Применение моксонидина при ведении пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующими метаболическими нарушениями

Основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности населения во всем мире является артериальная гипертензия (АГ), распространенность которой продолжает увеличиваться, ежегодно унося миллионы жизней. Целевыми значениями артериального давления (АД) принято считать показатели < 140/90 мм рт. ст. (< 130/80 мм рт. ст. при наличии сахарного диабета или хронического заболевания почек), достижение которых позволяет снизить сердечно-сосудистый риск у большинства пациентов.

Несмотря на доступность большого количества антигипертензивных препаратов, эффективное лечение АГ по-прежнему остается большой проблемой. Из числа пациентов, которым показано лечение, около 50% в США и до 75% в Европе не получают лекарственной терапии. Целью лечения является максимальное снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, хотя наиболее значимый эффект был получен в отношении риска развития инсульта.

Роль моксонидина в лечении эссенциальной артериальной гипертензии

вверх

Пациентам с АГ рекомендуется изменение образа жизни, однако маловероятно, что оно позволит достичь целевых уровней АД без проведения лекарственной терапии. Антигипертензивные препараты представлены семью основными классами: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты α₁- и α₂-адренорецепторов, β-блокаторы, антагонисты кальция, диуретики и агонисты имидазолиновых I₁-рецепторов. Выбор лекарственной терапии должен быть индивидуальным и зависеть от особенностей пациента, в том числе наличия сердечно-сосудистых и других факторов риска, категории риска, противопоказаний, опыта проводимой ранее антигипертензивной терапии, стоимости препаратов и возможной потребности в проведении как минимум двухкомпонентной терапии.

Моксонидин является антигипертензивным препаратом, действующим на центральную нервную систему и снижающим периферическое сопротивление сосудов посредством подавления периферической симпатической активности.

Препараты, действующие на центральную нервную систему, привлекают к себе внимание благодаря наличию у них благоприятных метаболических эффектов и доказанной антигипертензивной эффективности. Кроме того, они рассматриваются как приемлемый вариант для проведения комбинированной терапии и альтернатива при лечении пациентов с рефрактерностью или непереносимостью препаратов первого ряда.

В последнее время в руководствах по лечению все большее внимание уделяется оценке общего сердечно-сосудистого риска, а не только наличию артериальной гипертензии. Общий сердечно-сосудистой риск часто определяется взаимодействием нескольких факторов, сопутствующих течению АГ. В настоящее время такие факторы риска, как абдоминальное ожирение, нарушение углеводного и липидного обменов в сочетании с АГ объединены в понятие метаболического синдрома (МС), являющегося основным предиктором не только сердечно-сосудистых осложнений, но и сахарного диабета (СД) 2 типа. Наличие МС обусловливает более тяжелое течение АГ и поражение органов-мишеней, повышая риск сердечно-сосудистых событий.

На сегодня наиболее распространена гипотеза, согласно которой в основе МС лежит первичная инсулинорезистентность и сопутствующая ей системная гиперинсулинемия, имеющие компенсаторный характер и направленные на поддержание нормального метаболизма глюкозы. Установлено, что эти и другие метаболические нарушения наблюдаются при абдоминальном (центральном или висцеральном) типе ожирения. В адипоцитах висцеральной жировой ткани синтезируется большое количество гормонально активных веществ (лептин, резистин, свободные жирные кислоты, фактор некроза опухоли α, интерлейкины, простагландины, эстрогены и другие), оказывающих непосредственное влияние на развитие нарушений метаболизма углеводов, липидов, чувствительности к инсулину, а также патологических изменений сердечно-сосудистой системы. Ключевыми механизмами в генезе АГ при МС служат висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Проникновение инсулина в больших количествах через гематоэнцефалический барьер в перивентрикулярную область гипоталамуса сопровождается связыванием со специфическими рецепторами нейронов дугообразного и паравентрикулярного ядер, от которых в свою очередь передаются возбуждающие импульсы на симпатические ядра, приводя к гиперактивации симпатической нервной системы (СНС). В результате увеличиваются сердечный выброс и частота сердечных сокращений (ЧСС), происходят спазм сосудов и повышение общего периферического сосудистого сопротивления.

В ростровентролатеральной области продолговатого мозга располагаются, помимо прочих, α-адренорецепторы и имидазолиновые рецепторы (ИР). Возбуждение α-адренорецепторов приводит к снижению тонуса СНС, уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления и снижению АД. ИР подразделяют на 3 типа:

• I₁-рецепторы отвечают за снижение гиперактивности СНС и контроль АД; при их возбуждении уменьшается реабсорбция натрия и воды в проксимальных канальцах нефронов;
• I₂-рецепторы регулируют высвобождения нор­адреналина и адреналина из хромаффинных клеток;
• I₃-рецепторы регулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Доказана связь активности баро- и хеморецепторов каротидного синуса и аорты с I₁-рецепторами. В норме при повышении АД возбуждение барорецепторов через воздействие на ИР приводит к снижению симпатической активности, уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления и уменьшению АД. При ожирении и МС активность ИР снижена. Высокая активность СНС стимулирует повышенную выработку в почках ренина и вызывает активацию всей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы независимо от внутрипочечной сенсорной системы, регулирующей секрецию ренина почками. Поэтому воздействие непосредственно на активность СНС позволяет одновременно блокировать несколько патофизиологических механизмов, что может способствовать более полному терапевтическому эффекту и снижению сердечно-сосудистого риска у больных АГ с МС.

