральної гіпоперфузії, тільки не «прив’язана» до певної судинної події, а розтягнута в часі, спостерігається і у більшості пацієнтів із АГ. Однак на сьогодні лікарями різних спеціальностей, включаючи терапевтів, кардіологів, судинних хірургів, часто недооцінюється роль соціально-побутової інвалідизації, спричиненої КП [7, 8, 11, 12]. Це зумовлює брак своєчасних заходів із активної профілактики та повноцінної терапії цих порушень, що лягає важким соціальним і економічним тягарем на суспільство [13].

Історія термінології та критерії діагностики

вверх

Наприкінці 80-х років минулого століття клінічні дослідники, що вивчали старіння та деменцію, помітили, що когнітивну функцію декотрих осіб літнього віку не можна зарахувати ні до дементної, ні до нормальної. На той час вони не мали попередньої гіпотези для визначення та характеристики «сірої зони» між когнітивним старінням та деменцією [14, 15]. Термін «помірні когнітивні порушення» був уперше запропонований в 1982 році групою вчених Нью-Йоркського університету на чолі з B. Reisberg. Вони оцінили ПКП за шкалою загальних порушень (Global Deterioration Scale) [14], за якою когнітивні та функціональні порушення визначають відповідно до кількості балів: від 1 (норма) до 7 (тяжка деменція); ПКП відповідає 3 балам [16]. Кілька інших груп дослідників повідомляли про подібні стани, такі як «вікове зниження пам’яті» [17], «віковий когнітивний розлад» «м’який нейрокогнітивний розлад», «сумнівна деменція» та ін. Нещодавно була запропонована концепція «суб’єктивного когнітивного порушення», що визначається як проміжний стан між нормою та КП [15].

Таким чином, ПКП – це гетерогенне поняття, яке визначається як проміжний стан між віковими когнітивними змінами та дуже ранніми проявами деменції [18, 19]. На сьогодні класифікація ПКП базується на наявності чи відсутності порушень пам’яті та інших когнітивних функцій і включає 4 категорії:

• монофункціональний амнестичний тип – з вибірковим порушенням пам’яті;
• мультифункціональний амнестичний тип, що характеризується поєднанням порушень пам’яті з іншими когнітивними порушеннями;
• мультифункціональний неамнестичний тип, що характеризується множинними когнітивними порушеннями;
• монофункціональний неамнестиний тип із залученням уваги та регуляторних функцій, мовних чи зорово-просторових функцій.

Критеріями синдрому ПКП є [20]:

• КП за словами пацієнта або його родичів;
• об’єктивні свідчення КП, отримані за допомогою нейропсихологічних тестів (зниження результатів нейропсихологічних тестів не менш ніж на 1,5 стандартних відхилення від середньостатистичної вікової норми);
• відсутність порушень звичних для пацієнта форм щоденної активності;
• відсутність деменції (менше 24 балів за короткою шкалою оцінки стану когнітивних функцій MMSE [Mini-Mental State Examination]).

Роль артеріальної гіпертензії в розвитку порушень когнітивних функцій

вверх

Формування мозкових змін при АГ не завжди перебігає з клінічною картиною гострого цереброваскулярного порушення (інсульт, транзиторна ішемічна атака). Нерідко спостерігається невідповідність між суб’єктивними проявами (скаргами, даними анамнезу) та клінічною симптоматикою змін мозку, що виявляються при нейровізуалізації за допомогою магнітно-резонансної томографії головного мозку. Більше того, можна визначити найбільш ранню, «безсимптомну» стадію, коли у пацієнта з серцево-судинним захворюванням немає явних церебральних порушень, але нейровізуалізація вже дає змогу виявити фокальні зміни мозку [21-23]. Як показали дослідження методом магнітно-резонансної томографії, фокальні зміни мозку досить поширені серед населення загалом і особливо при АГ [24]. Вважається, що вони здебільшого відображають пошкодження дрібних судин, викликані підвищеним артеріальним тиском (АТ) і віковими змінами [25]. Клінічні симптоми неврологічного неблагополуччя можна виявити шляхом додаткових тестів, зокрема при поглибленому нейропсихологічному обстеженні.

