Антикоагуляція при COVID‑19: систематичний огляд, метааналіз і рекомендації експертів клініки Мейо

Однією з важливих особливостей нової коронавірусної хвороби (COVID-19) є підвищений ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ). Цей систематичний огляд підсумовує поточні дані про ризик ВТЕ, лабораторні маркери, їхню прогностичну цінність й ефективність антикоагуляції при COVID-19. Також надано настанови щодо профілактики та лікування ВТЕ при COVID-19 від міждисциплінарної групи спеціалістів клініки Мейо.

Методи

Систематичний огляд виконано згідно з рекомендаціями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Аналітична основа роботи представлена на ­рисунку 1.

Рисунок 1. Аналітична основа дослідження

До огляду включали первинні дослідження (проспективні та ретроспективні) за участю пацієнтів із COVID-19, у яких повідомлялося щонайменше про одне з такого:

• частота порушень згортання крові;
• лабораторні показники згортання крові;
• ефективність фармакологічної антикоагуляції.

Автори не розглядали дослідження з менш ніж 100 учасниками, в яких повідомлялося лише про поширеність коагулопатії без терапевтичного втручання.

Пошук досліджень проводили в медичних базах даних MEDLINE й EMBASE від початку першого спалаху COVID-19 у листопаді 2019 р. до 1 травня 2020 р. (без будь-яких мовних обмежень); пошук було доповнено аналізом попередніх систематичних оглядів. Вісім рецензентів оцінювали кожне дослідження на відповідність вимогам, спочатку вивчаючи тези, згодом – повний текст статей, які вважалися потенційно прийнятними. Скринінг і вилучення даних проводилися в режимі одного рецензента.

За можливості автори проводили метааналіз, застосовуючи модель випадкових ефектів DerSimonian-Laird. Для всіх статистичних обчислень використовували програмне забезпечення R Project із відкритим кодом. За неможливості виконання метааналізу дані синтезували наративно.

На основі доказів, узагальнених у систематичному огляді, експерти клініки Мейо в галузі гематології, пульмоно­логії, кардіології та реаніматології розробили настанови для клінічної практики щодо профілактики та лікування ВТЕ у хворих на COVID-19.

Результати

Із 4070 публікацій було відібрано 37 досліджень, 36 із них – ретроспективні. Серед включених до аналізу випробувань 8 проведено на базі відділень інтенсивної терапії (ВІТ), решту – в звичайних стаціонарах, жодного – в амбулаторних умовах. Випробування виконували в 6 країнах, у т. ч. у Китаї (28), Франції (3), Італії (2), Нідерландах (2), Ірландії (1) та США (1). Когорти складали від 24 до 2773 пацієнтів із підтвердженим діагнозом COVID-19. Загальна смертність – 56%. Не виявлено досліджень за участю пацієнтів із COVID-19, які отримували тривалу антикоагуляцію.

Лабораторні показники

Частота аномальних параметрів коагуляції була такою:

• підвищений рівень D-димеру – 42%;
• коагулопатія, включно з тромбоцитопенією, подовженням протромбінового часу (ПТЧ) ­та/або активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), – 28%;
• тромбоцитопенія – 20%;
• подовження АЧТЧ – 11%;
• подовження ПТЧ – 7%.

Коагулопатія при COVID-19 суттєво відрі­знялася від синд­рому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ):

• підвищеними рівнями фібриногену (при ДВЗ вони низькі та часто становлять <1 г/л);
• легкою тромбоцитопенією (при ДВЗ кількість тромбоцитів зазвичай <50×109/л);
• незначним подовженням ПТЧ (на 1-2 с порівняно з 3-6 с і більше при ДВЗ).

Прогностичні маркери

Пацієнти з тяжкими та критичними формами COVID-19 частіше мали підвищення рівня D-димеру понад 1 мкг/мл (відносний ризик (ВР) 3,14; 95% довірчий інтервал (ДІ) ­2,26-4,38; 2 дослідження, I2=0%) та тромбоцитопенію (ВР 1,78; 95% ДІ 1,18-2,69; 3 дослідження, I2=9%) порівняно з пацієнтами з легким і середнім ступенем тяжкості захворювання.

В осіб, які не вижили, частіше спостерігалися підвищення показника D-димеру (ВР 4,78; 95% ДІ 2,47-9,25; 4 дослідження, I2=66%), тромбоцитопенії (ВР 4,56; 95% ДІ ­1,09-19,09; 4 дослідження, I2=96%) та ДВЗ (ВР 71,88; 95% ДІ ­3,42-1508,54; 2 дослідження, I2=86%).

