Феномени резистентності до діуретиків та рикошету: причини, механізми та шляхи подолання

Діуретики належать до найчастіше вживаних груп медикаментів. Вони збільшують об’єм виділеної сечі, посилюють екскрецію натрію, впливають на ренін-ангіотензин-альдо­стеронову систему. За даними доказової медицини, діуретики рекомендовані для постійного застосування пацієнтам із низкою хвороб, насамперед із артеріальною гіпертензією та серцевою недостатністю (табл. 1).

Проте впродовж останнього десятиліття проблемі оптимізації діуретичної терапії не приділялося належної уваги [1], а більшість вітчизняних публікацій присвячені дії лише одного препарату. Тому доцільним є розгляд питань оптимізації застосування діуретиків.

На практиці нам часто трапляється ситуація, коли дія діуретиків є недостатньою, коли пацієнт резистентний до діуретиків або коли після їх застосування дуже швидко наростають затримка рідини та набряки, що перевершують набряки до лікування. Такі ефекти зумовлені розвит­ком феноменів рикошету та резистентності до діуретиків, що є проявами протидії організму лікам і мають велике клінічне значення, особливо в осіб старшого віку [5].

По відношенню до організму діуретик, як і кожен інший медикамент, виступає зовнішнім фактором, який порушує рівновагу. Тому виникають сили чи процеси, які протидіють такому порушенню, тобто впливу діуретика, причому, за фізичними законами системи у рівновазі Ле Шательє, ці сили протидії починають випереджати чи навіть перевищувати ефект медикаменту. Крім того, спостерігається активація інших факторів, які до цього діяли у тому самому напрямку, що і заблокований медичним засобом ефект чи структура. Така системна протидія організму дії препарату починається одночасно з проявами його активності та, що більш важливо, має здатність кумулюватися. На першому етапі взаємодії організму та медикаменту виникає синдром толерантності (резистентності) до препарату або феномен вислизання, що призводить до зменшення активності засобу. Однак на практиці така реакція протидії переважно маскується основним ефектом засобу та часто виявляється вже тоді, коли ефект медикаменту завершується або припиняється його застосування. Тоді кумульована протидія організму проявляється як синдром відміни (феномен рикошету, феномен віддачі) – повернення ефекту, якому чинилася протидія, подеколи до рівня, що перевищує вихідний. Отже, синдроми толерантності та відміни є проявами того самого процесу – компенсаторної протидії організму лікарському засобу [4].

Резистентність до діуретиків (англ. diuretic braking, resistance) визначається як клінічний стан, при якому діуретична відповідь зменшена [1, 8, 9]. Причини резистентності до діуретиків остаточно не встановлені, однак достеменно можна сказати, що вони є різними, передовсім біологічними (стан організму, особливості патологічного процесу) та ситуативними (пов’язаними як з пацієнтом, так і з лікарем).

Зараз вивчаються клітинні основи резистентності до діуретиків [9], однак остаточні висновки робити зарано.

Резистентність до діуретиків може бути зумовлена низкою причин:

• нейро-гормональна активація;
• гіпертрофія дистального відділу нефрону;
• зниження канальцевої секреції;
• збільшення реабсорбції натрію;
• порушення абсорбції діуретика у кишечнику;
• внутрішньосудинна дегідратація;
• високий вміст натрію у дієті [3, 1, 8];
• погіршення ниркової перфузії та прогресування ураження ниркової паренхіми [10];
• активний запальний процес;
• гіпопротеїнемія різного генезу;
• гіпоксія та гіпоксемія;
• артеріальна гіпотензія.

Досить цікавим є повідомлення про те, що за резистентність до діуретиків може відповідати германій, який іноді міститься у харчових добавках, препаратах женьшеню та в інших рослинах [12].

Багато причин резистентності до діуретиків зумовлені нераціональним їх застосуванням, зокрема неадекватною стратегією лікування, поганим титруванням дози, невдалою комбінацією препаратів, неврахованою кінетикою препаратів, взаємодією з іншими медикаментами.

Причинами неефективності петльових діуретиків найчастіше виступають [11]:

• порушення прихильності до лікування та режиму застосування;
• відсутність обмеження солі у раціоні;
• порушення всмоктування петльових діуретиків у кишечнику;
• зменшення перфузії нирки внаслідок основної хвороби чи дії певних медикаментів (інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ));
• нестероїдні протизапальні препарати;
• зменшення тубулярної секреції внаслідок зниження об’єму циркулюючої крові при хворобах нирок та застосуванні медикаментів;
• розвиток толерантності.

Основними завданнями при резистентності є:

• діагностика внутрішньосудинного перевантаження об’ємом;
• обмеження вживання натрію та води;
• поліпшення ниркової перфузії;
• вживання комбінації тіазидів та петльових діуретиків;
• застосування постійної інфузії засобів, ниркових вазодилятаторів та фізичної гемофільтрації [8, 10].

Слід пам’ятати, що резистентність може бути несправжньою. У таких випадках ідеться про псевдорезистентність. Причинами псевдорезистентності до діуретиків можуть бути некоректний діагноз, коли набряки зумовлені не внутрішньосудинним перевантаженням об’ємом, а мають венозне чи лімфатичне походження, та погана прихильність пацієнта до лікування, коли порушується режим застосування препаратів.