Результати багатьох досліджень показують, що високий АТ є головним фактором ризику прогресування КП аж до судинної деменції [26-31]. В основі КП при АГ лежить зниження інтенсивності церебральної перфузії [32]. Доведено прямий зв’язок між рівнем АТ в 50 років і станом розумової діяльності в 70 років: чим нижчий АТ, тим краща когнітивна функція. За підсумками 15-річного спостереження пацієнтів, старших 70 років, I. Skoog et al. [2] показали, що в осіб із початково високим рівнем АТ (178/101 мм рт. ст.) після 79 років деменція виникала частіше, ніж в осіб із більш низьким АТ (164/92 мм рт. ст.). Взаємозв’язок між високим АТ і розладами когнітивних функцій у літніх пацієнтів було встановлено в таких масштабних епідеміологічних дослідженнях, як EVA (Epidemiology of Vascular Aging) [33]. У дослідженні Honolulu-Asia Aging [34], яке тривало близько 30 років за участю 3735 осіб у віці 45-50 років, було показано, що високий систолічний артеріальний тиск (САТ) у середині життя прямо корелював із ризиком зниження когнітивних функцій у поважному віці: підвищення САТ на кожні 10 мм рт. ст. збільшувало ризик помірних КП на 7%, а тяжких – на 9%. [35, 36]. А за даними F.-E. de Leeuw і J. van Gijn підвищення АТ навіть на 10 мм рт. ст. збільшує ризик розвитку КП на 40% [36]. Навіть у хворих на АГ I-II ступеня, які не мають цереброваскулярних захворювань в анамнезі, досить часто (у 60,2%) виявляються ознаки порушень когнітивних функцій за даними нейропсихологічного тестування [39].

Значення антигіпертензивної терапії у запобіганні розвитку когнітивних порушень

вверх

Антигіпертензивні препарати можуть поліпшувати або принаймні знижувати темпи прогресування КП [40]. Результати спостереження за 1900 пацієнтами показали, що порушення когнітивних функцій через 5 років розвинулося у 15,2%. Багатофакторний аналіз показав, що прийом антигіпертензивних препаратів знижував ризик розвитку КП і збільшував протективний ефект, пов’язаний переважно зі зниженням АТ [41]. А F. Forette et al., повідомляють, що тривала антигіпертензивна терапія знижувала ризик судинної деменції з 7,4 до 3,3 випадків на 1000 пацієнто-років (р < 0,001) [41].

Якщо стосовно зниження ризику виникнення інсульту, за даними різних мета-аналізів, всі основні класи антигіпертензивних препаратів (за винятком β-адреноблокаторів, що мають більш слабкі позиції) виглядають приблизно однаково, то щодо зниження ризику деменції кращими виглядають позиції блокаторів кальцієвих каналів, антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРА), інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) та діуретиків, насамперед завдяки наявності доказової бази для них.

Так, у 2013 році було опубліковано результати мета-аналізу, присвяченого вивченню впливу антигіпертензивної терапії на когнітивні функції [43]. У нього було включено 19 рандомізованих подвійних сліпих досліджень, у яких загалом взяли участь 18 515 хворих із середнім віком 64 ± 13 років. Тривалість періоду спостереження коливалася від 1 до 54 місяців (у середньому 6 місяців). При порівнянні (з плацебо і між собою) дії препаратів п’яти основних антигіпертензивних класів (діуретиків, β-блокаторів, антагоністів кальцію, ІАПФ і АРА) на когнітивні функції виявилося, що антигіпертензивна терапія, незалежно від класу антигіпертензивного препарату, сприятливо впливала на когнітивні функції загалом і знижувала ризик розвитку всіх типів деменції на 9%, (відносний ризик 0,91; 95% довірчий інтервал 0,89-0,94). АРА мали перевагу в порівнянні з плацебо щодо впливу на загальні показники когнітивних функцій (р = 0,02) і були більш ефективними, ніж β-блокатори (р = 0,01), діуретики (р = 0,04) та ІАПФ (р = 0,04). Причому середня зміна АТ за період лікування істотно не відрізнялася між різними групами антигіпертензивних препаратів [44]. Перевагу АРА в профілактиці розвитку когнітивної дисфункції було показано у великому мета-аналізі, що включав дані досліджень ONTARGET (the ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) і TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in aCE-intoleraNt subjects with cardiovascular Disease). Лікування препаратами цієї групи дало змогу досягти зниження ризику розвитку судинної деменції на 10% при тривалому курсі терапії [44]. Існують також дослідження, результати яких доводять позитивний вплив амлодипіну на мислення і пам’ять літніх хворих на АГ [45].

