Препараты кальция и витамина D в профилактике и лечении остеопороза

Остеопороз – наиболее распространенное системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и структурными изменениями костной ткани, которые выражены настолько, что даже при незначительной травме могут возникать переломы. В последние десятилетия данная проблема приобрела особое значение вследствие двух тесно связанных демографических процессов: резкого увеличения в популяции количества людей пожилого и старческого возраста и, как следствие, увеличение числа женщин в постменопаузальном периоде жизни. Приблизительно у каждой третьей женщины после 65 лет наблюдается, как минимум, один перелом костей. Остеопоротические переломы существенным образом влияют на заболеваемость и смертность. Переломы бедренной кости приводят к снижению ожидаемой средней продолжительности жизни на 12-15%. После перелома бедра до 20% больных умирают в течение первых 6 мес, около 50% не могут передвигаться без посторонней помощи, а треть теряют способность к самообслуживанию. Суммарный риск остеопоротических переломов в возрасте 50 лет составляет 39,7% для женщин и 13,1% для мужчин [2-4].
Профилактика системного остеопороза, в частности постменопаузальной его формы, предусматривает продолжительное использование препаратов кальция (Са) и витамина D.
Кальций и его соединения играют ключевую роль в процессах минерализации и формирования скелета. По мнению многих исследователей, именно Са по сравнению с другими минеральными элементами принадлежит определяющая роль в формировании пика костной массы и метаболизме костной ткани. В зависимости от возраста содержание Са в организме колеблется в пределах от 0,8 до 1,7%. В абсолютных цифрах это составляет около 25-30 г у новорожденных и 850-1400 г у взрослых. Приблизительно 98-99% Са находится в костной и хрящевой тканях в виде кристаллов гидроксиаппатита, остальное количество – в мягких тканях и внеклеточной жидкости [1, 3]. Поскольку Са в основном концентрируется в костях, изменение его баланса обычно связано с усилением роста или резорбцией скелета. Кальций минеральной фазы на поверхности кристаллов уравновешен с ионами внеклеточной жидкости; обмену подлежит лишь небольшое количество общего Са (~0,5%). Кинетические исследования с использованием радиоактивного Са⁴⁷ показали, что в скелете ежегодно обменивается до 18% общего содержания кальция.
Количество Са, которое всасывается в кишечнике, зависит от уровня его потребления. При недостаточном поступлении Са с пищей преобладает активный трансцеллюлярный транспорт Са в двенадцатиперстной кишке над парацеллюлярным пассивным транспортом, который является преимущественным в тонкой и подвздошной кишках при нормальном или высоком его потреблении. Биологическая способность Са ко всасыванию при высоком уровне его потребления (более 800 мг/сут) не очень важна. Достаточное потребление витамина D – другой важный фактор, влияющий на всасывание Са, поскольку активный транспорт Са прямо пропорционален наличию в клетках кишечника кальбиндина (calbindin D_9k), биосинтез которого полностью зависит от витамина D. Большое значение при оценке питания людей пожилого и старческого возраста занимают синдром мальабсорбции и патология желудочно-кишечного тракта, частота которых значительно увеличивается с возрастом. Дефицит микро- и макронутриентов, который развивается на фоне этих заболеваний, приводит к развитию остеопороза и повышению частоты переломов шейки бедренной кости.
Выведение Са из организма в значительной степени зависит от характера питания. Преобладание в пищевом рационе продуктов с кислой реакцией среды (мяса, круп, хлеба) приводит к выделению Са с мочой, а избыток продуктов со щелочной реакцией способствует выделению Са с калом [2, 4].
Нормы потребления Са для взрослых и связь между его потреблением и возникновением остеопороза являются предметом многочисленных споров, однако большинство исследователей придерживаются мнения, что для предупреждения отрицательного кальциевого баланса необходимо потребление кальция в количестве не менее 1000-1500 мг/сут (табл. 1). Потребность в Са значительно возрастает в период беременности и лактации.