Частота ВТЕ

Частота ВТЕ в пацієнтів ВІТ із COVID-19 повідомлялася в трьох дослідженнях і коливалася від 2 до 69%. Цей широкий діапазон відображає різні стратегії виявлення цього ускладнення. У випробуваннях, в яких ультра­звукове дослідження (УЗД) проводилося лише за наявності клінічної підозри, частота ВТЕ була низькою – від 2 до 4%. У дослідженні, в якому було передбачено обов’язкове УЗД для всіх пацієнтів при госпіталізації та на 7-й день, частота ВТЕ становила 69%.

Частота тромботичних ускладнень у пацієнтів із COVID-19, госпіталізованих до звичайного стаціонару, повідомлялася в одному дослідженні та становила 6,6%, у т. ч. ВТЕ – 3,8% (з них 2,5% припадали на тромбоемболію легеневої артерії та 1,3% – на тромбоз глибоких вен), інсульту – 1,9%, гострого коронарного синдрому – 1%.

Одне дослідження виявило вищу частоту тромбозу серед пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 порівняно з легкою формою захворювання (6,6 vs 3,7%).

Метааналіз продемонстрував, що у хворих на COVID-19 частота тромбозу глибоких вен у середньому складає 2% (95% ДІ 0-5%), тромбоемболії легеневої артерії – 17% (95% ДІ 6-33%), інсульту – 2% (95% ДІ 1-3%), інфаркту міокарда – 1% (95% ДІ 0-2%), ДВЗ – 6% (95% ДІ 3-9%). Загальну частоту ВТЕ в пацієнтів із COVID-19 не розраховували через високу гетерогенність досліджень.

Ефективність антикоагуляції

Метааналіз двох порівняльних досліджень не виявив статистично значимої різниці щодо смертності при застосуванні антикоагулянтів і без них (ВР 0,99; 95% ДІ 0,82-1,19; I2=0%).

В одному когортному дослідженні 45 пацієнтів із рівнем D-димеру понад 3,0 мкг/мл, які отримували нефракціонований гепарин (НФГ), мали нижчу смертність, аніж ті, хто не отримував НФГ (32,8 vs 52,4%; р=0,02).

В одному дослідженні частота ВТЕ була значно вищою при застосуванні антикоагулянтів у профілактичних дозах порівняно з терапевтичними (100 vs 56%; р=0,03). Однак невеликий обсяг вибірки цього дослідження обмежує інтер­претацію результатів.

Загалом достовірність доказів щодо ефективності антикоагуляції оцінюється як дуже низька, враховуючи спостережний характер досліджень і малий розмір вибірок.

Консенсус експертів

Профілактика тромбозу

Експерти клініки Мейо пропонують алгоритм ведення пацієнтів, які потребують госпіталізації щодо ускладнень COVID-19 (рис. 2).

Рисунок 2. Запропонований підхід до ведення пацієнтів із COVID‑19, які потребують госпіталізації у зв’язку з ускладненнями

По-перше, слід визначити, чи отримує пацієнт терапевтичну антикоагуляцію на момент госпіталізації щодо COVID-19. Для хворих, котрі отримують її, необхідно розглянути можливість переходу на парентеральну антикоагуляцію, а саме НФГ або низькомолекулярний гепарин, особливо якщо передбачаються інвазивні процедури.

По-друге, для пацієнтів, які не отримують на момент госпіталізації терапевтичну антикоагуляцію, слід визначити оптимальну форму профілактики ВТЕ, для чого насамперед необхідно оцінити ризик кровотечі.

Хворим з активною кровотечею, тяжкою тромбоцитопенією (кількість тромбоцитів <25×109/л) або вродженою коагулопатією показана нефармакологічна профілактика за допомогою пристроїв переміжної компресії. Щойно кровотеча буде надійно зупинена, кількість тромбоцитів нормалізується або буде призначено відповідне лікування вродженої коагулопатії, варто знову розглянути доцільність медикаментозної профілактики ВТЕ.

У всіх госпіталізованих пацієнтів з COVID-19 за відсутності протипоказань слід віддавати ­перевагу еноксапарину дозою 40 мг підшкірно 1 р/добу. Для хворих з індексом маси тіла понад 40 кг/м2 або масою тіла понад 120 кг доза еноксапарину має бути збільшена до 40 мг 2 р/добу.

Для пацієнтів із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) доцільним є застосування НФГ дозою 5000 ОД 2-3 р/добу.

У хворих із гепарин-індукованою тромбоцитопенією в анамнезі та задовільною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥30 мл/хв) можна застосовувати фондапаринукс дозою 2,5 мг підшкірно 1 р/добу.

По-третє, одразу після госпіталізації необхідно виконати такі лабораторні аналізи, як загальний аналіз крові з формулою, ПТЧ/АЧТЧ, рівень фібриногену та D-димеру. Доцільною є періодична повторна оцінка таких пара­метрів, як кількість тромбоцитів і рівень D-димеру (­особливо в умовах ВІТ), оскільки вони мають прогностичну цінність. Пацієнтам із подовженням ПТЧ або АЧТЧ необхідна детальніша оцінка системи згортання крові, щоб виключити іншу патологію (системний червоний вовчак, дефіцит певних факторів згортання тощо).