Також поліпшення когнітивної функції було виявлено і в дослідженні PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study) [46], в рамках якого комбінування ІАПФ (периндоприлу) із метаболічно нейтральним діуретиком індапамідом знижувало ризик прогресування КП на 19%, зокрема на тлі повторного інсульту – на 45%, а в осіб без інсульту в анамнезі – на 9%. Причому ця закономірність спостерігалася як у пацієнтів, які раніше мали збережену когнітивну функцію, так і у хворих із вихідним її зниженням. Ризик розвитку судинної деменції також достовірно знизився: при повторному інсульті – на 34%, у хворих без інсульту – на 1%. Зниження ризику розвитку повторного інсульту у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію периндоприлом та індапамідом, було більш вираженим у порівнянні з тими, хто отримував монотерапією периндоприлом (відповідно на 43 і 5%). Однак аналогічної закономірності щодо зниження ризику розвитку деменції і КП на тлі цих двох різних режимів терапії виявлено не було, хоча комбінована терапія все ж давала дещо більш виражений сприятливий ефект. Отримані результати підтверджують гіпотезу, що пошкодження головного мозку, який є органом-мішенню при АГ, сприяє розвитку КП, котра супроводжується більш значущою зміною показників активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і ендотеліальною дис­функ­цією. ІАПФ на сьогодні є одними з найбільш широко застосовуваних препаратів при АГ, однак при виборі конкретного засобу слід враховувати наявні фармакологічні відмінності між окремими препаратами. Незважаючи на порівнянність ступеня антигіпертензивного ефекту, в плані потенційної користі та зменшення КП перевагу мають ті з них, які мають більшу спорідненість до тканинної ренін-ангіотензин-альдостеронової системи в головному мозку [47].

Треба домагатися стабільних цільових рівнів АТ [49]. M. Majon et al. досліджували зміну мозкового кровотоку паренхіми на SMART-MR у 575 хворих із вираженим атеросклерозом (середній вік 57 ± 10 років) після 3,9 року (від 3,0 до 5,8 року) при застосуванні антигіпертензивних препаратів. Регресійний аналіз з урахуванням віку, статі, часу спостереження і судинного ризику показав, що погано контрольована АГ і більш високі рівні систолічного і діастолічного АТ були достовірно пов’язані зі зниженням мозкового кровотоку паренхіми [48], що призводить до наростання КП. Для безпечного досягнення цільового рівня АТ його слід знижувати з використанням етапної схеми, враховуючи індивідуальну переносимість терапії і уникаючи епізодів гіпотонії [50-53]. Ефективний контроль АТ покаже свою профілактичну дію щодо серцево-судинної системи тільки через кілька років, у той час як інтелектуальний успіх у пацієнтів можна побачити вже через півроку [54].

Інші можливості в корекції когнітивних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію

вверх

Крім впливу на підвищений АТ, для симптоматичної терапії недементних КП при АГ використовують препарати, що впливають на церебральну мікроциркуляцію, нейрональний метаболізм, процеси синаптичної передачі: дофамінергічні препарати (пірибедил), препарати гінкго білоба (танакан), нейротрофічні засоби (церебролізин), модулятори N-метил-D-аспартат-рецепторів (мемантин, акатинолу хлорид), ацетилхолінергічні препарати (донепезил, ривастигмін), ноотропні препарати (пірацетам, фенібут, енцефабол).

Результати досліджень та клінічна практика свідчать про те, що активація дофамін- і норадренергічної системи у хворих із КП, що не до­сягають виразності деменції, сприяє поліпшенню пам’яті, концентрації уваги і підвищенню ін­телектуальної гнучкості [55, 56]. Так, у дослідженні ПРОМЕТЕЙ (ПРОграМма изучЕния эффективносТи пронорана при синдроме умЕренных когнитивных расстроЙств в рамках дисциркуляторной энцефалопатии) 574 пацієнти віком 60-89 років (середній вік 69,5 ± 5,5 року) з ПКП вікового та/або судинного характеру отримували пірибедил (проноран). Цей препарат стимулює D₂/D₃-дофамінові рецептори. Крім того, він блокує пресинаптичні α₂-адренорецептори, викликаючи цим активацію синаптичної передачі в норадренергічній системі. У дослідженні ПРОМЕТЕЙ було показано, що на тлі застосування пронорану відзначено достовірне поліпшення когнітивних функцій за даними нейропсихологічних тестів [57]. Позитивний ефект пронорану щодо когнітивних функцій отримано і в ряді інших досліджень [58-61]. Н.Н. Яхно, В.В. Захаров і співавт. у своєму недавньому дослідженні довели достовірне зменшення вираженості когнітивних розладів, як за власною суб’єктивною оцінкою пацієнта, так і за об’єктивними показниками когнітивних функцій (даними за Монреальською шкалою оцінки когнітивних функцій, МOCA-тесту) [62].

