Комбінації антигіпертензивних лікарських засобів: клініко-фармакологічний аспект

Більше 30% населення України страждає на артеріальну гіпертензію (АГ), яка спричиняє 51% смертей від інсульту і 45% – від ішемічної хвороби серця (ІХС) [2, 26]. Головне завдання лікування при АГ – досягнення та підтримка цільового рівня артеріального тиску (АТ). В Україні тільки у 19% пацієнтів, що лікуються, досягнуто цільового рівня АТ (L ≤ 140/90 мм рт. ст.) [7, 20].

Причинами незадовільних результатів антигіпертензивної терапії є:

• погана прихильність хворих до лікування;
• призначення малих доз ліків;
• недостатнє використання комбінованих форм препаратів [25].

Комбінування різноманітних класів антигіпертензивних засобів є одним із найважливіших факторів для досягнення контролю над рівнем АТ у пацієнтів із АГ. Перевагами комбінованого призначення лікарських засобів над монотерапією вважають [30]:

• синергічне посилення антигіпертензивного ефекту кожного медикаменту;
• потенційне зниження побічних ефектів, зумовлене тим, що кожен із засобів застосовується при цьому в нижчих дозах.

Крім того, лікарські засоби на основі фіксованої комбінації антигіпертензивних препаратів дають змогу поліпшити комплаєнс терапії і знизити вартість лікування [31].

На основі мета-аналізу 42 досліджень, які включали 10 968 учасників, встановлено, що зниження АТ при комбінації антигіпертензивних препаратів може бути передбачене на основі адитивного ефекту. Так, використання тіазидних діуретиків у монотерапії (за умови «віднімання» ефекту плацебо) та в комбінації з антигіпертензивним засобом іншого класу сприяє зниженню систолічного артеріального тиску (САТ) на 7,3 і 14,6 мм рт. ст. відповідно. Розраховані відповідні величини зниження САТ для β-адреноблокаторів становлять 9,3 та 18,9 мм рт. ст., для інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) – 6,8 і 13,9 мм рт. ст., для блокаторів кальцієвих каналів – 8,4 і 14,3 мм рт. ст.

Це пов’язано з різними механізмами дії, які можуть підсилювати ефект кожного окремого засобу. Крім того, спостерігається активація фізіо­логічних компенсаторних механізмів зворотного зв’язку, які виникають при взаємодії препаратів або розвитку їхніх побічних ефектів [6]. Значний корисний ефект досягається при одночасному використанні фіксованих комбінацій препаратів і модифікації способу життя [34]. Найбільш вірогідним поясненням кращої прихильності до терапії на фоні застосування фіксованої комбінації є спрощення режиму прийому препарату зі зменшенням лікарського навантаження на пацієнта [16, 22].

Якщо цільовий рівень АТ не досягається протягом одного місяця фармакотерапії, необхідно підвищити дозу початкового препарату або додати інший препарат (тіазидні діуретики, блокатори кальцієвих каналів, ІАПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ [БРА]). Не бажано призначати одному пацієнту комбінації ІАПФ і БРА, а також прямого інгібітору реніну та спіронолактону. Для лікування пацієнтів із АГ і синдромом нічного апное не варто призначати діуретики і β-адреноблокатори. У цьому випадку препаратами вибору є ІАПФ і антагоністи кальцію ІІІ покоління, при застосуванні яких віддається перевага фіксованій комбінації лізиноприл + амлодипін [11].

Аналіз впливу різних груп антигіпертензивних препаратів на ризик розвитку нових випадків цукрового діабету показав, що зразком метаболічної нейтральності є антагоністи кальцію [9, 10].

Прикладом такого терапевтичного підходу є фіксована комбінація лерканідипіну та еналаприлу, яка чинить стійкий гіпотензивний ефект протягом 24 годин, зменшує секрецію альдостерону, підвищує рівень брадикініну в плазмі крові [35].

