Клінічні випадки деяких побічних реакцій з боку шкіри при медичному застосуванні лікарських засобів в Україні

Дерматологічні побічні реакції (ПР) – широко розповсюджені наслідки медичного застосування сучасних лікарських засобів (ЛЗ). Більшість із них мають форму відносно безпечних проявів (наприклад, висипання, які швидко зникають після відміни ЛЗ, що викликав реакцію, відчуття свербежу тощо). Однак іноді зміни з боку шкіри можуть мати серйозні наслідки. Висипання, які здатні загострюватися, збільшуватися за площею чи призводити до станів, що загрожують життю, являють собою потенційну небезпеку. Тому у разі розвитку будь-яких шкірних проявів ПР, як незначних, так і серйозних, що виникли на фоні застосування ЛЗ, необхідно вживати усіх можливих заходів щодо їх усунення.
Серед ПР, що проявляються змінами з боку шкіри, особливо небезпечними є:
• макулопапульозна екзантема;
• уртикарії;
• ангіоневротичний набряк;
• синдром Стівенса-Джонса (CCД);
• синдром Лайєла (СЛ);
• токсичний епідермальний некроліз (ТЕН).
До відділу фармакологічного нагляду Державного фармакологічного центру МОЗ України станом на 01.10.2006 р. надійшло 5 558 повідомлень про ПР із боку шкіри, що виникли при медичному застосуванні ЛЗ (відчуття свербежу, висипання, кропив’янку, СЛ, ССД), що становило 36,8% загальної кількості повідомлень (табл. 1).
Групи ЛЗ, при застосуванні яких найчастіше виникають ПР із боку шкіри та її похідних, наведені в таблицях 2, 3.
Останній випадок виникнення ССД в Україні зареєстрований 12.07.2006 р. регіональним відділенням АР Крим. Він стався у дитини М., 2 років, чоловічої статі за 6 год після однократного прийому ЛЗ, що містить німесулід у дозі 50 мг. Препарат було призначено з приводу лікування гострої лихоманки, що виникла після численних укусів комарів. Алергологічний анамнез обтяжений (ексудативно-катаральний діатез, раніше спостерігалася алергічна реакція на зразок кропив’янки при застосуванні ампіоксу, вакцини Priorix). Інші ЛЗ дитині не призначали, тому розвиток ПР лікар пов’язав із призначенням німесуліду. Серед інших факторів, що могли сприяти розвитку тяжкого стану дитини, лікар не виключав численні укуси комарів та перегрів, однак зазначав, що ураження шкіри та слизових оболонок не спостерігалися до застосування німесуліду. ПР розпочалась із різкого погіршання самопочуття, слабкості, загальмованості. На шкірі всієї поверхні тіла з’явилися багатоморфні висипання (рис. 1, 2, 3). Далі висип розповсюдився на слизові оболонки очей, ротової порожнини, ануса, статевого члена. При огляді на поверхні тіла виявлено множинну ексудативну еритему, наявність багатокамерних бул із тенденцією до злиття з утворенням некрозу у центрі. На губах, слизових оболонках очей, ротової порожнини, носа – болючі пухирі та виразки, що викликали біль у роті, носі, очах, робили неможливим процес вживання рідини і їжі.
Дитину було госпіталізовано у міську дитячу лікарню за місцем проживання. У зв’язку з погіршанням стану через 2 доби пацієнта доставили санавіацією до Республіканської дитячої клінічної лікарні. Консиліумом всановлено діагноз – ССД, хворого госпіталізували до реанімаційного відділення. Протягом тижня проводили інтенсивну терапію, зокрема пульс-терапію Солу-Медролом. Вже за добу після початку інтенсивної терапії припинилося утворення елементів висипу, обмежилися зони некрозу. Зони ураження слизових оболонок обробляли ізотонічним розчином хлориду натрію, місцево застосовували антисептики. Вжиті заходи сприяли поступовому покращанню стану, спостерігалася позитивна динаміка лікування, через 7 днів з’явилися зони регенерації. Пацієнта перевели до кардіоревматологічного відділення лікарні, де продовжили лікування. На 22-у добу у задовільному стані із наявністю залишкових явищ перенесеного захворювання (на деяких ділянках шкіри залишилися гіперпігментації) хворого було виписано додому.
ССД – стан, який потенційно загрожує життю. Зазвичай він виникає при застосуванні ЛЗ. Проявляється змінами з боку шкіри та слизових оболонок, зокрема значним ушкодженням їхньої цілісності, відшаруванням епідермісу, утворенням множинних пухирів, що мають тенденцію до злиття, некротизування, виразок [1]. Показник смертності у хворих із ССД коливається у межах від 5 до 15% [2, 3].
ССД належить до тієї самої групи захворювань, що й TЕН, при якому виникає значне ураження епідермісу внаслідок некрозу. Зовнішній вигляд ураження нагадує опікову поверхню, при натискуванні на еритематозні ділянки часто спостерігається відшарування епідермісу (позитивний симптом Нікольського) [1, 4]. Ураженню слизових оболонок можуть передувати висока температура та грипоподібні симптоми, що виникають за декілька днів до появи шкірних проявів. У деяких хворих встановлений спочатку діагноз ССД може бути замінений на діагноз розповсюдженого ТЕН, за умов прогресування захворювання.
ССД та ТЕН відрізняються за причинами, проявами, прогнозом та лікуванням (табл. 4).