Нейропротективний ефект препарату гінкго білоба (танакан) оцінювався в одному з най­мас­штаб­ніших міжнародних досліджень Guid­Age (Long­term use of stan­dar­dised ginkgo biloba extract for the pre­ven­tion of Alzheimer’s disease), присвяченому аналізу ефективності вторинної профілактики КП. Критеріями відбору пацієнтів були: вік понад 70 років, скарги на зниження пам’яті, відсутність на момент стартового візиту деменції (допускалися ПКП), відсутність на момент стартового візиту вираженої депресії або тривоги. Були відібрані 2820 пацієнтів. Тривалість лікування становила 5 років. Результати п’ятирічного дослідження свідчать, що танакан сприяє профілактиці деменції у літніх чоловіків незалежно від тривалості терапії, а також у літніх пацієнтів (незалежно від статі) при тривалості терапії не менше 4 років. Препарат виявився більш ефективним у осіб чоловічої статі, пацієнтів із АГ та ожирінням. Слід зазначити, що танакан опинився серед небагатьох ліків, які показали здатність сповільнювати прогресування КП у проспективному дослідженні з використанням подвійного сліпого методу [63, 64].

До нейротрофічних препаратів належить церебролізин, що чинить мультимодальну регуляторну дію на мозковий метаболізм, має нейропротективні властивості й унікальну нейрон-специфічну активність, подібну до активності фактора росту нервів. Церебролізин зазвичай призначають у великих дозах – 20-30 мл на добу внутрішньовенно щодня протягом місяця, курсами два рази на рік [65].

Здатність актовегіну поліпшувати когнітивні функції як при судинних, так і при дегенеративних захворюваннях було показано в ряді подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень [66]. Так, у пацієнтів із синдромом КП виявлено значуще в порівнянні з дією плацебо поліпшення ряду когнітивних функцій, таких як пам’ять, увага, швидкість мислення. Про позитивний ефект актовегіну при ПКП судинної та дегенеративної природи свідчать і результати інших дослідників [67, 68]. Потенціал застосування актовегіну в лікуванні постінсультних КП нині вивчається в рамках масштабного багатоцентрового рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження під кодовою назвою ARTEMIDA (Efficacy and Safety of Actovegin in Post-stroke Cognitive Impairment) [69].

На початку 2000-х років були спроби використання інгібіторів ацетилхолінестерази при синдромі ПКП. Використання цих препаратів дає змогу впливати на патогенетичні механізми амнестичних розладів, однак їхній ефект в профілактиці ПКП залишається сумнівним [70-72]. При ПКП судинного генезу перспективною виглядає можливість застосування антагоніста N-метил-D-аспартат-рецепторів мемантину [73].

На сьогодні немає переконливих даних про ефективність інгібіторів фосфодіестерази (аміно­філіну, пентоксифіліну, вінпоцетину) при виражених КП. В Україні традиційно для лікування ПКП використовуються ноотропні препарати, такі як пірацетам (ноотропіл) [74, 75]. Ці препарати діють на пам’ять опосередковано – через динамічну складову амнестичної діяльності, що зумовлює «вузький» спектр їхньої ефективності (розлади пам’яті «підкіркового» характеру).

Отже, незважаючи на широкий спектр всіх цих препаратів, призначення яких може мати певне патогенетичне обґрунтування, немає чітких ре­ко­мендацій щодо їх застосування з метою про­фі­лактики недементних ПКП. Це зумовлено складністю нейрохімічних і нейрофізіологічних процесів, що лежать в основі амнестичної діяль­ності [76], та відсутністю достатньої доказової (з точки зору сучасних уявлень про проведення клінічних досліджень) бази.

Тим не менше, вважається можливим їх використання на етапі «brain-at-risk», тобто ще до розвитку вираженого когнітивного дефіциту та деменції. Як зазначають С.В. Недогода і М.Є. Стаценко, навіть при доведеному позитивному ефекті багаторічної антигіпертензивної терапії на когнітивні функції при АГ у осіб літнього віку застосування препаратів із нейропротективними властивостями здатне ще більшою мірою забезпечити їх збереження [76].

З нашої точки зору, найбільш ефективною стратегією профілактики деменції може стати персоніфікований підхід із урахуванням клінічних, анамнестичних і генетичних особливостей. У всіх випадках у пацієнтів із ПКП або при наявності високого ризику когнітивних розладів слід дотримуватися останніх рекомендацій AHA-АSA¹ щодо ведення хворих із судинними КП, які базуються на даних доказової медицині [77]. Провідними серед них є:

• лікування АГ (клас рекомендацій I, рівень доказовості А)²;
• дотримання середземноморської дієти (IIb, B);
• контроль маси тіла (IIb, B);
• відмова від зловживання алкоголем (IIb, B);
• відмова від куріння (IIa, A);
• контроль рівня цукру крові (IIb, C);
• зниження рівня холестерину з використанням статинів (IIb, B);
• помірні регулярні фізичні вправи (IIb, B).