У клінічному дослідженні, в якому наприкінці було відібрано 169 пацієнтів із цукровим діабетом і АГ, встановлено, що комбінація амлодипіну/беназеприлу не поступається за ефективністю щодо контролю рівня АТ комбінації валсартану/гідрохлортіазиду. При цьому поєднане застосування амлодипіну/беназеприлу, на відміну від другої комбінації, більш сприятливо впливає на функцію нирок, контроль глікемії та вміст тригліцеридів і ліпопротеїдів у крові. Однак повідомляється, що у хворих, які отримували цю комбінацію антигіпертензивних засобів, частіше розвивалися побічні ефекти з боку дихальної системи, зокрема кашель [27].

На основі мета-аналізу 17 рандомізованих кон­тро­льованих клінічних досліджень, до яких було залучено 3291 пацієнт, показано, що комбінована терапія із використанням амлодипіну та ІАПФ сприяє більш вираженому зниженню як САТ, так і діастолічного артеріального тиску (ДАТ), ніж монотерапія амлодипіном. Така комбінація дає змогу ефективніше контролювати рівень АТ, сприяє зменшенню ризику побічних ефектів і переноситься краще, ніж монотерапія [28].

Призначення хворим на неускладнену АГ фіксованої комбінації периндоприлу і амлодипіну дало змогу через 6 місяців лікування досягнути цільового рівня АТ у 69,9% пацієнтів. Такий підхід до лікування підвищив прихильність хворих до терапії [1].

У клінічному досліджені за участю хворих на АГ літнього віку (вік понад 65 років) встановлено, що за умови лікування протягом 3 місяців комбіноване застосування БРА і блокатора кальцієвих каналів (лозартан 50 мг й амлодипін) було ефективнішим щодо зниження АТ (з 155/83 ± 11/10 мм рт. ст. до 132/72 ± 14/10 мм рт. ст.), ніж терапія комбінацією БРА (лозартан 50 мг) і діуретика (гідрохлортіазид) (зниження АТ з 156/83 ± 15/11 мм рт. ст. до 139/76 ± 14/10 мм рт. ст.). Хоча комбінація БРА/амлодипін (5 мг) сприяла значнішому зниженню АТ, однак при застосуванні комбінації БРА/гідрохлортіазид (12,5 мг) більш виражено знижувався рівень альбумінурії. Таким чином, автори дослідження зробили висновок про наявність переваг у обох комбінацій при лікуванні пацієнтів літнього віку з АГ [32, 33]. Сприятливі дані також отримані для іншої комбінації антагоніста кальцію та засобу з групи діуретиків. У пацієнтів, у яких монотерапія за допомогою блокатора кальцієвих каналів не була ефективною або тих, що не отримували терапії, фіксована комбінація індапаміду поступового вивільнення й амлодипіну сприяла ефективному зниженню АТ, особливо САТ, протягом 45 днів, а також була безпечною і добре переносилася [23].

Обнадійливі клінічні дані також отримані при застосуванні комбінацій на основі небівололу. У пацієнтів із діастолічною АГ ІІ стадії встановлено, що застосування комбінації небіволол/лізиноприл протягом 6 тижнів лікування сприяло зниженню ДАТ приблизно на 17 мм рт. ст., тоді як у групі плацебо зменшення цього показника становило близько 8 мм рт. ст., у групі небівололу – майже 13,3 мм рт. ст. і в групі лізиноприлу – 12 мм рт. ст. Хоча частота побічних ефектів була однаковою в усіх групах, комбіноване застосування небівололу та цього ІАПФ мало більшу ефективність [39]. Крім того, у клінічних дослідженнях за участю понад 4000 пацієнтів із АГ показано, що фіксована комбінація небівололу і валсартану є ефективною щодо контролю рівня АТ і добре переноситься хворими [19].

Патогенетичним поясненням ефективності фіксованої комбінації селективного БРА валсартану та небівололу є наявність у останнього β₁-адреноблокуювальної та β₃-адре­но­стимулювальної активності. Стимуляція β₃-адре­но­рецепторів призводить до підвищення утворення оксиду азоту, що спричиняє вазодилятацію [31].

В.К. Гринь зі співавт. (2014) виявили, що застосування комбінованої терапії аліскіреном/небівололом дає змогу знизити ризик неефективності лікування АГ у порівнянні із застосуванням монотерапії аліскіреном [5].