Наиболее известный представитель данного класса, часто используемый для лечения пациентов с АГ, – моксонидин, препарат с высокой аффинностью к I₁-подтипу ИР и некоторой активностью по отношению к α₂-адренорецепторам, снижающий активность СНС посредством влияния на центральные ИР ростровентролатеральной области продолговатого мозга.

Механизм действия моксонидина

вверх

Моксонидин является селективным агонистом имидазолиновых рецепторов. Его константа аф­фин­ности по отношению к I₁-имидазолиновым ре­цеп­торам составляет 2,3 нмоль/л, к α₂-адре­но­рецепторам – 75 нмоль/л, что обеспечивает коэффициент селективности 32,6. Для сравнения, этот показатель для клонидина, активирующего в основном α₂-адренорецепторы, составляет 3,8, а для рилменидина, также агониста I₁-имидазолиновых рецепторов, – 29,5. Моксонидин снижает активность СНС, вероятно, посредством влияния на центральные ИР I₁-типа, расположенные в ростральном вентролатеральном веществе продолговатого мозга (такие рецепторы есть также в почках, поджелудочной железе, возможно, в желудке и тромбоцитах).

При изучении влияния однократного введения моксонидина на состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и СНС у больных с АГ было показано, что моксонидин в дозе 0,2 или 0,4 мг вызывает достоверное (р < 0,05), по сравнению с плацебо, снижение на 20-40% от исходных величин активности ренина плазмы, концентрации адреналина и норадреналина как в покое, так и на фоне физических нагрузок.

По данным другого исследования, терапия моксонидином в дозе 0,2-0,4 мг/день у пациентов с ожирением и АГ позволяла снизить плазменную концентрацию адреналина и норадреналина в положении лежа (р < 0,01), но не влияла на активность ренина плазмы в положении лежа. Возможно, для снижения концентрации ренина у больных с ожирением необходимо применять моксонидин в более высоких дозах. Следует отметить, что среди пациентов, получавших моксонидин, снижение концентрации норадреналина в положении стоя в среднем на 26,4% (р = 0,03 по сравнению с исходными значениями) было зарегистрировано только у лиц с положительным антигипертензивным эффектом, что подтверждает значение для этих пациентов снижения симпатической гиперактивации. В противоположность этому, амлодипин в дозе 5-10 мг/день вызывал достоверное увеличение активности ренина плазмы по сравнению с исходными показателями (р = 0,03), но не влиял на плазменные концентрации адреналина и нор­адреналина в положении лежа.

Применение моксонидина в течение 1 месяца в дозе 0,2-0,4 мг/день сопровождалось также достоверным уменьшением (р < 0,05 по сравнению с отсутствием лечения) почти 10-кратного прироста концентрации катехоламинов, индуцированного физической нагрузкой у пациентов с АГ. Однократный прием моксонидина в дозе 0,4 мг не влиял на концентрации предсердного натрий­уретического пептида (ПНП), альдостерона и ангио­тензина II в покое у пациентов с АГ, но вызвал снижение концентрации ПНП при физической нагрузке (р < 0,04 по сравнению с исходным показателем).

Фармакокинетические свойства

вверх

Фармакокинетика моксонидина при пероральном приеме, в том числе у пациентов с нарушением почечной функции, хорошо изучена (табл. 1). Клинически значимых различий фармакокинетических свойств препарата у молодых и пожилых пациентов выявлено не было.

Моксонидин быстро всасывается, его максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1 час после приема препарата внутрь (см. табл. 1), однако максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-4 часа после приема препарата. У пациентов с АГ выявлена достоверная (р = 0,04) корреляция между степенью снижения систолического АД (САД) и площадью под кривой зависимости концентрации моксонидина в плазме крови от времени в течение первых 12 часов после однократного приема препарата. Биодоступность при приеме внутрь составляет 88% и не зависит от приема пищи. Препарат мало связывается с белками плазмы, проникает в грудное молоко.

У пациентов с нарушением функции почек препарат действует более длительно (см. табл. 1); у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно его накопление. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется снижение дозы, больным с тяжелыми нарушениями функции почек препарат противопоказан.

Моксонидин не метаболизируется при первичном прохождении через печень, выделяется в основном в неизменном виде в течение суток с мочой. Известны семь практически неактивных метаболитов моксонидина. Длительность периода полувыведения зависит от скорости клубочковой фильтрации и уровня клиренса креатинина; у пациентов с нормальной функцией почек он составляет 2-3 часа (см. табл. 1), однако антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов, что предполагает задержку препарата в ЦНС посредством прочного связывания с I₁-рецепторами.