¹ American Heart Association / American Stroke Association – Американська асоціація серця / Американська асоціація інсульту.² Тут і далі в дужках вказано клас рекомендацій і рівень доказовості відповідно до принципів доказової медицини.

Проблема КП при АГ є міждисциплінарною, і в її розв’язанні повинні брати участь не тільки невропатологи, але і кардіологи з інтерністами. Необхідні подальші дослідження патогенетичного обґрунтування дії препаратів з метою профілактики ПКП для поліпшення якості життя, а також збільшення виживаності цих пацієнтів.

Література

1. Prospective Studies Collaboration. Age specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality. A metaanalysis of individual data for an million adult in 61 prospective studies. Prospective studies collaboration / S. Lewington, R. Clarke, N. Qizilbash [et al.] // Lancet. – 2002. – № 360. – Р. 1903-1913.

2. Blood pressure and risk of dementia. – result from the Rotterdam study and the Gothenberg H-70 study / A. Ruitenberg, I. Skoog, A. Ott [et al.] // Dement. Geriatric. Cogn. Disord. – 2001. – № 12. – Р. 33-39.

3. Захаров В.В. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте («Прометей») / В.В. Захаров // Неврологический журнал. – 2006. – Т. 11. – С. 27-32.

4. Захаров В.В. Когнитивные нарушения в общеклинической практике / В.В. Захаров, А.Б. Локшина // М. – 2009. – 8 с.

5. Pre’existing hypertension and the impact of stroke on cognitive function // J.S. Elkins, K. Yaffe, J.A. Cauley [et al.] // Ann. Neurol. – 2005. – Vol. 58. – No. 1. – P. 68-74.

6. Mild cognitive impairment with subcortical vascular features. Clinical characteristics and outcome / G.B. Frisoni, S. Galluzzi, L. Bresciani [et al.] // J. Neurol. – 2002. – № 249. – Р. 1423-1432.

7. Кадыков А.С. Ведение постинсультных больных на амбулаторном этапе / А.С. Кадыков, Н.В. Шахпаронова // Справочник Поликлинического Врача. – 2011. – № 2. – С. 48-52.

8. Вербицкая С.В. Реабилитация больных, перенесших инсульт, в поликлинике / С.В. Вербицкая, В.А. Парфенов // Медико-социальная Экспертиза и Реабилитация. – 2011. – № 4. – С. 3-6.

9. Недементные когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом 2-го типа / Н.Н. Яхно, В.В. Захаров, В.Б. Сосина // Неврологический Журнал. – 2010. – № 4. – С. 18-24.

10. Комплексная энергокоррекция хронической ишемии мозга / З.А. Суслина, С.А. Румянцева, А.А. Скоромец [и др.] // Журнал Невро­ло­гии и Психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2011. – № 3 (111). – С. 25-30.

11. Отсроченный эффект ранней когнитивной реабилитации в остром периоде церебрального инсульта / В.И. Скворцова, Г.Е. Иванова, Т.Т. Киспаева // Клиническая Фармакология и Терапия. – 2012. – № 4. – С. 44-48.

12. Скворцова В. И. Эпидемиология церебрального инсульта в РФ / В.И. Скворцова, Л.В. Стаховская // Материалы всероссийской научно-практической конференции «Нарушения мозгового крово­обращения», 18-20 мая 2011 г., Иркутск. – 2011. – С. 7-15.

13. Jellinger K.A. Pathogenesis and treatment of vascular cognitive impairment / K.A. Jellinger // Neurodegenerative Disease Management. – 2014. – Vol. 4. – No. 6. – P. 471-490.

14. The Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative dementia / B. Reisberg, S.H. Ferris, M.J. De Leon [et al.] // Am. J. Psychiatry. – 1982. – Т. 139. – № 9. – С. 1136-1139.

15. The pre-mild cognitive impairment, subjective cognitive impairment stage of Alzheimer’s disease / B. Reisberg, L. Prichep, L. Mosconi [et al.] // Alzheimer’s & Dementia. – 2008. – № 4 (suppl.). – P. 98-108.

16. Mild cognitive impairment in the elderly: predictors of dementia / C. Flicker, S.H. Ferris, B. Reisberg // Neurology. – 1991. – Т. 41. – № 7. – С. 1006-1009.