Лікування хворих літнього і старечого віку із гіпертонічною хворобою, особливо за високого кардіо­васкулярного ризику, слід починати з модифікації способу життя та адекватної фармакотерапії [12].

У більшості випадків серцево-судинні захворювання, які супроводжуються зниженням серцевого викиду, призводять до розвитку когнітивних порушень і деменції [15]. Крім того, в розвитку деменції відіграє роль АГ, дисліпідемія, цукровий діабет, куріння [24, 29]. Застосування комбінації лозартан/гідрохлортіазид дало змогу у половини хворих відновити когнітивні функції через 1 рік після початку терапії [36].

Пацієнтам високого і дуже високого кардіоваскулярного ризику доцільно проводити так звану глобальну васкулярну протекцію з метою максимально можливого зниження ризику виникнення кардіо- і цереброваскулярних подій [17]. Це означає, що таким хворим одночасно з антигіпертензивними засобами необхідно застосовувати гіполіпідемічні препарати [3]. У хворих на цукровий діабет 2-го типу і абдомінальне ожиріння комбінація амлодипіну і аторвастатину виявилася ефективною щодо віддаленої реверсії АТ, поліпшення чутливості тканин до інсуліну, зниження рівня прозапальних цитокінів [18]. У групі хворих, які отримували амлодипін, застосування аторвастатину приводило до зниження частоти смерті від ІХС, а також випадків інфаркту міокарда на 46% [37].

Терапія фіксованою комбінацією амлодипін/аторвастатин у формі однієї таблетки сприяла ефективному зниженню рівня АТ і вмісту холестерину ліпопротеїдів низької щільності в крові у пацієнтів із АГ і дисліпідемією, зменшувала ризик серцево-судинних подій незалежно від віку хворих і наявності цукрового діабету. Згідно з результатами дослідження ASCOT-LLA, користь від комбінованого застосування аторвастатину і антигіпертензивних препаратів проявляється рано і не залежить від вихідного рівня холестерину [4].

Є також приклади нераціональних комбінацій антигіпертензивних лікарських засобів. Так, хоча поєднання тривало діючих блокаторів кальцієвих каналів із групи дигідропіридинів та β-адреноблокаторів може виявитися ефективним, однак поєднане застосування верапамілу і β-адреноблокаторів не рекомендоване у зв’язку із ризиком атріовентрикулярної блокади і брадиаритмій. Крім того, комбінація дилтіазему у високих дозах і β-адреноблокаторів також є небажаною. Поєднання β-адреноблокаторів та діуретиків не є найкращою початковою комбінованою терапією при неускладненій АГ. Застосування ІАПФ одночасно з більшістю β-адреноблокаторів не рекомендоване як початкова антигіпертензивна терапія через недостатній антигіпертензивний ефект. Однак комбінація ІАПФ з небівололом може забезпечувати кращий контроль рівня АТ. Також ефективною комбінацією є поєднання α-адреноблокаторів із β-адреноблокаторами [30].

Література

1. Амосова К.М., Руденко Ю.В., Рокита О.І., Кацитадзе І.Ю. Ефективність уніфікованого покрокового алгоритму лікування для забезпечення контролю артеріального тиску у хворих з артеріальною гіпертензією в амбулаторній практиці: результати дослідження ПЕРФЕКТ // Серце і судини. – 2014а. – № 1 (45). – С. 34-46.

2. Амосова К.М., Руденко Ю.В., Рокита О.І., Кацитадзе І.Ю. Оптимізація контролю артеріального тиску у хворих на артеріальну гіпертензію 3-­го ступеня в амбулаторній практиці лікаря­-кардіолога за допомогою уніфікованого покрокового алгоритму лікування // Серце і судини. – 2014. – № 3. – С. 67-75.

3. Березин А.Е. Глобальная васкулярная протекция у пациентов с артериальной гипертензией и гиперлипидемией // Укр. мед. часопис. – 2013. – № 4 (96). – C. 53-58.

4. Генш Н. Терапия больных с артериальной гипертензией и дислипидемией: место комбинации амлодипин/аторвастатин // Medicine review. – 2014. – № 2. – С. 52-58.