Взаимодействие моксонидина с другими лекарственными препаратами выражено слабо, поскольку он слабо связывается с белками плазмы. У здоровых добровольцев отсутствовало клинически значимое взаимодействие моксонидина с дигоксином, моклобемидом, гидрохлортиазидом, глибенкламидом или хинодином. Однако на фоне приема комбинации лоразепама с моксонидином оказалась значимой выраженность когнитивных нарушений, свидетельствуя о том, что одновременное с моксонидином назначение может усиливать седативные эффекты бензодиазепинов и других снотворных препаратов. Показано также, что антигипертензивный эффект моксонидина усиливается при одновременном назначении других антигипертензивных препаратов.

Воздействие моксонидина на сердечно-сосудистую систему

вверх

На фоне лечения моксонидином снижается активность СНС, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и влияет на периферическую симпатическую вазоконстрикцию как в покое, так при стимуляции (J.P. Greenwood, E.M. Scott, et al., 2000). Через 2-5 часов после однократного приема моксонидина в дозе 0,25-0,4 мг у больных АГ достоверно снижаются средние показатели САД и диастолического АД (ДАД) в положении лежа, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление.

Моксонидин минимально влияет на сердечную гемодинамику и уменьшает массу миокарда левого желудочка. Монотерапия моксонидином в дозе 0,2-0,4 мг/день в течение 12 недель спо­собствовала небольшому, но достоверному уменьшению ЧСС в покое. В исследовании с участием 293 пациентов с АГ на фоне приема моксонидина в дозе 0,2-0,8 мг/день и эналаприла в дозе 5-20 мг/день через 48 недель было выявлено достоверное снижение массы левого желудочка (R.F. Schafers, H. Holzgreve, et al., 2002).

Снижение активности СНС – наиболее вероятный механизм благоприятного влияния моксонидина на эндотелиальную дисфункцию сосудов, которая является предиктором сердечно-сосудистой смертности, и раннюю стадию развития атеросклероза. Есть данные о том, что терапия моксонидином у пациентов с АГ без ожирения, помимо достижения контроля уровня АД, способствовала снижению плазменной концентрации маркеров эндотелиальной дисфункции тромбомодулина (с 51 до 44 нг/мл) и ингибитора активатора плазминогена 1 (с 15,8 до 11,5 МЕ/мл). Более того, в исследовании M.A. Orynchak et al. (2005) было отмечено снижение уровня сосудистого эндотелиального фактора роста на 23% по сравнению с контрольной группой. По сравнению с исходными данными снижение этого показателя было в 1,5-2 раза более выраженным, чем в группе контроля.

Однако терапия моксонидином способствует уменьшению атерогенного и других сердечно-сосудистых факторов риска не у всех пациентов. Так, при оценке динамики концентрации эндотелина 1 в плазме крови было показано, что достоверное улучшение показателей эндотелиальной функции через 6 месяцев лечения моксонидином наблюдалось только у тех пациентов, у которых снижался уровень АД. Влияние на концентрацию эндотелина 1, возможно, является одним из механизмов большей эффективности антагонистов рецепторов ангиотензина II в отношении сердечно-сосудистой смертности по сравнению с симпатолитиками.

Метаболические эффекты моксонидина

вверх

Исследования метаболических эффектов моксонидина проводили с участием пациентов с АГ и избыточной массой тела. Было показано, что препарат снижает симпатическую гиперактивность, характерную для МС, и улучшает метаболический профиль пациентов. У пациентов с МС помимо таких метаболических факторов риска, как нарушение толерантности к глюкозе или СД, центральный тип ожирения, АГ и/или дислипидемия, могут присутствовать микроальбуминурия или резистентность к инсулину. Такое сочетание симптомов значительно повышает риск развития атеросклероза и осложнений СД.

В таблице 2 приведены данные о достоверном улучшении исходных показателей чувствительности к инсулину у больных мягкой эссенциальной АГ на фоне монотерапии моксонидином. В подгруппе больных с инсулинорезистентностью в исходном состоянии лечение моксонидином сопровождалось достоверным улучшением исходных показателей чувствительности к инсулину (21%, р < 0,05) и уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН) (-3% [-0,19 ммоль/л], р < 0,01). Кроме того, у больных с эссенциальной АГ и нарушением толерантности к глюкозе или СД, контролируемым диетой, моксонидин способствовал достоверному улучшению чувствительности к инсулину после нагрузки глюкозой.

Однако наиболее выраженная положительная динамика на фоне лечения моксонидином отмечалась у пациентов с высокой активностью СНС (ЧСС > 80 ударов в минуту в исходном состоянии). Терапия метформином способствовала достоверно большему по сравнению с моксонидином снижению концентрации глюкозы в плазме крови натощак (см. табл. 2) и гликозилированного гемоглобина (-0,23% по сравнению с +0,05%), однако не улучшала показатели чувствительности к инсулину.

