Фармакокинетика ацетилсалициловой кислоты: мысли и факты

Дело не в дорогах, что мы выбираем,
а в том, что внутри нас заставляет
выбирать эти дороги.

О. Генри

Задача врача при проведении фармакотерапии – добиться желаемого эффекта и при этом обеспечить условия для минимального проявления побочных реакций на лекарственные препараты. Чтобы терапия была рациональной – максимально эффективной и максимально безопасной – врач должен четко понимать особенности механизма действия, фармакодинамики и фармакокинетики лекарств, которые он назначает. Это положение относится ко всем без исключения лекарствам, в том числе к такому хорошо знакомому каждому препарату, как ацетилсалициловая кислота (АСК).

Механизм антиагрегантного действия АСК сегодня хорошо известен. В основе процессов тромбообразования лежит нарушение физиологического баланса между тромбоцитарным тромбоксаном-А₂ (ТхА₂), который является индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстриктором, и эндотелиальным простациклином (PGI₂), обладающим вазодилатирующими и антитромботическими свойствами [11]. Как ТхА₂, так и PGI₂ являются продуктами каскада превращений арахидоновой кислоты, инициируемого ферментом циклооксигеназой (ЦОГ). Существуют две изоформы циклооксигеназы – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, имеющие сходное строение. Превращение арахидоновой кислоты в ТхА₂ в тромбоцитах обеспечивает ЦОГ-1. За преобразование арахидоновой кислоты в PGI₂ в эндотелии сосудов ответственна ЦОГ-2. АСК обладает способностью необратимо блокировать обе изоформы ЦОГ, но в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах ее активность в 50-100 раз выше, чем степень влияния на ЦОГ-2. В низких дозах АСК блокирует только ЦОГ-1, с чем и связан ее антиагрегационный эффект [10]. Тромбоциты, не имеющие ядра, не в состоянии синтезировать белки, поэтому не происходит замены необратимо заблокированной ЦОГ-1 вновь синтезированной. Таким образом, кровяные пластинки не будут способны производить ТхА₂ до конца своей жизни − около 7-10 дней. Полноценно функционировать смогут только вновь образованные тромбоциты. Так как в кровь человека ежедневно поступает около 10% новых тромбоцитов, то для угнетения функции этих клеток крови необходим ежедневный прием АСК. Избирательность взаимодействия АСК с ЦОГ-1 относительна. Блокада ЦОГ-2 в эндотелии сосудов тормозит синтез PGI₂, но эндотелиальные клетки имеют ядра и поэтому способны ресинтезировать ЦОГ [4, 28].

Действие AСК на различные изоформы ЦОГ зависит от дозы. АСК в дозе 75-100 мг/сут практически полностью подавляет тромбоксан-индуцированную агрегацию тромбоцитов, никак при этом не влияя на кардиопротективные эффекты ЦОГ-2. Именно ЦОГ-1-селективность АСК в низких дозах лежит в основе ее «кардиопротективного» действия. Доза 75-150 мг/сут в настоящее время считается общепринятой для применения АСК как антиагреганта. Ее эффективность доказана в многочисленных рандомизированных исследованиях, подтверждена результатами мета-анализов и систематических обзоров [6, 7, 18, 20].

На основании результатов мета-анализа 287 рандомизированных клинических исследований с участием 135 000 пациентов доказано, что ежедневный прием АСК способствует снижению риска сердечно-сосудистых событий:

• в дозе 75-150 мг – на 32%;
• в дозе 160-325 мг в день – на 26%;
• в дозе 500-1500 мг в день – на 19%;
• а в дозах < 75 мг – только на 13%.

В этом же мета-анализе указывается, что данные о профилактическом эффекте доз < 75 мг недостаточно убедительны и требуют дальнейшего подтверждения [5].