5. Гринь В.К., Нальотова О.С., Гур’янов В.Г. Оцінка ризику неефективності та модель прогнозування ефективності різних варіантів фармакотерапії аліскіреном і небівололом у пацієнтів із гіпертонічною хворобою // Укр. мед. часопис. – 2014. – № 4 (102). – С. 123-126.

6. Долженко М.Н. Как предотвратить повреждение органов-мишеней при артериальной гипертензии? Коррекция метаболических нарушений // Здоров’я України. – 2014. – № 6 (331). – С. 18.

7. Долженко М.Н., Шершнева О.П. Комбинированная антигипертензивная терапия. Политаблетка – будущее фармакологии // Укр. мед. часопис. – 2014. – № 5. – С. 81-82.

8. Занкетти А., Сиренко Ю.Н. Современная антигипертензивная терапия: роль и место монотерапии и фиксированной комбинации в лечении артериальной гипертензии // Врачу-практику. – 2013. – № 2. – С. 2-7.

9. Казак Л.І., Дяченко В.Ю. Роль сучасних антагоністів кальцію в фармакотерапії серцево-судинних захворювань // Здобутки клінічної i експериментальної медицини. – 2014. – № 2. – С. 235.

10. Казак Л.І., Чекман І.С., Реплянчук Н.Д. Антагоністи кальцію у фармакотерапії артеріальної гіпертензії // Рац. фармакотерапия. – 2011. – № 2. – С. 56-58.

11. Ливенцева М.М., Нечесова Т.А. Виды рефрактерности к антигипертензивной терапии и возможные пути ее преодоления // Укр. мед. часопис. – 2013. – № 4 (96). – С. 79-83.

12. Нетяженко В.З., Матюха Л., Толкачева Я. та ін. Стан впровадження в лікарську практику клінічного протоколу з лікування пацієнтів із гіпертонічною хворобою та нагляду за безпекою й ефективністю антигіпертензивних препаратів // Укр. мед. часопис. – 2014. – № 2 (100). – С. 40-44.

13. Приходько В.Ю., Кононенко Е.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии – надежный контроль артериального давления и гарантированная органопротекция // Участковый врач. – 2012. – № 9. – С. 40-43.

14. Фаршанг Ч. Преимущества комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии. Гипертония и нефрология // Журнал венгерского Общества Гипертонии и Нефрологии. – 2005. – 21М4. – Т. 8 (2). – С. 72-78.

15. de la Torre J.C. Cardiovascular risk factors promote brain hypoperfusion leading to cognitive decline and dementia // Cardiovasc. Psychiatry Neurol. – 2012. – Vol. 2012. – P. 367516.

16. Deharo P., Quilici J., Bonnet G. et al. Fixed-dose aspirin-clopidogrel combination enhances compliance to aspirin after acute coronary syndrome // Int. J. Cardiol. – 2014. – Vol. 172, № 1. – P. e1-e2.

17. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. – 2011. – Vol. 32, № 14. – P. 1769-1818.

18. Fogari R., Preti P., Zoppi A. et al. Effects of amlodipine-atorvastatin combination on inflammation markers and insulin sensitivity in normocholesterolemic obese hypertensive patients. Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2006. – Vol. 62, № 10. – P. 817-822.

19. Giles T.D., Weber M.A., Basile J. et al. Efficacy and safety of nebivolol and valsartan as fixed-dose combination in hypertension: a randomised, multicentre study // Lancet. – 2014. – Vol. 383, № 9932. – P. 1889-1898.

20. Grassi G., Cifkova R., Laurent S. et al. Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European countries: results of the BP-CARE study // Eur. Heart J. – 2011. – Vol. 32, № 2. – P. 218-225.

21. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis // Hypertension. – 2010. – Vol. 55, № 2. – P. 399-407.

22. Ho P.M., Bryson C.L., Rumsfeld J.S. Medication adherence: its importance in cardiovascular outcomes // Circulation. – 2009. – Vol. 119, № 23. – P. 3028-3035.