17. Age-associated memory impairment diagnoses: problems of reliability and concerns for terminology / G.E. Smith, R.J. Ivnik, R.C. Petersen [et al.] // Psychol. Aging. – 1991. – № 6. – Р. 551-558.

18. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome / R.S. Petersen, G.E. Smith, S.C. Waring [et al.] // Arch. Neurol. – 1999. – Vol. 56. – № 3. – P. 303-308.

19. Clinical practice. Mild cognitive impairment / R.C. Petersen // N. Engl. J. Med. – 2011. – Т. 364. – № 23. – С. 2227-2234.

20. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease / M.S. Albert , S.T DeKosky , D. Dickson [et al.] // Alzheimer’s Dement. 2011 May; 7 (3). – Р. 270-279.

21. Debette S. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging – systematic review and meta-analysis / S. Debette, H.S. Markus // BMJ. – 2010. – № 341. – Р. 3666.

22. Vermeer S.E. Silent brain infarcts. – a systematic review / S.E. Vermeer, W.T. Longstreth, P.J. Koudstaal // Lancet Neurol. – 2007. – № 6. – Р.611-619.

23. Is Hypertension Associated With an Accelerated Aging of the Brain? / C. Tzourio, S. Laurent, S. Debette // Hypertension. – 2014. – № 63. – Р. 894-903.

24. Frequency and location of dilated Virchow – Robin spaces in elderly people. – a population-based 3D MR imaging study / Y.C. Zhu, C. Dufouil, B. Mazoyer [et al.] // Am. J. Neuroradiol. – 2011. – № 32. – Р. 709-713.

25. Untreated blood pressure level is inversely related to cognitive functioning. – the Framingham Study / M.F. Elias, P.A. Wolf, R.B. D’Agostino [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 1993. – № 138. – Р. 353-364.

26. Midlife blood pressure and dementia. – the Honolulu–Asia aging study / L.J. Launer, G.W. Ross, H. Petrovitch [et al.] // Neurobiol Aging. – 2000. – № 21. – Р. 49-55.

27. Midlife vascular risk factors and Alzheimer’s disease in later life – longitudinal, population based study / M. Kivipelto, E.L. Helkala, M.P. Laakso [et al.] // BMJ. – 2001. – № 322. – Р. 1447-1451.

28. From blood pressure to physical disability. – the role of cognition. / M.F. Elias, G.A. Dore, A. Davey [et al.] // Hypertension. – 2010. – № 55. – Р. 1360-1365.

29. Старчина Ю.А. Когнитивные нарушения и их лечение у пациентов с артериальной гипертензией / Ю.А. Старчина // Болезни сердца и сосудов. – 2007. – Т. 2. – № 3. – С. 14-17.

30. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension – the Task Forse for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et al.] // J. Hypertension. – 2013. – Vol. 31. – № 7. – P. 1281-1357.

31. Нарушения церебральной перфузии как патогенетическое звено когнитивной дисфункции у больных эссенциальной гипертонией и пациентов с метаболическим синдромом / Ю.Б. Лишманов, Н.Ю. Ефимова, В.И. Чернов [и др.] // Сибирский медицинский журнал. – 2010. – № 1 (25). – С. 6-9.

32. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Study Group Epidemiology of Vascular Aging / C. Tzourio, C. Dufouil, P. Ducimetiere [et al.] // Neurology. – 1999. – № 53 (9). – Р. 1948-1952.

33. The assotiation between midlife blood pressure levels and late–life cognitive function. The Honolulu–Asia Aging Study / L.J. Launer, K. Masaki, H. Petrovitch [et al.] // JAMA. – 1995. – № 274. – Р. 1846-1851.

34. Preservation of cognitive function with antihypertensive medication: a longitudinal analysis of community – based sample of African Americans / M.D. Murray, K.A. Lane, S. Gao [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2002. – № 162. – Р. 2090-2096.

35. Skoog I.A. Longitudinal Population Study of the Mini-Mental State Examination in the Very Old: Relation to Dementia and Education / I.A. Skoog // Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. – 2000. – № 11. – Р. 431-437.

36. De Leeuw F.-E. Vascular dementia / F.-E. de Leeuw, J. van Gijn // Pract. Neurol. – 2003. – Vol. 3. – P. 86-91.

37. Brain perfusion and cognitive function changes in hypertensive patients / I.Yu. Efimova, N.Yu. Efimova, S.V. Triss [et al.] // Hypertens. Res. – 2008. – Vol. 31. – No. 4. – P. 673-678.

38. Морозова Т.Е. Влияние антигипертензивных препаратов на состояние когнитивных функций у больных артериальной гипертензией I-II степени / Т.Е. Морозова, С.В. Гонтаренко// Лечащий врач. – 2014. – № 7. – С.15-19.

39. PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-basedblood-pressure-lowering regimenamong 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. – 2001. – № 358. – Р. 1033-1041.

40. Preservation of cognitive function with antihypertensive medi­ca­tions: a longitudinal analysis of a community-based sample of African Americans / M.D. Murray, K.A. Lane, S. Gao [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2002. – № 162. – Р. 2090-2096.

41. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe study / F. Forette, M.L. Seux, J.A. Staessen [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2002. – № 162. – Р. 2046-2052.

42. Antihypertensive classes, cognitive decline and incidence of demen­tia: a network meta-analysis / N. Levi Marpillat, I. Macquin-Mavier, A.I. Tropeano [et al.] // J. Hypertens. – 2013. – № 6. – Vol. 31. – P. 1073-1082.

43. Renin-angiotensin system blockade and cognitive function in patients at high risk of cardiovascular disease: analysis of data from the ONTARGET and TRANSCEND studies / C. Anderson, K. Teo, P. Gao [et al.] // Lancet Neurol. – 2011. – № 10 (1). – Р.43-53.

44. Остроумова О.Д. Влияние амлодипина на когнитивные функции у пожилых больных артериальной гипертонией / О.Д. Остроумова, Е.И Первичко // Фарматека. – 2013. – № 13. – С. 68-74.

45. The PROGRESS trial: questions about the effectiveness of angiotensin / B.M. Psaty, N.S. Weiss, C.D. Furberg // Am. J. Hypertens. – 2002. – № 15 (5). – Р. 472-474.

46. Остроумова О.Д. Выбор антигипертензивного препарата у пациента с артериальной гипертонией и когнитивными нарушениями / О.Д. Остроумова // Эффективная фармакотерапия. – 2014.– № 12. – С. 4-9.

47. Blood Pressure Variability and Cognitive Decline / M. Akihiro, S. Michihiro , K. Masahiro // Hypertension. – 2014. – № 63. – Р. 1333-1338.

48. Hypertension and longitudinal changes in cerebral blood flow: The SMART–MR study / M. Majon, Y. Van der Graaf, L. Frank [et al.] // Annals of Neurology. – 2012. – Vol. 71. – Р. 825-833.

49. De La Torre J. Cardiovascular Risk Factors Promote Brain Hypoperfusion Leading to Cognitive Decline and Dementia / J. De La Torre // Cardiovascular Psychiatry and Neurology. – 2012:Article ID 367516. doi: 10.1155/2012/367516

50. Novak V. The relationship between blood pressure and cognitive function / V. Novak, I. Hajjar // Nat Rev Cardiol. – 2010. – № 7. – Р. 686-698.

51. Blood pressure trajectories from midlife to late life in relation to dementia in women followed for 37 years / E. Joas, K. Bäckman, D. Gustafson [et al.] // Hypertension. – 2012. – № 59. – Р. 796-801.

52. Ведение пациентов с когнитивными нарушениями сосудистого генеза / В.И. Шмырев, А.С. Васильев, М.С. Рудас // Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 2010. – № 2. – С. 101-104.

53. Дамулин И.В. Когнитивные расстройства сосудистого генеза: патогенетические, клинические и терапевтические аспекты / И.В. Дамулин // Нервные болезни. – 2012. – № 4. – C. 14-20.

54. Bartoli G., Wichrowska E. Controlled clinical trial of piribedil in the treatment of cerebrovascular insufficiency / G. Bartoli, E. Wichrowska // Clin. Ter. – 1976. – Vol. 78, N 2. – P. 141-151.

55. Nagaraia D. Randomised study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment / D. Nagaraia, S. Jayashree // Am. J. Psychiatry. – 2001. – Vol. 158, N 9. – P. 1517-1519.

56. Захаров В.В. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте («Прометей») / В.В. Захаров // Неврол. журн. – 2006. – Т. 11, № 3. – С. 27-32.

57. Захаров В.В. Применение препарата проноран (пирибедил) при легких когнитивных расстройствах у пожилых больных с дисциркуляторной энцефалопатией / В.В. Захаров, А. Б. Локшина // Неврол. журн. – 2004. – № 2. – С. 30-35.

58. Decline cerebral et therapeutique: une etude clinique multicenrique de Trivastal 50 retard en Neuro-Geriatrie / J. Bille, J. V. Bukiwsky, A. De Ferron [et al.] // Psych. Med. – 1986. – Vol. 18. – P. 609-626.