У пациентов с АГ и СД 2 типа моксонидин достоверно снижал концентрацию ГПН по сравнению с метопрололом, на фоне приема которого отмечалась тенденция к увеличению уровня глюкозы. Тем не менее, достоверные межгрупповые различия в динамике показателей чувствительности к инсулину (гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину) или уровня гликозилированного гемоглобина отсутствовали. При получении женщинами с АГ и постменопаузальным МС терапии моксонидином (в отличие от атенолола) достоверно улучшались показатели концентрации глюкозы в плазме крови после нагрузки глюкозой (см. табл. 2).

Результаты 24-недельного исследования (A.F. San­juliani et al., 2004) также показали, что ле­чение моксонидином (в дозе 0,2-0,4 мг/день) пациентов с АГ и ожирением способствует достоверному снижению у них уровня инсулина в плазме крови после нагрузки глюкозой (с 139,7 Ед/мл в исходном состоянии до 76,0 Ед/мл через 24 недели; р < 0,05). Однако снижение исходного уровня инсулина натощак и резистентности к инсулину было статистически недостоверным.

В одном исследовании было зарегистрировано достоверное снижение средних показателей индекса массы тела (ИМТ) как на фоне терапии моксонидином, так и метформином. При лечении моксонидином наблюдается снижение исходных уровней АД у больных с избыточной массой тела. В открытом исследовании было показано, что среднесуточное АД снижается с 143/86 до 132/80 мм рт. ст. через 24 недели при монотерапии моксонидином и с 143/88 до 127/79 мм рт. ст. при монотерапии амлодипином (для обоих значений р < 0,005 по сравнению с исходными результатами).

Накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о положительном влиянии моксонидина на чувствительность к инсулину. Влияние моксонидина и метформина на гликемический контроль у пациентов с избыточной массой тела, АГ 1-й степени, резистентностью к инсулину и нарушением толерантности к глюкозе или СД типа 2, контролируемым диетой, было продемонстрировано в исследовании ALMAZ (И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2006). Исследование было проспективным открытым многоцентровым в параллельных группах; основной его целью было оценить влияние препаратов на показатель «площадь под кривой», отражающий содержание инсулина при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе после 16 недель лечения в сравнении с исходными данными.

Исследование проводили в 11 российских центрах Москвы, Санкт-Петербурга и Челябинска. После рандомизации пациенты получали либо метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, либо моксонидин в дозе 0,2 мг 2 раза в сутки. Во время предшествующих периоду рандомизации прескрининговых и скрининговых визитов определялись критерии включения и невключения. Исходно в группу моксонидина и метформина включили по 101 пациенту, исследование закончили 95 больных, принимавших моксонидин, и 98 – метформин. Группы пациентов достоверно не различались по возрасту, соотношению мужчин и женщин, ИМТ, исходному уровню ГПН, гликозилированного гемоглобина, САД и ДАД. СД типа 2 был диагностирован у 36,8% больных в группе моксонидина и у 41,8% в группе метформина. На фоне назначения моксонидина было отмечено уменьшение площади под кривой содержания инсулина с 10 733 ± 7163 до 9005 ± 5436 мЕд/мин/л (р = 0,0523), в то время как назначение метформина сопровождалось, что было неожиданным, некоторым увеличением этого показателя: с 10 832 ± 6706 до 10 948 ± 8135 мЕд/мин/л. Еще одной целью исследования была оценка влияния препаратов на уровень глюкозы и инсулина, определяемых натощак после 16 недель лечения. Изменения в уровне глюкозы на фоне лечения были различными в группе моксонидина и метформина, разница между группами была статистически достоверной и составляла 0,35 ммоль/л в пользу метформина (95% доверительный интервал 0,61-0,08), хотя исходно средние значения уровня инсулина натощак были схожими в 2 группах: 14,0 Ед/л в группе моксонидина и 14,25 Ед/л в группе метформина. К концу периода лечения было отмечено незначительное снижение уровня инсулина в обеих группах. При проведении пер­орального теста на толерантность к глюкозе концентрация инсулина в плазме крови на фоне лечения моксонидином достоверно снизилась лишь через 2 ч после нагрузки глюкозой (через 1 и 3 ч снижение было недостоверным); назначение метформина достоверно не влияло на уровни инсулина при выполнении теста. На основании полученных результатов был определен индекс чувствительности к инсулину. Он достоверно увеличивался как при лечении моксонидином, так и при назначении метформина, то есть оба препарата способствовали достоверному снижению инсулинорезистентности. Уровень гликозилированного гемоглобина, изначально сходный в двух группах, на фоне лечения моксонидином достоверно не менялся: к концу наблюдения он составил 6,25 ± 0,62%, в то время как применение метформина привело к достоверному снижению этого показателя до 6,05 ± 0,62%. Достоверных изменений показателей липидного спектра на фоне применения как моксонидина, так и метформина не было обнаружено.

На основании результатов исследования ALMAZ были сделаны следующие выводы:

• как моксонидин, так и метформин статистически достоверно повышают индекс чувствительности к инсулину, метформин – преимущественно за счет влияния на уровень глюкозы, моксонидин – в основном за счет снижения концентраций инсулина;
• оба лекарственных режима достоверно снижают ИМТ;
• метформин достоверно снижает уровень гликозилированного гемоглобина;
• ни один из препаратов не влияет на уровень липидов крови;
• терапия как моксонидином, так и метформином хорошо переносится (результаты приведены вразделе «Переносимость»).