23. Jadhav U., Hiremath J., Namjoshi D.J. et al. Blood pressure control with a single-pill combination of indapamide sustained-release and amlodipine in patients with hypertension: the EFFICIENT study // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, № 4. – P. e92955.

24. Justin B.N., Turek M., Hakim A.M. Heart disease as a risk factor for dementia // Clin. Epidemiol. – 2013. – Vol. 5. – P. 135-145.

25. Kronish I.M., Woodward M., Sergie Z. et al. Meta-analysis: impact of drug class on adherence to antihypertensives // Circulation. – 2011. – Vol. 123, № 15. – P. 1611-1621.

26. Laslett L.J., Alagona P., Clark B.A. et al. The worldwide environment of cardiovascular disease: prevalence, diagnosis, therapy, and policy issues: a report from the American College of Cardiology // J. Am. Coll. Cardiol. – 2012. – 60, № 25 Suppl. – P. S1-S49.

27. Lee I.T., Hung Y.J., Chen J.F. et al. Comparison of the efficacy and safety profiles of two fixed-dose combinations of antihypertensive agents, amlodipine/benazepril versus valsartan/hydrochlorothiazide, in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a 16-week, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study // Clin. Ther. – 2012. – Vol. 34, № 8. – P. 1735-1750.

28. Lv Y., Zou Z., Chen G.M. et al. Amlodipine and angiotensin-converting enzyme inhibitor combination versus amlodipine monotherapy in hypertension: a meta-analysis of randomized controlled trials // Blood Press. Monit. – 2010. – Vol. 15, № 4. – P. 195-204.

29. Richard E., Ligthart S.A., Moll van Charante E.P., van Gool W.A. Vascular risk factors and dementia – towards prevention strategies // Neth. J. Med. – 2010. – Vol. 68, № 10. – P. 284-290.

30. Richards T.R., Tobe S.W. Combining other antihypertensive drugs with β-blockers in hypertension: a focus on safety and tolerability // Can. J. Cardiol. – 2014. – Vol. 30, № 5 Suppl. – P. S42-S46.

31. Sander G.E., Giles T.D. Nebivolol and valsartan as a fixed-dose combination for the treatment of hypertension // Expert. Opin. Pharmacother. – 2015. – Vol. 16, № 5. – P. 763-770.

32. Sato N., Saijo Y., Hasebe N. et al. Combination of antihypertensive therapy in the elderly, multicenter investigation (CAMUI) trial // Int. Heart. J. – 2012. – Vol. 53, № 4. – P. 244-248.

33. Sato N., Saijo Y., Sasagawa Y. et al. Combination of antihypertensive therapy in the elderly, multicenter investigation (CAMUI) trial: results after 1 year // J. Hypertens. – 2013. – Vol. 31, № 6. – P. 1245-1255.

34. Sattelmair J., Pertman J., Ding E.L. et al. Dose response between physical activity and risk of coronary heart disease: a meta-analysis // Circulation. – 2011. – Vol. 124, № 7. – P. 789-795.

35. Scholze J., Bida M., Hansen A. et al. Initiation of hypertension treatment with a fixed-dose combination or its monocomponents – does it really matter? // Int. J. Clin. Pract. – 2006. – Vol. 60, № 3. – Р. 265-274.

36. Schrader J., Lüders S., Diener H.C. et al. Effects of long-term antihypertensive therapy with losartan on blood pressure and cognitive function in patients with essential hypertension and other cerebrovascular risk factors (AWARE observational study) // Med. Klin. (Munich). – 2008. – Vol. 103, № 7. – P. 491-499.

37. Sever P.S., Poulter N.R., Mastorantonakis S. et al.; ASCOT Investigators. Coronary heart disease benefits from blood pressure and lipid-lowering // Int. J. Cardiol. – 2009. – Vol. 135, № 2. – P. 218-222.

38. Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials // Am. J. Med. – 2009. – Vol. 122, № 3. – P. 290-300.

39. Weber M.A., Basile J., Stapff M. et al. Blood pressure effects of combined β-blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy compared with the individual agents: a placebo-controlled study with nebivolol and lisinopril // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). – 2012. – Vol. 14, № 9. – P. 588-592.