Враховуючи множинні механізми розвитку резистентності, слід застосовувати різні заходи для запобігання їй, причому найкращий ефект спостерігається за умов комбінування кількох моментів з наведених (табл. 2). До шляхів подолання резистентності до діуретиків у клініці невідкладних станів включають:

• обмеження вживання рідини та солі;
• перехід від оральних до внутрішньовенних петльових діуретиків;
• збільшення дози діуретика;
• збільшення тривалості інфузії діуретика;
• комбінування кількох діуретиків, одним із яких є тіазидний [7].

Новою стратегією подолання резистентності до діуретичних засобів є одночасне застосування з ними антагоністів альдостерону А1 (ролофін) та антагоністів вазопресину. Зараз пройшли етап клінічних випробувань два антагоністи вазопресину (так названі «ваптани») – коніваптан (неспецифічний антагоніст V1а- та V2-рецепторів) та толваптан (селективний непептидний антагоніст V2-рецепторів) [10].

Важливою причиною резистентності до діуретиків є вплив інших медикаментів, які пацієнти приймають одночасно. З іншого боку, виражений системний ефект діуретиків та їхня дія на основні елімінаційні органи – нирки – зумовлюють здатність змінювати фармакодинаміку інших лікарських засобів та їхні основні лікувальні ефекти (табл. 3) [2].

Діуретики тіазидової групи можуть знижувати у сироватці крові концентрацію зв’язаного з білками йоду при відсутності ознак ураження щитоподібної залози.

При вживанні тіазидів можливий хибнопозитивний результат антидопінгового тесту.

Феномен рикошету переважно виникає за умов застосування короткодіючих діуретиків, коли виражений нетривалий (2-6 годин) діуретичний ефект внаслідок активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та зростання екскреції натрію з сечею змінюється на значне сповільнення швидкості екскреції іонів натрію на ще меншу, ніж вихідна, тобто починається затримка натрію. До таких діуретиків належить фуросемід, етакринова кислота, буметанід, манітолу гексанітрат, сорбіт, сечовина. Їхня дія починається через кілька хвилин (до години) після введення, а тривалість дії становить 2-8 год. В основі феномену рикошету лежать внутрішньо- та позаниркові механізми, скеровані на підтримку водно-електролітного балансу в умовах недостатнього надходження натрію хлориду в організм [6]. Діуретики тривалої дії (метазолон, індапамід, оксодолін, спіронолактон, канреонат калію) не дають такого ефекту рикошету.

Таким чином, призначаючи діуретики, слід враховувати взаємодію усіх препаратів, що приймає пацієнт, та запобігати розвитку резистентності

чи рикошету шляхом обмеження рідини й солі та застосування найбільш раціональної схеми прийому діуретика (перехід до внутрішньовенних петльових діуретиків, збільшення дози та/або тривалості інфузії діуретика, комбінування діуретиків, застосування препаратів тривалої дії тощо). Перспективним є застосування діуретика разом із антагоністом альдостерону чи вазопресину (ваптани).

Література

1. Багрий А.Э., Щукина Е.В., Хоменко М.В. Диуретики в современной клинической практике. – Донецк, 2012. – 44 с.

2. Вікторов О. Безпечність медичного застосування діуретиків: індапамід // Ліки України. – 2005. – № 11. – С. 45-48.

3. Нетяженко В.З., Мальчевська Т.Й. Сучасні погляди на роль діуретиків у лікуванні серцево-судинних захворювань // Сімейна медицина.–2009. – № 4. – С. 19-22.

4. Радченко О.М. Взаємодія організму та ліків: системна протидія // Рациональная фармакотерапия. – 2009. – № 3. – С. 14-17.

5. Радченко О.М. Особливості застосування діуретиків в осіб старшого віку// Рациональная фармакотерапия. – 2014. – № 3. – С. 5-9.

6. Хомазюк Т.А. Размышления об артериальной гипертензии и диуретиках // Артериальная гипертензия. – 2011. – № 6. – С. 76-80.

7. Asare K. Management of loop diuretic resistance in the intensive care unit // Am. J. Health Syst. Pharm. – 2009. – Vol. 66, № 18. – P. 1635-1640.

8. Ellison D.H. Diuretic resistance: physiology and therapeutics // Semin. Nephrol. – 1999. – Vol. 19, № 6. – P. 581-597.

9. Knepper M. A. Systems biology of diuretic resistance // J. Clin. Invest. – 2015 – Vol. 25, № 5. – P. 1793-1795.

10. MacFadyen R.J. Небезпека діуретиків: навантаження об’ємом та кардіальна перфузія при систолічній лівошлуночковій дисфункції // Внутрішня медицина. – 2009. – № 1-2. – С. 108-114.

11. O’Brien J.G., Chennubhotla S. A., Chennubhotla R.V. Лечение отеков // Am. Fam. Physician. – 2005. – Vol. 71. – P. 2111-2118. – Медицина світу. – 2005.

12. Schauss A.G. Nephrotoxicity and neurotoxicity in humans from organogermanium compounds and germanium dioxide // Biol. Trace Elem. Res. – 1991. – Vol. 29, № 3. – P. 267-280.