В 2008 г. было завершено крупное многоцентровое международное исследование MERSY (Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic SYndrome population), основной целью которого была оценка долгосрочной безопасности и эффективности моксонидина, назначаемого для снижения АД пациентам с АГ и МС (в общей группе и подгруппе пациенток в постменопаузе). В 2013 г. были опубликованы окончательные результаты этого исследования, в котором принимали участие медицинские центры Австралии, Катара, Чешской Республики, Гонконга, Венгрии, Кувейта, Ливана, Малайзии, России, Саудовской Аравии, Объединенных Арабских Эмиратов. Общее число пациентов, включенных в исследование, составило 5879 человек (Ю.В. Жернакова, И.Е. Чазова, 2013; I. Chazova, M.P. Schlaich, 2013).

Дополнительная задача исследования состояла в оценке воздействия длительного лечения моксонидином на лабораторные параметры, связанные с МС.

Критериями включения были: возраст старше 18 лет; эссенциальная гипертензия любой степени тяжести (диагностированная в соответствии с рекомендациями Европейского общества гипер­тензии 2003 года); МС (диагностированный в соответствии с определением, предложенном в 2005 году Международной диабетической федерацией). Диагноз МС устанавливали при наличии центрального ожирения (определяется как окружность талии ≥ 94 см для мужчин и ≥ 80 см для женщин европеоидной расы (показатели отличаются для представителей других этнических групп) и любых двух из следующих условий:

• нарушение липидного обмена: повышение уровня триглицеридов (ТГ) ≥ 150 мг/дл (≥ 1,7 ммоль/л) или содержание липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) < 40 мг/дл (< 1,03 ммоль/л) у мужчин и < 50 мг/дл (< 1,29 ммоль/л) у женщин либо терапия гиполипидемическими препаратами;
• САД ≥ 130 мм рт. ст. или ДАД ≥ 85 мм рт. ст. либо лечение ранее диагностированной АГ;
• содержание ГПН ≥ 100 мг/дл (≥ 5,6 ммоль/л) либо диагностированный ранее сахарный диабет (СД) 2 типа.

Критерии исключения:

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• синдром слабости синусового узла, выраженная брадикардия;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность моксонидина не установлены);
• противопоказания к назначению моксонидина (согласно инструкции по применению).

Только для Австралии были определены дополнительные критерии исключения (возраст старше 75 лет и впервые выявленная АГ при недостижении контроля АД на фоне текущей антигипертензивной терапии).

Продолжительность исследования составила 6 месяцев. Моксонидин назначался в дозе 0,2-0,4 мг один раз в день в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, если текущая антигипертензивная терапия не позволяла достичь целевых значений АД.

После первого визита назначалось контрольное посещение спустя 1-3 месяца; заключительный визит – спустя 6 месяцев от начала терапии. При первом визите моксонидин был назначен: 1731 пациенту в дозе 0,2 мг, 3635 пациентам – в дозе 0,4 мг. Из 4118 пациентов, данные о которых были получены от первого до последнего визита, 20% (n = 823) принимали моксонидин в дозе 0,2 мг и 76,3% (n = 3143) – в дозе 0,4 мг один раз в день. Доли пациентов, получавших моксонидин в виде монотерапии (19-20%) или в составе многокомпонентной терапии (80-81%), были постоянными в течение всего периода исследования.

Причинами назначения моксонидина были:

• впервые выявленная АГ (n = 886);
• недостаточная эффективность проводимой антигипертензивной терапии (n = 3885);
• плохая переносимость прежней антигипертензивной терапии (n = 286);
• иные причины (n = 138).

Неэффективность текущей антигипертензивной терапии как причина назначения моксонидина чаще относилась к пациентам старше 65 лет, женщинам в периоде постменопаузы, а также пациентам, находящимся на комбинированной многокомпонентной терапии, тогда как диагноз впервые выявленной АГ был более распространен среди пациентов младше 65 лет и женщин с сохранившейся менструальной функцией.

Основным критерием эффективности терапии было достижение в период от начала исследования до конечного визита на 6-м месяце уровня АД < 140/90 мм рт. ст. (для пациентов с СД 2 типа < 130/80 мм рт. ст.). «Вторичные» показатели эффективности включали достоверное изменение АД и лабораторных параметров, характеризующих МС (содержание ГПН, ТГ, общего холестерина, холестерина ЛПВП, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), креатинина, альбумина в моче), а также изменение параметров массы тела (ИМТ, соотношение окружностей талии и бедер) от исходного уровня до каждого последующего визита.

Основные клинические характеристики включенных в исследование пациентов представлены в таблице 3, а динамика лабораторных показателей и массы тела пациентов за 6-месячный период терапии моксонидином – в таблице 4.