59. Scholing W.E. Controlled trial of trivasal retard 50 and comparision with trivasal 20 in the treatment of clinical and mental signs of neurovascular disease / W.E. Scholing // Sci. Med. – 1977. – N. 4. – P. 4-8.

60. Scholing W.E. A double-blind study using psychometric tests Trivastal versus a reference compound / W. E. Scholing // Temp. Med. – 1982. – N. 114

61. Лечение недементных когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией и церебральным атеросклерозом (По данным российского мультицентрового исследования «ФУЭТЕ» / Н.Н. Яхно, В.В. Захаров, Е.Я. Страчунская // Неврологический журнал. – 2012. – № 4. – С. 49-55.

62. Vellas B., Coley N., Ousset P.J. et al. Longterm use of standardised ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer’s disease (GuidAge): a randomised placebo-controlled trial / B. Vellas, N. Coley, P.J. Ousset [et al.] // Lancet Neurol. – 2012. – № 11 (10). – С. 851-859.

63. Gingko biloba extract and long term cognitive decline: a 20 years follow up population based study / H. Amieva, C. Meillon, C. Helmer [et al.] // PLoS One. – 2013. – № 8 (1): e52755. DOI: 10.1371/journal.pone.0052755. Epub 2013 Jan 11.

64. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology / R.S. Doody, J.C. Stevens, C. Beck [et al.] // Neurology. – 2001. – № 56. – Р. 1154-66.

65. Confirmed clinical efficacy of Actovegin in elderly patients with organic brain syndrome / S. Kanowski, E. Kinzler, E. Lehmann [et al.] // Pharmacopsychiatry. – 1995. – № 28 (4). – Р. 125-133.

66. EEG brain mapping and psychometry in age associated memory impairment after acute and 2-week infusions with the hemoderivative Actovegin: Double-blind, placebo-controlled trials / B. Saletu, J. Grün­berger, L. Linzmayer, [et al.] // Neuropsychobiology. – 1990. – № 24 (3). – Р. 135-148. DOI: http://dx.doi.org/10.1159/000119476. 43

67. Исследование эффективности и безопасности применения актовегина у больных пожилого возраста с синдромом мягкого когнитивного снижения церебрально-сосудистого генеза / Н.Д. Селезнева, Н.М. Михайлова, Я.Б. Калын [и др.] // Психиатрия. – 2009. – № 1 (37). – С. 37-50.

68. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of actovegin in patients with post stroke cognitive impairment ARTEMIDA Study Design / A. Guekht, I. Skoog, A. Korczin [et al.] // Dement Geriatr Cogn Dis Extra. – 2013. – № 3 (1). – Р. 459-467.

69. Clinical trials in mild cognitive impairment: lessons for the future/ V. Jelic, M. Kivipelto, B. Winblad // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2006. – Vol. 77, N 7. – P. 892.

70. Knopman D. S. Current treatment of mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease / D.S. Knopman // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. – 2006. – Vol. 6, N. 5. – P. 365-371.

71. Kurshner H.S. Mild cognitive impairment: to treat or not to treat? / H.S. Kurshner //Curr. Neurol. Neurosci. Rep. – 2005. – Vol. 5, N 6. – P. 455-457.

72. Опыт применения мемантина в терапии когнитивных расстройств при различных органических заболеваниях нервной системы / Я.А. Гончарова, С.К. Евтушенко, В.А. Симонян [и др.] // Международный неврологический журнал. – 2011. – № 2 (40).

73. Український вісник психоневрології − Том 16, вип. 3 (56) – 2008. С. 1-3.

74. Статинова Е.А. Комбинированная ноотропная терапия в лечении умеренных когнитивных расстройств. Ренессанс ноотропной терапии когнитивных расстройств: фокус на доказательность. По материалам научно-образовательного форума «Академия инсульта» (1-3 ноября, г. Киев) / Е.А. Статинова, С.В. Селезнева. // Здоровя України, Тематичний номер. – Жовтень 2012 р. – С. 12-13.

75. Parfenov V.A. Treatment of postinsult cognitive violations. Omaron’s application / V.A. Parfenov // Russkii meditsinskii zhurnal. Nevrologiya, psikhiatriya. – 2010. – № 18 (16). – Р. 986-990.

76. Недогода С.В. Возможности терапевта в коррекции когнитивных нарушений при артериальной гипертензии / С.В. Недогода, М.Е. Стаценко // Фарматека. – 2010. – № 10. – С. 21-27.

77. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association / P.B. Gorelick, A. Scuteri, S.E. Black [et al.] // American Stroke Association. Stroke. – 2011. – № 42 (2). – Р. 2672-2713.