В настоящее время в мировой литературе существует множество данных о недостаточном содержании кальция в пищевых рационах различных популяций. Большинство женщин в постменопаузальном периоде, проживающих в Германии, употребляют Са в дозе менее 800 мг/сут, 61% женщин в пременопаузальном и 75% пациенток в постменопаузальном периодах, проживающих в Австралии, – меньше рекомендованных норм, при этом 29% женщин в постменопаузе потребляют Са менее 500 мг/сут. Адекватные уровни употребления кальция и физической активности положительно влияют на минеральную плотность костной ткани (МПКТ), предотвращая ее ускоренную потерю, особенно у женщин в постменопаузальном периоде.
Поддержание кальциевого баланса в организме зависит не только от уровня его поступления с пищей, но и от интенсивности его всасывания в желудочно-кишечном тракте, которое, в свою очередь, определяется многими причинами, а именно: функциональным состоянием органов желудочно-кишечного тракта, характером соединений Са в пищевом рационе и их количеством, обеспеченностью витамином D, соотношением Са и других минеральных элементов.
Важным источником солей кальция являются молоко и приготовленные из него продукты, различные виды сыров. Кроме того, молоко способно повышать всасывание Са, содержащегося в других продуктах – злаковых, овощах, фруктах. Богаты кальцием рыбные продукты, лесные орехи, цветная и морская капуста (табл. 2). Препятствуют усвоению кальция продукты с высоким содержанием щавелевой кислоты (шпинат, крыжовник, смородина и др.), а также заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная, желчекаменная болезнь, хронические гепатиты и пр.) [2, 4, 5].
Необходимо отметить, что всасывание Са в тонком кишечнике с возрастом уменьшается, а у больных с остеопорозом оно еще меньше, чем у здоровых людей того же возраста. К тому же больные остеопорозом и люди пожилого возраста (старше 65 лет) не способны компенсировать сниженное потребление Са усиленной абсорбцией, которая является основным механизмом предупреждения отрицательного кальциевого баланса. Без усиленной абсорбции организм не может нивелировать неминуемые потери Са с мочой и калом, вследствие чего его содержание в сыворотке поддерживается только за счет выхода из костной ткани. На эти возрастные изменения свой отпечаток накладывает то обстоятельство, что постменопаузальный период связан со снижением абсорбции Са и отрицательным кальциевым балансом.
В последние годы было показано, что высокая частота переломов в популяции людей, проживающих в Южной Норвегии, связана с региональным недостатком определенных микроэлементов, поэтому сегодня ведется дискуссия относительно возможного влияния марганца, цинка, меди, бора и других микроэлементов на метаболизм костной ткани [4].
Основным витамином, регулирующим обмен кальция в организме и активно влияющим на состояние костной ткани, является витамин D. Последний принимает непосредственное участие в транспорте ионов Са и неорганического фосфора через клеточные барьеры, в процессе их всасывания в кишечнике, реабсорбции в почечных канальцах и мобилизации из костной ткани, а также влияет на функциональное состояние щитовидной, паращитовидных, половых желез, обеспечивая кальцификацию костной ткани с правильным формированием скелета. Он необходим для предупреждения остеомаляции при отсутствии солнечного света, но еще более важен для профилактики остеопороза и вторичного гиперпаратиреоза [2, 4, 5].
Следует отметить, что наряду с положительным влиянием на состояние костной ткани витамин D играет важную роль в предупреждении возникновения некоторых онкологических заболеваний, прогрессировании остеоартроза, системного склероза, артериальной гипертензии и др.
Витамин D содержится только в продуктах питания животного происхождения, тем не менее, последние лишь частично удовлетворяют потребность организма в этом витамине. Основное его количество образуется в коже под действием ультрафиолетовых лучей (рис. 1). В отличие от других витаминов, кальциферол способен создавать в организме депо. Наиболее богаты витамином D печень рыб, рыбий жир, яичный желток, молочные продукты. Содержание его в пищевом рационе увеличивается в весенне-летний и уменьшается в осенне-зимний период [4].
