Ацетилсаліцилова кислота (АСК) – синтезований у 1897 р. нестероїдний протизапальний препарат. З 1967 р. застосовується як антитромбоцитарний засіб, який стійко інактивує залежну від циклооксигенази (ЦОГ) активність простагландинів та пригнічує синтез тромбоксану А₂ (ТХА₂) у тромбоцитах і простацикліну в судинній стінці, що є основою антитромбоцитарної терапії у кардіології, неврології, хірургії [2].
Тільки у США цей препарат приймають більше 50 млн осіб [16]. Проте не усі пацієнти, яким показаний прийом АСК, отримують її. Якщо у світі 62,6% хворих із периферійним атеросклерозом отримують АСК, то в Україні лише 45%, комбінацію АСК з тієнопіридином отримують у світі близько 36%, а в Україні приблизно 7% [13]. Завдяки активній просвітницькій політиці науковців, втіленню даних доказової медицини у вигляді рекомендацій, протоколів та стандартів ця тенденція в Україні поступово нівелюється.
На сьогодні проведено близько 100 рандомізованих клінічних досліджень ефективності АСК у запобіганні інфаркту міокарда, ішемічному інсульту, смерті від серцевих хвороб [1, 29]. Однак із поширенням застосування АСК поступово збільшується кількість повідомлень про те, що її ефект виявляється нижчим за очікуваний [2, 15]. Такий феномен у 1980 р. отримав назву аспіринорезистентності, однак більш влучним терміном для нього сьогодні вважається «недостатність аспірину». Конкретні цифри частоти реєстрації феномену недостатності АСК є дуже різними: 10-20% [1], 5-40% [14], 15-45% [18, 19], 5-60% [7], 1-68% [5], 32-64% [6]. За даними нашої кафедри, він становить від 18% до третини пацієнтів із метаболічним синдромом [11, 12], а за тестами функції тромбоцитів недостатність аспірину може бути діагностована у 8-45% пацієнтів [12].
Описано, що недостатність АСК частіше виникає в жінок [17], частота її зростає з віком, у курців, за умов високих значень холестерину крові та високих фізичних навантажень, одночасному застосуванні АСК з іншими нестероїдними протизапальними препаратами [6, 8]. Окрім того, певне значення мають генетична детермінація, неадекватна доза, поганий комплаєнс [1, 6, 21, 29]. Незалежними предикторами недостатності аспірину вважають також низький рівень гемоглобіну, артеріальну гіпертензію [5, 21].
АСК незворотно блокує ЦОГ тромбоцитів, які не мають клітинного ядра й тому не здатні до ресинтезу ферментів. Разова доза АСК впливає на тромбоцити впродовж усього періоду їх життя (7-10 днів), тому тільки нові популяції клітин є функціонально повноцінними [2]. Пригнічення синтезу простацикліну має більш важливе значення для ендотеліоцитів, у яких завдяки присутності ядра забезпечується зворотність такого пригнічення [27]. Запропоновані різні механізми розвитку недостатності АСК (таблиця), однак навіть їх сукупність не дозволяє повністю пояснити усі наявні факти.

Таблиця. Механізми виникнення недостатності аспірину [6, 9, 22, 25]

Зменшення біодоступності аспірину внаслідок прискореного метаболізму

Генетичні особливості (мутація та поліморфізм гену ЦОГ-1, поліморфізм GP-рецепторів тромбоцитів ІІb/ІІІа та Іа)

Підвищена чутливість тромбоцитів до колагену, високий рівень Р-селектину крові, гіперчутливість тромбоцитів до АДФ

Збільшення вмісту адреналіну за умов стресу чи фізичного навантаження

Пригнічення синтезу тромбіну

Блокування лізину в молекулах фібриногену, внаслідок чого порушується утворення фібрину, вивільнення активаторів плазміногену та активація фібринолізу