Средние значения САД/ДАД до лечения составляли 158,3 ± 13,8 / 94,1 ± 8,7 мм рт. ст., и были примерно на 4 мм рт. ст. ниже у пациентов моложе 65 лет по сравнению с пациентами старшей возрастной группы (157,6 ± 13,5 / 95,1 ± 8,4 мм рт. ст. против 160,3 ± 14,4 / 91,6 ± 9,1 мм рт. ст.; p ≤ 0,001). САД было на ~1 мм рт. ст. ниже у женщин с сохранившейся менструальной функцией по сравнению с женщинами в постменопаузе (САД 157,8 ± 13,7 мм рт. ст. против 158,9 ± 14,1 мм рт. ст.; p ≤ 0,001). Как САД, так и ДАД были примерно на 5 мм рт. ст. выше у пациентов, получающих комбинированную терапию, по сравнению с пациентами, получающими один лекарственный препарат (159,2 ± 14,1 / 65,0 ± 13,4 мм рт. ст. против 154,7 ± 11,7 / 60,9 ± 12,1 мм рт. ст.; p ≤ 0,001). В течение месяца, предшествовавшего включению в исследование, большинство пациентов (n = 3506) для контроля АД получали комбинированную терапию. Наиболее часто применяемыми лекарственными средствами при этом были диуретики (n = 2277). Еще 1200 больных получали монотерапию (605 пациент – ИАПФ или антагонисты рецептора ангиотензина II, 199 – блокаторы кальциевых каналов, 160 – β-адреноблокаторы, 142 – диуретики). Еще 719 пациентов не получали антигипертензивную терапию. Диагноз СД 2 типа был определен у 47,1% (n = 2623) пациентов из числа включенных в исследование, данные о которых были доступны для анализа (n = 5567). СД 2 типа чаще регистрировали у больных старшей (≥ 65 лет) возрастной группы по сравнению с лицами моложе 65 лет (54,2 против 44,8%); у пациентов, получающих комбинированную терапию, по сравнению с пациентами на монотерапии (51,5 против 28,7%) и у женщин в постменопаузе по сравнению с пациентками с сохранившейся менструальной функцией (50,5 против 35,2%).

Результаты исследования показали, что число пациентов, достигших целевых значений АД, прогрессивно возрастало от 24,2% (n = 1345) во время контрольного визита (между 1 и 3-м месяцем) до 41,3% (n = 2314) во время заключительного визита через 6 месяцев лечения. Доля таких пациентов была достоверно выше (p ≤ 0,001) среди представителей младшей (≤ 65 лет) возрастной группы по сравнению с больными старше 65 лет (44,3 против 33,4%), женщин в фертильном периоде по сравнению с пациентками в постменопаузе (52,8 против 38,5%) и среди пациентов, получающих монотерапию, по сравнению с больными, принимающими комбинированное лечение (55,7 против 37,8%). САД и ДАД в среднем снизилось на 24,5 ± 14,3 и 12,6 ± 9,1 мм рт. ст. соответственно (рисунок). ЧСС снизилась с 79,6 ± 9,1 до 74,1 ± 7,0 уд./мин, в среднем на 5,7 ± 8,2 уд./мин.

На фоне лечения моксонидином были зарегистрированы достоверные изменения всех средних значений лабораторных параметров, кроме содержания креатинина (см. табл. 4). Несмотря на разницу абсолютных величин, изменения уровня ГПН достоверно не различались между подгруппами (p ≥ 0,2); не было также достоверной разницы между подгруппами по изменению содержания общего ХС, креатинина и альбумина в моче. Снижение уровня ТГ и увеличение содержания ХС ЛПВП были более выражены в младшей возрастной группе (≤ 65 лет) по сравнению с пациентами старше 65 лет и у женщин с сохранившейся менструальной функцией по сравнению с пациентками в постменопаузе (p ≤ 0,001). Снижение ХС ЛПНП также было более выражено у лиц моложе 65 лет (p = 0,007). За период лечения средняя масса тела пациентов уменьшилась на 2,1 ± 5,4 кг, а ИМТ – на 0,7 ± 2,0 кг/м².

Данные о переносимости препаратов в рамках исследования приведены в разделе «Переносимость».

Результаты исследования MERSY согласуются с предыдущим опытом использования моксонидина для лечения АГ. Аналогичные результаты (по снижению САД и ДАД в абсолютных величинах) были получены в исследовании CAMUS (A.M. Sharma et al., 2004). Антигипертензивная эффективность моксонидина, продемонстрированная в исследовании MERSY, сопоставима таковой других классов препаратов первого выбора (например, диуретиков).

Хотя воздействие моксонидина на отдельные лабораторные показатели в исследовании MERSY можно расценивать как скромное, в целом снижение общего сердечно-сосудистого риска было очевидным, особенно у пациентов с дополнительными неблагоприятными факторами (представители старшей возрастной группы, женщины в постменопаузе, пациенты с устойчивой АГ).

Среднее снижение массы тела на 2,1 кг, зарегистрированное в исследовании MERSY, согласуется с результатами более ранних исследований применения моксонидина у пациентов с АГ и МС. Недавний запрет на применение сибутрамина и других лекарственных средств для снижения массы тела у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями делает привлекательным назначение моксонидина пациентам с ожирением и избыточной массой тела.