При анализе содержания кальция в пищевом рационе нами установлено, что только 3% женщин в постменопаузальном периоде употребляли кальций в дозе более 1000 мг/сут, 19,2% – более 700 мг/сут, 80,8% – менее 700 мг/сут и почти половина (46,5%) пациенток – менее 400 мг/сут (рис. 2).
Средний уровень потребления кальция в возрастных группах составлял соответственно: 55-59 лет – 557,1±98,8 мг/сут, 60-64 года – 457,1±30,7 мг/сут, 65-69 лет – 435,2±34,2 мг/сут, 70-74 года – 470,9±34,3 мг/сут. Пищевые рационы с низким содержанием Са характеризовались также уменьшением содержания белков, жиров, углеводов, микро- и макроэлементов и витаминов, что подтверждают результаты других исследований [4]. Гистограмма распределения значений уровня кальция в суточном рационе украинских женщин в постменопаузальном периоде представлена на рисунке 3. Как видно из полученных данных, в пищевом рационе таких женщин преобладает низкое содержание Са, при этом наблюдается непараметрическое распределение данного показателя.
Также установлено, что уровень потребления витамина D в рационе питания украинских женщин значительно ниже рекомендованного, хотя и не связан со структурно-функциональными нарушениями состояния костной ткани. Низкий уровень поступления витамина D с пищей ассоциирован с увеличением частоты остеопоротических переломов у женщин в постменопаузальном периоде, что подтверждают результаты других исследований.
Профилактика системного остеопороза, в частности постменопаузальной его формы, предусматривает длительное применение препаратов кальция и витамина D. В решении группы экспертов подчеркивается необходимость использования препаратов кальция и витамина D в профилактике и лечении остеопороза [5]:

• Остеопороз – заболевание, залогом успешного лечения которого является постоянное наблюдение врача за его течением.
• Препараты кальция и витамина D фармакологически активны, безопасны и эффективны в профилактике и лечении остеопороза и остеопоротических переломов при их использовании в адекватных дозах.
• Кальций и витамин D – препараты первой линии в профилактике и лечении остеопороза, хотя большинство пациентов с установленным остеопорозом нуждаются в дополнительном приеме более активных антирезорбтивных средств (кальцитонина, бисфосфонатов и др.).
• Применение препаратов кальция и витамина D является рентабельным в профилактике и лечении остеопороза.
• Остается на низком уровне понимание эффективности применения кальция и витамина D в профилактике и лечении остеопороза, в связи с чем необходима дальнейшая образовательная работа среди врачей и пациентов из групп риска.
• Для того чтобы препараты кальция и витамина D изготовлялись по стандартам GMP, а врачи и другие работники здравоохранения продолжали обеспечивать руководство оптимальным использованием указанных средств, они, как и раньше, должны быть отнесены к лекарственным препаратам согласно Европейской директиве 2001/83/EC.

Результаты контролируемых исследований доказывают, что регулярный длительный прием препаратов Са в достаточной дозе не только угнетает темпы резорбции костной ткани, но и снижает риск остеопоротических переломов костей. Данные лонгитудинальных исследований свидетельствуют о том, что эффективность приема Са зависит от дозы: зарегистрировано снижение на 60% количества переломов бедренной кости у мужчин и женщин, принимающих Са более 765 мг/сут, по сравнению с теми, кто принимал около 470 мг/сут. В эпидемиологических исследованиях установлено снижение риска возникновения переломов шейки бедренной кости при длительном приеме препаратов кальция, а также уменьшение потери костной ткани с возрастом на 50%.
В 2002 г. Marcus et al. провели анализ основных рандомизированных клинических исследований, касающихся эффективности применения препаратов кальция и витамина D в профилактике и лечении системного остеопороза (табл. 3).
Данные доказательной медицины свидетельствуют об эффективности препаратов кальция и витамина D в профилактике и лечении системного остеопороза (табл. 4).