При лікуванні ССД потрібно негайно відмінити ЛЗ, застосування якого стало причиною розвитку цього захворювання. Подальша тактика лікування пацієнтів із ССД та ТЕН є подібною. Їх ведуть як опікових хворих, проводять гідратацію, антигіпертермічну, знеболювальну, іноді – антикоагулянтну терапію. Місцеве лікування передбачає консервативний підхід, коли використовують пов’язки з антисептиками, місцевими анестетиками, намагаючись не застосовувати хірургічні методи лікування. З метою попередження чи лікування системного інфікування призначають антибіотики. Дискусійним залишається питання щодо застосування кортикостероїдів у пацієнтів із СДД і ТЕН, що, за даними деяких дослідників, може призвести до збільшення показників смертності при цих патологіях [5-7]. Відкритим залишається питання доцільності внутрішньовенного застосування імуноглобуліну (ІГ) [8, 9], циклофосфаміду [10], циклоспорину [1] і талідоміду [12] при лікуванні ССД та ТЕН. Низка публікацій свідчать про позитивні результати застосування ІГ [8, 14], коли у хворих швидше припинялося відшарування шкіри і слизових оболонок [8], зменшувалося утворення пухирів і швидше наставало одужання [14]. В інших джерелах йдеться про те, що наслідком застосування ІГ є прогресування ураження шкіри, що навіть ставало причиною смерті пацієнтів [9]. Деякі автори не спостерігали користі від застосування ІГ [13]. Таким чином, питання доцільності застосування вищезазначених імуномодуляторів продовжує обговорюватися і потребує подальшого вивчення з більш чіткими поясненнями щодо визначення груп хворих, яким доцільно призначати ці ЛЗ.
Таким чином, вищеописаний випадок ССД як ПР на німесулід потребує подальшого ретельного обговорення. Передусім необхідно чітко визначитися щодо доцільності призначення цього засобу у дітей, особливо при гіпертермії. Останнє викликало гостру дискусію у всьому світі з наступним прийняттям серйозного рішення Європейською Комісією [15] щодо обмеження показань для застосування німесуліду та виключення дітей до 12 років із переліку тих пацієнтів, яким доцільно призначати цей препарат.

Література
1. Bachot N., Roujeau J.C. Differential diagnosis of severe cutaneous drug eruptions. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 561-572.
2. Morici M.V., Galen W.K., Shetty A.K. et al. Intravenous immunoglobulin therapy for children with Stevens-Johnson syndrome. J Rheumatol 2000; 27: 2494-2497.
3. Ghislain P.D., Roujeau J.C. Treatment of severe drug reactions: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and hypersensitivity syndrome. Dermatol Online J 2002; 8: 5.
4. Lyell A. Toxic epidermal necrolysis: an eruption resembling scalding of the skin. Br J Dermatol 1956; 68: 355-361.
5. Patterson R., Miller M., Kaplan M. et al. Effectiveness of early therapy with corticosteroids in Stevens-Johnson syndrome: experience with 41 cases and a hypothesis regarding pathogenesis. Ann Allergy 1994; 73: 27-34.
6. Cheriyan S., Patterson R., Greenberger P.A., Grammer L.C., Latall J. The outcome of Stevens-Johnson syndrome treated with corticosteroids. Allergy Proc 1995; 16: 151-155.
7. Tripathi A., Ditto A.M., Grammer L.C. et al. Corticosteroid therapy in an additional 13 cases of Stevens-Johnson syndrome: a total series of 67 cases. Allergy Asthma Proc 2000; 21: 101-105. 29.
8. Prins C., Kerdel F.A., Padilla R.S. et al. Treatment of toxic epidermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobulins: multicenter retrospective analysis of 48 consecutive cases. Arch Dermatol 2003; 139: 26-32.
9. Bachot N., Revuz J., Roujeau J.-C. Intravenous immunoglobulin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a prospective noncomparative study showing no benefit on mortality or progression. Arch Dermatol 2003; 139: 33-36.32.
10. Heng M.C.Y., Allen S.G. Efficacy of cyclophosphamide in toxic epidermal necrolysis: clinical and pathophysiologic aspects. J Am Acad Dermatol 1991; 25 (pt 1): 778-786.
11. Arevalo J.M., Lorente J.A., Gonzalez-Herrada C., Jimenez-Reyes J. Treatment of toxic epidermal necrolysis with cyclosporin A J Trauma 2000; 48: 473-478.
12. Wolkenstein P., Latarjet J., Roujeau J.-C. et al. Randomised comparison of thalidomide versus placebo in toxic epidermal necrolysis. Lancet 1998; 352: 1586-1589.
13. Shortt R., Gomez M., Mittman N., Cartotto R. Intravenous immunoglobulin does not improve outcome in toxic epidermal necrolysis. J Burn Care Rehabil 2004; 25: 246-255.
14. Metry D.W., Jung P., Levy M.L. Use of intravenous immunoglobulin in children with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: seven cases and review of the literature. Pediatrics 2003; 112: 1430-1436.
15. Emea, committee for proprietary medicinal products (cpmp) opinion following an article 31 referal concerning nimesulide containing medicinal products, cpmp/1724/04, 7 May 2004. http://www.emea.eu.int/htms/human/referral/referral.htm.