Именно такая доза назначается врачами. Но у одних пациентов она оказывает ожидаемый антитромбоцитарный эффект, а у других нет. Почему часть пациентов «аспиринорезистентны»? Однозначного ответа на этот вопрос на сегодняшний день нет. Существует несколько теорий о причинах аспиринорезистентности. Согласно одной из них, при определенных условиях стандартная (75-100 мг) доза АСК является недостаточной для подавления активности ТХА₂ [19, 29]. С позиции классической фармакологии это предположение вполне обосновано. Зависимость между эффектом и дозой – один из ключевых постулатов фармакологии, действующий практически для всех лекарственных средств (ЛС).

Процессы, происходящие с ЛС в организме человека, изучает фармакокинетика. ЛС поступают в наш организм не в чистом виде, а в определенной лекарственной форме. Так, АСК с профилактической целью назначается пациентам высокого риска в форме таблеток – или обычных (растворяющихся в желудке), или кишечнорастворимых (покрытых специальной оболочкой, предотвращающих растворение таблетки в кислой среде желудка). Рекомендуемая доза АСК (75-150 мг) содержится в таблетке, а не в кровеносном русле, где должно проявиться ее антитромбоцитарное действие. Назначение лекарственной формы, в которой пациент принимает АСК, – создать оптимальные условия для поступления действующего вещества в организм пациента (обеспечить его максимальную биодоступность).

Рисунок. Концентрация ацетилсалициловой кислоты (АСК) в плазме крови после приема препарата в простой и кишечнорастворимой формах [26]

 

Рисунок. Концентрация ацетилсалициловой кислоты (АСК) в плазме крови после приема препарата в простой и кишечнорастворимой формах [26]

Вначале ЛС должно высвободиться из лекарственной формы – таблетка должна раствориться. Чем быстрее идет процесс растворения таблетки (это определяет качество технологии производства конкретного препарата), тем лучше условия для всасывания ЛС в системный кровоток. По сути, всасывание (абсорбция) – это прохождение ЛС через биологические мембраны. Большинство ЛС, в том числе АСК, всасываются путем пассивной диффузии. Диффузия через двойные липидные слои биомембран возможна только для «целых», неионизированных (незаряженных, электронейтральных) молекул. Слабые кислоты (а АСК – слабая кислота) в водной среде диссоциируют и образуют ионы, несущие электрический заряд. Такие заряженные ионы не могут диффундировать через липидные мембраны, следовательно, та часть лекарственного средства, которая подверглась ионизации, не всасывается. Таким образом, степень проникновения АСК через биомембраны зависит от степени ее ионизации. В кислой среде желудка АСК почти не подвергается ионизации (всего 6-7%), поэтому практически полностью всасывается. В щелочной же среде кишечника ионизируется 93-94% АСК, что существенно замедляет и снижает степень ее всасывания. Данное положение экпериментально подтверждено в работе K.A. Sagar и M.R. Smyth [26], изучавших биодоступность различных лекарственных форм АСК. Было установлено, что концентрация АСК в плазме крови достигает пика в 3 раза быстрее после приема желудочнорастворимой, а не кишечнорастворимой формы. Кроме того, после приема желудочнорастворимой формы максимальная концентрация АСК в крови почти в 5 раз выше. В тот момент, когда концентрация АСК из обычной (желудочнорастворимой) формы достигает максимума (в первые 30 минут после приема препарата), АСК из кишечнорастворимой формы определяется в плазме крови лишь в следовых концентрациях (рисунок). Сходные результаты получены и другими авторами [14, 15, 30].

После всасывания следующим этапом фармакокинетики лекарств является метаболизм – превращение под влиянием печеночных ферментов в активные или неактивные вещества. В отличие от большинства ЛС, метаболизм АСК начинается не в печени, а уже в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта в процессе всасывания. В зависимости от лекарственной формы перорально употребляемая АСК метаболизируется на 50-80% до и во время первого прохождения через печень. В результате метаболизма АСК превращается в салициловую кислоту, которая не обладает антиагрегантным действием. В то же время раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта у салициловой кислоты значительно более выражено, чем у АСК [2, 8, 21].