Известно, что у женщин в пременопаузальном и постменопаузальном периодах наблюдаются циркадные изменения резорбции костной ткани с максимальной ее выраженностью в ранние утренние часы, что отражает циркадные колебания синтеза паратиреоидного гормона [4]. Поэтому препараты кальция наиболее эффективны при приеме в вечерние часы.
Анализ литературных данных свидетельствует о том, что на фоне приема препаратов кальция в рекомендованных дозах побочные эффекты развиваются чрезвычайно редко (приблизительно с такой же частотой, как и в группе больных, принимающих плацебо). Доказано, что уровень употребления кальция в дозе менее 700 мг/сут является фактором риска мочекаменной болезни.
К препаратам кальция первого поколения относятся его простые соли: карбонат, хлорид, монофосфат, дифосфат, трифосфат, глицерофосфат, цитрат, глюконат, лактат. Содержание элементарного кальция в различных солях варьирует (табл. 5), наибольшее оно в карбонате и трифосфате кальция. Среди других простых солей кальция особого внимания заслуживает цитрат, который усваивается независимо от времени приема пищи и состояния желудочно-кишечного тракта. Простые соли кальция недороги и общедоступны. Вместе с тем для полноценного усвоения их необходимо комбинировать с витамином D (из расчета не менее 400 МЕ/сут) или его активными метаболитами [3, 5].
Вышеизложенное послужило стимулом к разработке препаратов Са второго поколения – комплексов солей кальция (чаще всего карбоната) с витамином D. Результатом этого стали увеличение биодоступности кальция и улучшение эффективности лечения. Однако использование данных лекарственных средств требует взвешенного подхода в отношении длительности приема. Общеизвестно, что жирорастворимые витамины, в том числе витамин D, при длительном приеме склонны накапливаться в организме. Чем больше содержание витамина D в препарате, тем выше риск кумуляции и развития гипервитаминоза. При длительном приеме таких средств обязательным является регулярный контроль уровня Са в крови и моче [3, 5].
К препаратам кальция третьего поколения относят комплексы кальция, витамина D и микроэлементов, дублирующих его кальцийсберегающие функции и положительно влияющих на метаболизм костной и хрящевой ткани (бор, цинк, медь, марганец и др.). Так, цинк обеспечивает активность более 200 ферментов, в том числе и щелочной фосфатазы. Медь участвует в синтезе коллагена и эластина, препятствуя деминерализации костей. Марганец нормализует синтез гликозаминогликанов, необходимых для формирования костной и хрящевой ткани. Бор регулирует активность паратиреоидного гормона, ответственного за обмен кальция, магния, фосфора. Включение перечисленных микроэлементов в состав препарата позволяет значительно расширить сферу его применения [1, 3].
Представителями третьего поколения препаратов кальция на фармацевтическом рынке Украины являются кальцемин и кальцемин-адванс, которые содержат кальций в виде цитрата и карбоната, витамин D, магний, цинк, марганец, бор. Соли кальция, содержащиеся в кальцемине (цитрат и карбонат), относятся к группе солей с высоким содержанием элементарного кальция. Доказано, что цитратная соль кальция через 3 мес на фоне приема витамина D, в отличие от карбонатной соли, достоверно снижает уровень маркеров резорбции костной ткани (дезоксипиридинолина – на 19%, N-телопептида – на 30%, С-телопептида – на 31%) у женщин в постменопаузальном периоде (рис. 4). Кроме того, кальция цитрат снижает риск образования конкрементов в мочевыводящих путях, уменьшает гиперсекрецию ПТГ и усваивается независимо от функционального состояния желудочно-кишечного тракта.
При сравнении в эксперименте эффективности препаратов кальция первого (соль кальция) и третьего (кальцемин) поколений в коррекции биомеханических нарушений костной ткани у самок крыс разного возраста после двусторонней овариэктомии (модель экспериментального остеопороза), установлено, что хирургическая кастрация приводит к ухудшению механических свойств костной ткани – достоверно снижается показатель работы разрушения кости (рис. 5). Прием простой соли кальция ведет к недостоверному повышению данного показателя, тогда как применение кальцемина имеет достоверно больший лечебный эффект: прочность костной ткани восстанавливается до уровня интактных животных [4].