В некоторых исследованиях было показано, что симпатическая гиперактивация играет особую роль на более ранних стадиях генеза АГ. Данные исследования MERSY косвенным образом подтверждают эту теорию, так как антигипертензивный эффект моксонидина был значительно более выражен у пациентов младшей возрастной группы (≤ 65 лет) по сравнению с пожилыми пациентами. Снижение уровней ХС ЛПНП, ТГ и увеличение уровня ХС ЛПВП также были более выражены у относительно молодых пациентов.

Результаты обсервационных исследований также в целом свидетельствуют в пользу положительного эффекта моксонидина у пациентов с АГ и МС.

Другие эффекты терапии моксонидином

вверх

В открытых исследованиях было показано, что моксонидин уменьшает выраженность микроальбуминурии. Так, при достижении контроля АД на фоне приема моксонидина у 58 пациентов с артериальной гипертензией и без ожирения через 6 месяцев было выявлено снижение суточной экскреции альбумина с мочой с 32,3 до 24,5 мкг/мин (р < 0,001). В перекрестном исследовании под наблюдением находились 15 пациентов с нормальным уровнем АД и хорошим контролем СД 1 типа, у которых средний уровень экскреции альбумина в исходном состоянии составлял 42,2 мкг/мин. Через 3 недели лечения моксонидином в дозе 0,2 мг в день был зарегистрирован достоверно более низкий средний уровень экскреции альбумина по сравнению с группой плацебо (29,0 по сравнению с 39,8 мкг/мин, р = 0,006) при отсутствии изменений уровня АД. В качестве наиболее вероятного механизма данного эффекта рассматривалось снижение активности эфферентной симпатической нервной системы, а не прямой почечный эффект моксонидина.

Несмотря на то, что моксонидин снижает активность СНС во время физического и умственного стресса, он не ограничивает максимальную переносимость физических нагрузок. У пациентов с впервые диагностированной АГ, получавших моксонидин, было выявлено достоверное (р < 0,05) снижение активности периферической симпатической иннервации скелетной мускулатуры (также как и сосудистого сопротивления икроножных мышц) (14), которая увеличивается при повышении центральной симпатической активности.

Результаты пилотного исследования (n = 39) свидетельствуют о том, что возможным механизмом уменьшения кашля, индуцированного ИАПФ, при дополнительном назначении моксонидина является подавление тонуса трахеобронхиальной гладкой мускулатуры.

Влияние моксонидина на агрегацию тромбоцитов в образцах крови у здоровых лиц зависело от вещества, индуцирующего агрегацию. Из семи изученных соединений – производных имидазолина, моксонидин обладал наименее выраженным ингибиторным воздействием на агрегацию тромбоцитов, индуцированную норадреналином. Клонидин, моксонидин и в некоторой степени рилменидин потенцируют агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозиндифосфатом. Данные результаты могут свидетельствовать о наличии имидазолиновых рецепторных центров неадренергической природы, однако у пациентов подобных клинически значимых эффектов выявлено не было.

Переносимость терапии моксонидином

вверх

При совокупном анализе результатов 14 постмаркетинговых исследований выживаемости, проведенных в целом с участием 91 170 пациентов (что составило более 18 500 пациенто-лет), была продемонстрирована хорошая переносимость моксонидина, назначаемого, как правило, в дозе 0,2-0,4 мг в день пациентам с АГ. Более двух третей пациентов получали моксонидин в виде монотерапии, примерно 30 000 пациентов – в составе комбинированной терапии. Наиболее часто в качестве дополнительных антигипертензивных препаратов использовались ИАПФ или блокаторы рецепторов к ангиотензину II, антагонисты кальция, диуретики или β-блокаторы. Продолжительность исследований в основном составляла 31-90 дней. В исследования были включены > 8 000 пациентов с ишемической болезнью сердца и > 15 000 пациентов (16,5%) с СД.

Побочные эффекты наблюдались у 9,4% пациентов, что соответствует результатам рандомизированных контролируемых исследований. Так, сухость во рту зарегистрирована у 3,6%, а такие побочные эффекты, как головная боль, астения и головокружение – у 1-2% пациентов каждый. В целом побочные эффекты, в том числе серьезные нежелательные явления, не были связаны с дозировкой, продолжительностью лечения, полом или возрастом. Тем не менее, сухость во рту была выявлена у 2,7% из 5863 пациентов в возрасте < 40 лет и у 4,2% из 26 172 пациентов в возрасте > 65 лет. Из-за побочных эффектов лечение было прекращено у 1 629 пациентов (1,8%).

Дозировка препарата

вверх

Рекомендуемая начальная доза моксонидина составляет 0,2 мг утром с последующим через 3 недели увеличением при необходимости дозы до 0,2 мг два раза в день или до 0,4 мг один раз в день и еще через 3 недели до максимальной дозы 0,6 мг в день, разделенной на две дозы ≤ 0,4 мг. Максимальная рекомендуемая доза у пациентов с умеренным нарушением функции почек составляет 0,4 мг в день, разделенные на два приема ≤ 0,2 мг.