Вследствие того, что таблетки кишечнорастворимых форм АСК покрыты кислотоустойчивой оболочкой, АСК высвобождается из них не в желудке (оболочка эффективно блокирует растворение препарата в желудке), а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. В щелочной среде кишечника, как уже было отмечено, АСК ионизируется более чем на 90%, что существенно замедляет и снижает ее всасывание [8, 26]. Поверхность слизистой кишечника существенно больше, чем поверхность желудка. С одной стороны, это создает предпосылки для более полного всасывания АСК, но с другой – значительно увеличивает возможность для ее пресистемного (до попадания в общий кровоток) метаболизма.

В настоящее время фармакокинетический механизм, связанный с замедленным или неполным всасыванием АСК из кишечнорастворимой формы, рассматривается многими исследователями как одна из ведущих причин аспиринорезистентности. Это предположение подтверждается рядом крупных исследований. В исследовании Т. Grosser et al. [12] влияние различных форм АСК на агрегацию тромбоцитов было изучено при участии 400 здоровых добровольцев в возрасте 18-55 лет. Лабораторные тесты эффективности АСК включали измерение агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой; определение сывороточной концентрации ТхВ₂, являющегося стабильным метаболитом ТхА₂, и экскреции метаболитов Тх с мочой. Основным критерием эффективности АСК был тест агрегации тромбоцитов. Испытуемых, у которых прием АСК вызывал ингибирование агрегации тромбоцитов менее чем на 60%, определяли как «не ответивших» на действие препарата. Все лабораторные тесты были выполнены до и после приема АСК. Тестирование через 4 и 8 ч после приема препарата показало эффективность обычной АСК у всех испытуемых, а в случае назначения кишечнорастворимой АСК в 49 и 17% соответственно отмечалась аспиринорезистентность.

Еще в одной работе, выполненной также с участием здоровых добровольцев в дизайне перекрестного рандомизированного испытания, проведено сравнение биодоступности 5 различных препаратов АСК: 3 кишечнорастворимые формы разных производителей в дозировке 75 мг, простой АСК в дозе 75 мг и Асасантин (комбинация, содержащая 25 мг АСК и 200 мг дипиридамола с модифицированным высвобождением). В качестве первичной конечной точки рассматривали процент ингибирования ТхВ₂ на 14-й день. Терапию считали неэффективной при уровне ингибирования ТхВ₂ < 95%. На фоне приема простой формы АСК не зарегистрировали ни одного случая неэффективности лечения (< 95% ингибирования ТхВ₂). В то же время на фоне приема Асасантина терапия была неэффективна у 8% испытуемых, на фоне применения кишечнорастворимых форм АСК – в 13% случаев. Увеличение массы тела на 10 кг сопровождалось почти двукратным повышением риска неэффективности лечения. Эти данные полностью укладываются в фундаментальные положения фармакокинетики – большая масса тела приводит к снижению биодоступности ЛС, поскольку у лиц с увеличенной массой тела больше объем распределения препарата. В работе было также показано, что в сравнении с простой АСК биодоступность кишечнорастворимых форм меньше – доза 75 мг эквивалентна дозе 50 мг простой АСК [13].

Эффективность различных форм АСК изучалась не только с привлечением здоровых добровольцев, но и у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями [22, 31]. В исследовании А. Peace et al. [31] принимали участие 244 пациента. Сравнивали эффективность терапии АСК в простой и кишечнорастворимой формах в дозе 75 мг/сут по результатам измерения концентрации сывороточного TхB₂. Терапию считали неэффективной при уровне TхB₂ > 10 нг/мл. У 44 (19%) пациентов, которые в начале исследования оказались «не ответившими» на лечение, аспиринорезистентность удалось преодолеть при замене кишечнорастворимой формы АСК на обычную и увеличении дозы до 150 мг/сут. Было отмечено, что «не ответившие» имели более высокую массу тела, чем «ответившие» на терапию.