Увеличение индекса прочности костной ткани было отмечено и у женщин в постменопаузальном периоде, получавших кальцемин в течение 6 и более мес. Препарат является эффективным средством в реабилитации больных с остеопоротическими переломами проксимального отдела бедренной кости. Шестимесячный курс лечения способствует увеличению прочности костной ткани, улучшает ее качество, снижает выраженность болевого синдрома в травмированной и непораженной нижних конечностях независимо от вида перелома и метода лечения [5].
Необходимо помнить, что препараты кальция способны повышать эффективность антирезорбентов в комплексе антиостеопоротической терапии. Так, в 1998 г. в американском журнале питания J.W. Nievis et al. провели метаанализ 31 опубликованного исследования, в 20 из которых пациенткам применяли ЗГТ в комбинации с дополнительным введением кальция, в 11 – без него. Эффективность лечения была достоверно выше у пациентов первой группы (рис. 6).
Подобная картина наблюдалась при анализе эффективности лечения постменопаузального остеопороза кальцитонином для интраназального введения (200 МЕ на прием). Прирост костной массы выявлен только в 6 исследованиях, в которых наряду с кальцитонином в течение двух лет пациенты дополнительно принимали кальций, тогда как у пациентов, принимавших только кальцитонин, без дополнительного введения кальция, отмечена отрицательная динамика показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника (-0,2%).
К лекарственным средствам на основе витамина D, применяющимся для фармакопрофилактики и фармакотерапии остеопороза, относят его активный метаболит – 1,25(OН)₂D₃ (кальцитриол) и синтетическое 1α-производное активного метаболита витамина D – 1α, 25(OН)D₃ (альфакальцидол). Оба препарата обладают одинаковым спектром фармакологических свойств и механизмом действия, однако отличаются фармакокинетическими параметрами и некоторыми особенностями терапевтического действия [3, 5]. Основные механизмы действия активных метаболитов витамина D представлены в таблице 6.
Таким образом, препараты кальция и витамина D необходимы в профилактике и лечении постменопаузального и сенильного остеопороза, коррекции нарушений кальциевого обмена у лиц пожилого и старческого возраста, в период активного роста детей и подростков для формирования здорового скелета, в комплексном лечении заболеваний пародонта, профилактике и лечении структурно-функциональных нарушений костной ткани у населения, проживающего в экологически неблагоприятных регионах. Кроме того, эти препараты необходимо использовать в качестве базисного средства для профилактики и лечения системного остеопороза антирезорбентами (ЗГТ, кальцитонины, бисфосфонаты). Полученные результаты экспериментально-клинических исследований, свидетельствуют об улучшении биомеханических свойств костной ткани, уменьшении выраженности болевого синдрома, увеличении прочности и плотности костной ткани, отсутствии побочных эффектов и разрешают рекомендовать кальцемин как приоритетное средство в базисной терапии и профилактике первичного и вторичного системного остеопороза.

Литература
1. Поворознюк В.В., Григор’єва Н.В. Застосування препаратів кальцію та вітаміну D у профілактиці та лікуванні остеопорозу // Український ревматологічний журнал. – 2001. – № 3-4. – С. 33-38.
2. Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение / Под ред. Н.А. Коржа, В.В. Поворознюка, Н.В. Дедух, И.А. Зупанца. – Харьков: Золотые страницы, 2002. – 647 с.
3. Поворознюк В.В. Кальцій та вітамін D у профілактиці та лікуванні остеопорозу // Здоров’я України. – 2002. – № 8. – С. 5-8.
4. Поворознюк В.В., Григорьева Н.В. Менопауза и костно-мышечная система. – К.: ТМК, 2004. – 512 с.
5. Поворознюк В.В. Захворювання кістково-м’язової системи в людей різного віку (вибрані лекції, огляди, статті): У 2 т. – К., 2004. – Т. 2. – 520 с.