Допустимо совместное применение моксонидина и других антигипертензивных препаратов, что может усиливать антигипертензивный эффект моксонидина. Моксонидин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек или тяжелой сердечной недостаточностью и должен с осторожностью использоваться у пациентов с сердечной недостаточностью умеренной тяжести. С целью получения дополнительной информации о предосторожностях и противопоказаниях следует обращаться к местным рекомендациям по назначению препарата.

Выводы

вверх

В заключение можно сказать, что изучение свойств моксонидина на достаточно большой выборке пациентов с АГ и сопутствующими метаболическими нарушениями показало высокую антигипертензивную эффективность препарата как в составе комбинированной терапии, так и в виде монотерапии. Учитывая современные данные о том, что приблизительно 70% всех случаев АГ связаны с избыточной массой тела или ожирением, представляется оправданным применение антигипертензивного препарата, в основе фармакологического действия которого лежит снижение симпатической гиперактивации, а также обладающего дополнительными позитивными эффектами в отношении массы тела и основных метаболических показателей.

Моксонидин обладает хорошей переносимостью, мало взаимодействует с другими лекарственными средствами и у большинства пациентов может назначаться для приема один раз в день. Таким образом, моксонидин представляет собой хорошую альтернативу при лечении пациентов с артериальной гипертензией, особенно при выборе дополнительного средства при комбинированной терапии пациентов с метаболическим синдромом.

Литература

1. Fenton C., Keating G.M., Lyseng-Williamson K.A. Moxonidine: A review of its use in essential hypertension. Drugs. – 2006. – 66 (4). – 477-96. (Моксонидин: обзор показаний к применению при эссенциальной артериальной гипертензии. http://www.cardiosite.info/)

2. Kirch W., Hutt H.J. Planitz V. The influence of renal function on clinical pharmacokinetics of moxonidine. Clin Pharmacokinet. 1988; 15 (4): 245-53.

3. Greenwood J.P., Scott E.M., Stoker J.B., et al. Chronic I1-imidazoline agonism: sympathetic mechanisms in hypertension. Hypertension. 2000; 35: 1264-9.

4. Schafers R.F., Holzgreve H., Distler A. et al. Double blind, multicentre comparison of moxonidine and enalapril and their effects on blood pressure and left ventricular mass: results of the MOXENA study. J Hypertens. 2002; 20 (Suppl. 4): 249.

5. Orynchak M.A., Neyko E.M., Chovganyuk O.S. Role of moxonidine in insulin secretion and endothelial dysfunction in the patients with insulin resistance [abstract no. P-538]. Am J Hypertens. 2005; May 2, 18 (5): 202-3.

6. Chazova I., Almazov V.A., Shlyakhto E. Moxonidine improves glycaemic control in mildly hypertensive, overweight patients: a comparison with metformin. Diabetes Obes Metab. 2006; 8: 456-65.

7. Haenni A., Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. J Hypertens Suppl. 1999; 17 (Suppl. 3): S29-35.

8. Kaaja R., Manhem K., Tuomilehto J. Treatment of postmenopausal hypertension with moxonidine, a selective imidazoline receptor agonist. Int J Clin Pract. 2004; (Suppl. 139): 26-32.

9. Jacob S., Klimm H.J., Rett K. et al. Effects of moxonidine vs. metopro­lol on blood pressure and metabolic control in hypertensive subjects with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004; 112 (6): 315-22.

10. Sanjuliani A.F., Genelhu de Abreu V., Ueleres Braga J. et al. Effects of moxonidine on the sympathetic nervous system, blood pressure, plasma renin activity, plasma aldosterone, leptin, and metabolic profile in obese hypertensive patients. J Clin Basic Cardiol. 2004; 7: 19-25.

10. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Новые возможности в лечении больных с метаболическим синдромом. Результаты исследования ALMAZ. Системные гипертензии. 2006; 8 (2): 456-65.

11. Chazova I., Schlaich M.P. Improved hypertension control with the imidazoline agonist moxonidine in a multinational metabolic syndrome population: principal results of the MERSY Study. International Journal of Hypertension. Volume 2013, Article ID 541689. (http://dx.doi.org/10.1155/2013/541689).

12. Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Возможности агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина в лечении больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями: окончательные результаты исследования MERSY. Системные гипертензии. 2013; 2. (http://www.con-med.ru/magazines/hypertension/hypertension-02-2013/vozmozhnosti_agonista_imidazolinovykh_retseptorov_moksonidina_v_lechenii_bolnykh_arterialnoy_giperto/).

13. Sharma A.M., Wagner T., Marsalek P. Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with the metabolic syndrome: a post marketing surveillance study. J Hum Hypertens. 2004; 18: 669-75.

14. Prichard B.N., Jager B.A., Luszick J.H., et al. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild to moderate essential hypertension. Blood Press. 2002; 11 (3): 166-72.

Реферативный обзор подготовила Наталия Купко