В другом исследовании [22], которое также было выполнено с участием больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (n = 131), принимавших кишечнорастворимую АСК в дозе 75 мг, эффективность терапии АСК оценивали по уровню сывороточного TхB₂. Также измеряли степень агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой. Ее средние значения (≥ 20%) расценивали как признак сохраняющейся активности тромбоцитов и недостаточной эффективности АСК. Повышенные уровни сывороточного ТхВ₂ (> 2,2 нг/мл) обнаружили у 44% больных. У этих же пациентов чаще отмечали высокие значения степени агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой (21%). Именно у этих пациентов чаще всего в анамнезе был инфаркт миокарда (р = 0,038). Во всех случаях аспиринорезистентности агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, удалось преодолеть добавлением АСК ex vivo (в пробирку, используемую для проведения теста).

Основным аргументом в пользу применения кишечнорастворимых форм является уменьшение раздражающего влияния АСК на слизистую желудка. В большинстве исследований этот факт подтверждается снижением субъективных жалоб пациентов на явления диспепсии, дискомфорта в области эпигастрия [1, 16, 24]. Однако высвобождаясь из лекарственной формы в кишечнике, АСК также оказывает раздражающее действие на слизистую, так как ее химические свойства не меняются. Неприятными субъективными ощущениями раздражение слизистой кишечника не сопровождается, так как в ней, в отличие от желудка, отсутствуют соответствующие чувствительные рецепторы. Не следует также забывать, что неблагоприятное ульцерогенное действие АСК связано с ее основным механизмом действия – влиянием на ЦОГ-1, и лишь незначительно – с местнораздражающим действием. Объективные доказательства меньшего влияния кишечных форм на слизистую желудочно-кишечного тракта в доступной литературе в настоящее время не приводятся [9]. В то же время подтверждено, что риск развития желудочно-кишечных кровотечений при приеме различных форм АСК не отличается [17, 23, 25, 27].

Таким образом, суммируя все выше изложенное, можно заключить, что АСК остается уникальным препаратом для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска. Чтобы эта профилактика была действенной, при наличии показаний важно не только своевременно назначить больному АСК, но и правильно выбрать ее препарат. Он должен содержать АСК в минимальной дозе (снижение гастротоксичности), но при этом гарантировать достижение в общем кровотоке такой концентрации АСК, которая достаточна для необратимой блокады синтеза ТхА₂ тромбоцитами. Указанным требованиям полностью соответствует хорошо знакомый врачам и пациентам препарат Кардиомагнил.

Литература

1. Сравнительная оценка переносимости и безопасности ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ишемической болезнью сердца. / Е.Ю. Булахова, О.Ю. Кореннова, В.А.Козырева и др. // Артериальная гипертензия. – 2009. – № 4. – С. 493-496.

2. Венгеровский А.И. Фармакология. – Физико-математическая литература, 2007. – 704 с.

3. Воробьева Н.М. Резистентность к АСК – значение лекарственной формы // Лечащий врач – 2013. – № 7.

4. Antiplatelet Drugs. / C. Patrono, C. Baigent, J. Hirsh et al. // Chest.– 2008. – Vol. 133. – № 6. – P. 199-233.

5. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // Br. Med. J. – 2002.– Vol. 324. – Р. 71-86.

6. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review. /C.L.Campbell, S.Smyth, G.Montalescot et al. //JAMA. − 2007. − Vol. 297. − № 18. − P. 2018-2024.

7. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. / C. Baigent, L. Blackwell, R. Collins et al. // Lancet. – 2009. – Vol. 373. – P. 1849-1860.

8. Aspirin: Therapeutic Uses, Adverse Effects and Pharmacokinetics by Dilan M. Demir – Nova Science Publishers, Incorporated – 2011 – 214 р.

9. Comparison of Incident Dyspepsia Between Low-Dose Plain Aspirin and Enteric-Coated Aspirin / M.G.H. van Oijen, J.J. Focks, R.J.F. Laheij // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2010. – Vol 8. – № 4. – P. 395.

10. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. / F. Catella-Lawson, M.P. Reilly, S.C. Kapoor et al. // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 1809-1817.

11. Cyclooxygenase products and atherothrombosis. / G.A. Fitzgerald, S. Austin, K. Egan et al. //Ann. Med. 2000. − Vol.32. − P. 21-26.

12. Drug resistance and pseudoresistance. An unintended consequence of enteric coating aspirin /T. Grosser, S. Fries, J. Lawson et al. // Circulation. 2013. – Vol. 127. – P. 377-385.

13. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers. / D. Cox, A.O. Maree, M. Dooley et al. // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – P. 2153-2158.

14. Effects of different aspirin formulations on platelet aggregation times and on plasma salicylate concentrations. / H.A. Schwertner, D. McGlasson, M. Christopher et al. // Thromb. Res. – 2006. – Vol. 118. – № 4. – P. 529-534.

15. Effects of two preparations of 75-mg extended-release aspirin on platelet aggregation, prostanoids and nitric oxide production in humans. / J.P. de la Cruz, A. Guerrero, J.A. González-Correa // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2002. – Vol. 57. – № 11. – P. 775-780.

16. Enteric coating of aspirin significantly decreases gastroduodenal mucosal lesions. / H.G. Dammann, F. Burkhardt, N. Wolf // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1999. – Vol. 13. – № 8. – P. 1109-1114.

17. Investigation of Gastric and Duodenal Mucosal Defects Caused by Low-dose Aspirin in Patients With Ischemic Heart Disease /H. Nema, M. Kato, T. Katsurada // J. Clin. Gastroenterol. – 2009. – Vol. 43. – № 2. – P. 130-132.

18. Low-dose aspirin for in vitro fertilisation. /V.J. Poustie, S. Dodd, A.J. Drakeley // Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. – Vol. 17. – Is.4.

19. Martin C.P., Talbert R.L. Aspirin resistance: an evaluation of current evidence and measurement methods. // Pharmacotherapy. – 2005. – Vol. 25. – Р. 942-953.

20. Mеta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. / R.G. Hart, L.A. Pearce, M.I. Aguilar // Ann. Inter. Med. – 2007. – Vol. 146. – № 12. – P. 857-867.

21. Pedersen A., FitzGerald G. Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase // N. Engl. J. Med. – 1984. – Vol. 311. – P. 1206-1211.

22. Platelet response to low dose enteric-coated aspirin in patients with stable cardiovascular disease / A. Maree, R. Curtin, M. Dooley et al. // J. Am. Col. Cardiol. – 2005. – Vol. 46. – P. 1258-1263.

23. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. / J.P. Kelly, D.W. Kaufman, J.M. Jurgelon et al. // Lancet 1996. – Vol. 348. – № 9039. – P. 1413-1416.

24. Risk of gastric injury with enteric- versus nonenteric-coated aspirin. / D.W. Banoob, W.W. McCloskey, W. Webster // Ann. Pharmacother. – 2002. – Vol. 36. – № 1. – P. 163-166.

25. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with low-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations. / F.J. de Abajo, L.A. García Rodríguez // BMC Clin Pharmacol. – 2001. – Vol. 1. – № 1.

26. Sagar K. A., Smyth M.R. A comparative bioavailability study of different aspirin formulations using on-line multidimensional chromatography // J. Pharm. Biomed. Anal. – 1999. – Vol. 21. – P. 383-392.

27. Slattery D.E., Pollack C.V. Balancing Potency of Platelet Inhibition with Bleeding Risk in the Early Treatment of Acute Coronary Syndrome. // West J. Emerg. Med. – 2009. – Vol. 10. – № 3. – P. 163-175.

28. Smith J.H., Willis A.L. Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets. // Nature (New Biol.) − 1971. − Vol. 231. − P. 235-237.

29. The concept of aspirin «resistance»: mechanisms and clinical relevance. / J.L. Reny, R.F. Bonvini, I. Barazer et al. // Rev. Med. Interne. – 2009. – Vol. 30. – № 12. – P. 1020-1029.

30. The influence of dosage form on aspirin kinetics: implications for acute cardiovascular use. / N. Muir, J.D. Nichols, J.M. Clifford et al. // Curr. Med. Res. Opin. – 1997. – Vol. 13. – № 10. – P. 547-553.

31. The role of weight and enteric coating on aspirin response in cardiovascular patients / A. Peace, M. McCall, T. Tedesco et al. // J. Thromb. Haemost. – 2010. – № 8. – P. 2323-2325.