Робоча група з вивчення резистентності до АСК Підкомітету з фізіології тромбоцитів Наукового і стандартизаційного комітету Міжнародного товариства з тромбозу та гемостазу у своєму меморандумі наводить класифікацію існуючих поглядів на можливі механізми недостатності АСК [6, 19]:
1. Зумовлена біодоступністю:
1.1. низька прихильність до лікування;
1.2. неадекватна доза АСК;
1.3. низька абсорбція АСК у травному тракті;
1.4. одночасне застосування декількох нестероїдних протизапальних препаратів.
2. Зумовлена функціональним станом тромбоцитів:
2.1. неповне пригнічення синтезу ТХА2;
2.2. підсилений обіг тромбоцитів;
2.3. стрес-індукована експресія ЦОГ-2 у тромбоцитах;
2.4. підсилення чутливості тромбоцитів до АДФ і колагену.
3. Генетичний поліморфізм рецепторів, що беруть участь у тромбоцитарному гемостазі (глікопротеїни ІІb/ІІІа, рецептори до колагену, до тромбоксану).
4. Зумовлена взаємодією тромбоцитів із іншими клітинами, у яких АСК не забезпечує незворотного пригнічення синтезу ТХА2, зокрема, з ендотеліоцитами або моноцитами, які синтезують ТХА2.
5. Інші фактори: куріння, гіперхолестеринемія (гіперХС), фізичне навантаження, стрес, тощо.
Слід звернути увагу на те, що механізми, зумовлені зміною біодоступності, не є власне механізмами недостатності аспірину, оскільки спричинені, передовсім, особливостями режиму лікування. Генетична резистентність реєструється у 20-30% європейців, в яких виявляється змінений глікопротеїновий рецептор тромбоцитів ІІb/ІІІа, однак така частота також не пояснює усі факти. Найбільш значущим механізмом на сьогодні вважається підвищення чутливості тромбоцитів до АДФ та колагену, тобто активація інших шляхів агрегації тромбоцитів при блокаді ЦОГ-залежного шляху [7, 1].
Така множинність механізмів аспіринорезистентності дозволила A.A. Weber (1999) поділити її на три типи: 1) фармакокінетична, яка зумовлює пригнічення тромбоцитарного тромбоксану in vіvo, але не in vitro; 2) фармакодинамічна, що викликає пригнічення тромбоксану в обох випадках – in vіvo та in vitro; 3) псевдорезистентна, коли спостерігається тромбоксан-незалежна активація тромбоцитів [24].
За іншою класифікацією виділяють клінічну, функціональну та біохімічну резистентність [7], хоча цей поділ є досить умовним. Про клінічну говорять тоді, коли на фоні застосування АСК реєструються кардіоваскулярні події. Функціональна резистентність визначається за умов нездатності АСК збільшувати час кровотечі та впливати на параметри функції тромбоцитів. Біохімічна резистентність полягає у нездатності пригнічувати синтез тромбоксану А2 [5, 7].
Описано, що деякі біохімічні параметри пов’язані з феноменом недостатності АСК. Передовсім, привертає увагу факт зв’язку цього феномену з показниками ліпідного метаболізму, хоча літературні дані є дуже фрагментарними. Так, чутливість до аспірину обернено корелювала з концентрацією загального холестерину, тригліцеридів та ліпопротеїдів низької щільності, позитивна кореляція була виявлена з рівнем ліпопротеїдів високої щільності [4]. Отже, найменш чутливими до АСК є хворі з гіперХС. Дослідженнями нашої кафедри було встановлено гіперХС у 89% хворих із підвищеною агрегаційною здатністю тромбоцитів, що є критерієм недостатності аспірину [12]. Проте виявилося, що не тільки перевищення рівня холестерину більше норми, а й нормохолестеринемія (нормоХС) у верхніх інтервалах пов’язана з феноменом недостатності АСК. У осіб із гіпер- та нормоХС у верхніх межах норми посилюється здатність тромбоцитів до агрегації, зростає продукція тромбоксану А₂, підвищується рівень маркерів генерації тромбіну в крові [12].
Однак і низький рівень холестерину крові пов’язаний із зміною дії АСК. Постає питання: чи становлять хворі з низьким холестерином крові групу високого кардіоваскулярного ризику? Проведені на нашій кафедрі дослідження показали, що гіпоХС асоціюється з протромботичними розладами (істотне підвищення фібрин-мономерів, яке ще більше зросло у процесі лікування без статинів, істотне зростання частоти та рівня зниженої агрегації тромбоцитів) [3]. Можна припустити, що більш висока чутливість тромбоцитів до лікування аспірином при гіпоХС пояснюється зменшенням чутливості тромбоцитів до індукторів агрегації через низький рівень арахідонової кислоти у фосфоліпідах мембрани та зниження чутливості тромбоцитів до АДФ. Це вказує на те, що виявлення гіпоХС у хворих серцево-судинного континууму може слугувати показанням до призначення АСК.
Крім того, за даними нашої кафедри, з феноменом недостатності аспірину асоціюється високий рівень фібриногену, хоча конкретні цифри також є різними. Серед пацієнтів, які отримували аспірин та мали підвищену агрегацію тромбоцитів, у 56-83% випадків виявлено підвищення концентрації фібриногену [11, 12]. Можна припустити, що при підвищеній агрегації тромбоцитів (у результаті ендотеліальної дисфункції, гіперХС, гіперінсулінемії) збільшується вивільнення прозапальних цитокінів, у тому числі й із тромбоцитів, що призводить до гіперфібриногенемії, яка, в свою чергу, може впливати на агрегаційну спроможність кров’яних пластинок, зменшуючи антитромбоцитарну дію АСК [11, 26].
Клінічна неефективність АСК може бути зумовлена одночасним застосуванням із іншими препаратами, зокрема, із іншими нестероїдними протизапальними препаратами (особливо з ібупрофеном).
Менш відомим є зменшення ефективності АСК за умов комбінації з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), щодо чого дотепер в науковій літературі точаться дискусії. Проблема полягає у тому, що ці препарати мають протилежні ефекти: якщо АСК зменшує чи припиняє синтез простацикліну внаслідок пригнічення ЦОГ також в ендотеліоцитах, то позитивні ефекти дії ІАПФ пов’язані з активацією синтезу простацикліну, що стимулюється брадикініном, та з безпосередньою активацією ЦОГ ендотеліоцитів. У літературі є багато даних як «за» використання комбінації АСК з ІАПФ, так і «проти» неї.
Вимагає подальших досліджень вивчення ефективності одночасного застосування АСК та статинів, яку ми вважаємо предметом дискусії. За нашими даними, статини не тільки не потенціюють дезагрегантну дію АСК (у 22% хворих виявлена висока агрегація тромбоцитів), що збігається з даними літератури, а й навпаки, нівелюють ефект аспірину на фоні гіпоХС. Це вказує на те, що виявлення гіпоХС у хворих серцево-судинного континууму є показанням до призначення аспірину та чітким протипоказанням до призначення статинів, незважаючи на усі їх позитивні плейотропні ефекти.
Одним із шляхів подолання недостатності АСК вважалася доцільність одночасного призначення декількох антитромбоцитарних препаратів. Для цього рекомендовано застосовувати антиагреганти, які впливають на інші шляхи активації клітин, пов’язані з блокадою рецепторів до АДФ, – тієнопіридини (клопідогрель) [10, 12]. Однак виявилося, що 8-30% хворих мають резистентність до клопідогрелю [14]. Клопідогрель-резистентність була пов’язана з параметрами вуглеводного обміну – із інсулінорезистентністю та рівнем глікозильованого гемоглобіну [8]. Останні публікації вказують на такі можливі механізми формування клопідогрель-резистентності:
• підвищення реактивності тромбоцитів;
• поліморфізм рецепторів P2Y12;
• поліморфізм у системі цитохрому CYP3A, що бере участь у метаболізмі клопідогрелю;
• активація альтернативних шляхів агрегації тромбоцитів [7, 23, 30].
Як і при недостатності аспірину, має також значення поганий комплаєнс [23].
Однак призначення клопідогрелю разом із АСК не вирішило проблеми, оскільки серед пацієнтів із недостатністю АСК половина виявилися резистентними й до клопідогрелю [8], отже, ці хворі мали резистентність до двох антитромбоцитарних препаратів. Більш того, дослідження SYNERGY (Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization, and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors) показало, що в пацієнтів із високим ризиком розвитку гострих коронарних подій навіть на фоні потрійної терапії АСК, клопідогрелем та інгібіторами GР IIb/IIIa рецепторів розвивалися рецидиви інфаркту міокарда впродовж 100 днів [28].
Лабораторні дослідження феномену недостатності аспірину. Основним критерієм антитромбоцитарної активності АСК вважається її здатність виконувати свою головну функцію – блокувати ЦОГ-1 тромбоцитів і таким чином перешкоджати синтезу ТХА₂ [7]. Стандартизованої методики визначення феномену недостатності АСК не існує [1]. Основним показником ефективності АСК має бути власне рівень ТХА₂ або його метаболітів. Однак сам ТХА₂ є дуже нестабільною сполукою, тому на практиці визначають його метаболіти – ТХВ₂ та 11-дегідро-ТХВ₂.
Частіше стан тромбоцитарного гемостазу визначають на основі функціональних тестів. Запропоновано декілька тестів, які дозволяють оцінити агрегаційний ефект АСК in vivo:
а) метод LTA (агрегометрія шляхом пропускання світла у відповідь на введення колагену, АДФ або арахідонової кислоти);
б) автоматичний аналіз функції тромбоцитів у цільній крові з використанням аналізатора PFA-100 та колаген/епінефринового картриджу [20];
в) автоматична прискорена діагностика агрегації тромбоцитів за методом RPFA [7].
Слід зазначити, що навіть використання ультрачутливих методів діагностики дає різні результати.
Таким чином, феномен недостатності аспірину є важливим фактором неефективності терапії хворих серцево-судинного континууму з нечітко визначеними механізмами виникнення, основним серед яких вважається активація інших шляхів агрегації тромбоцитів унаслідок підвищення чутливості тромбоцитів до АДФ та колагену за умов блокади ЦОГ-залежного шляху. Низький рівень холестерину крові асоціюється з ризиком тромботичних подій та є показанням до призначення АСК. Гіперхолестеринемія та нормохолестеринемія в межах верхніх значень норми, гіперфібриногенемія асоціюються з феноменом недостатності аспірину. Подальших досліджень потребує вивчення ефективності комбінацій АСК із основними препаратами для лікування кардіологічних хворих, передовсім, тієнопіридинами, статинами, інгібіторами ангіотензин-перетворювального ферменту, дані щодо взаємодії яких є неоднозначними. Лабораторні дослідження недостатності АСК є складними та потребують удосконалення.

Список літератури знаходиться в редакції