По-четверте, окремий підхід необхідний пацієнтам, які потребують госпіталізації до ВІТ.

Усім хворим під час госпіталізації до ВІТ доцільно проводити скринінгове УЗД вен нижніх кінцівок для виключення субклінічного чи безсимптомного тромбозу глибоких вен. В осіб із виявленим тромбозом глибоких вен має бути розпочата терапевтична антикоагуляція. За нормальних результатів УЗД у пацієнтів ВІТ слід додатково оцінити ризик ВТЕ за допомогою рівня D-димеру.

Пацієнти ВІТ із низьким ризиком ВТЕ повинні отримувати еноксапарин 40 мг підшкірно 1-2 р/добу залежно від маси тіла. Хворим із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) слід призначити НФГ з поправкою на масу тіла. Рекомендується щоденна клінічна оцінка щодо виявлення ознак і симптомів ВТЕ із проведенням візуалізаційного дослідження за найменшої потреби. УЗД вен верхніх кінцівок необхідне за наявності набряку руки в пацієнтів із центральним венозним катетером.

Для пацієнтів ВІТ із високим ризиком ВТЕ (рівень ­D-димеру >3,0 мкг/мл) слід розглянути агресивніший підхід до профілактики ВТЕ: еноксапарин 30 мг 2 р/день для пацієнтів із масою тіла <120 кг (індекс маси тіла ≤40) та 40 мг 2 р/день для хворих із більшою масою тіла. У пацієнтів із високим ризиком ВТЕ ефективність антикоагуляції варто контролювати за допомогою оцінки анти-Ха-активності через 4 год після третьої дози (цільовий рівень – від 0,2 до 0,4 МО/мл). Реко­мендується щоденна клінічна оцінка щодо виявлення ознак і симптомів ВТЕ з проведенням візуалізаційного дослідження за найменшої потреби та рутинне щотижневе УЗД вен нижніх кінцівок під час усього періоду перебування в реанімації. Для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) розумною альтернативою є НФГ дозою 5000 ОД 3 р/добу. Варто розглянути можливість щотижневого УЗД вен верхніх кінцівок в осіб із внутрішньовенним катетером для своєчасного виявлення катетер-асоційованого тромбозу.

Ухвалення рішення щодо продовження антикоагуляції після виписки зі стаціонару (до 35-45 днів) потребує ретельного балансу між ризиком ВТЕ та кровотеч. Хоча на сьогодні немає даних про розширену тромбопрофілактику в пацієнтів із COVID-19, цей підхід може бути корисним для хворих, які одужують від легеневих проявів цієї хвороби (особливо тих, хто менш мобільний).

Лікування ВТЕ

Якщо виявлено ВТЕ, слід розпочати терапію парентеральними антикоагулянтами. При веденні таких пацієнтів необхідно керуватися тими самими принципами, що застосовуються для хворих без COVID-19. Після стабілізації стану хворого можна перевести на пероральну антикоагулянтну терапію.

Тривалість антикоагулянтної терапії залежатиме від клінічної ситуації. Зазвичай мінімальна тривалість терапевтичної антикоагуляції становить 3 міс.

Обмеження та напрями подальших досліджень

Явними обмеженнями цієї роботи є відсутність високо­якісних доказів і швидкий процес розробки настанови.

Що стосується напрямів для подальших досліджень, то й досі залишається низка запитань без відповіді щодо коагулопатії та COVID-19:

1. обмежені дані щодо поширеності ВТЕ в пацієнтів, госпіталізованих до звичайних стаціонарів, а не до ВІТ;
2. немає даних щодо частоти ВТЕ в амбулаторних хворих на COVID-19;
3. обмежені дані про частоту кровотеч у госпіталізованих пацієнтів із COVID-19, які отримують антикоагулянти в профілактичних або терапевтичних дозах;
4. не існує ідеальної стратегії скринінгу на тромбоз глибоких вен або тромбоемболію легеневої артерії в пацієнтів ВІТ із COVID-19. Значна частка таких хворих перебуває на штучній вентиляції легень у положенні лежачи на спині, що ускладнює ретельне проведення УЗД;
5. розроблені раніше стратегії оцінки ризику ВТЕ можуть бути хибними для пацієнтів із COVID-19, у яких частота ВТЕ є значно вищою (порівняно з іншими групами населення);
6. використання D-димеру як негативного прогностичного маркера для виключення ВТЕ може мати меншу цінність (аніж у загальній популяції), оскільки лабораторною ознакою COVID-19 є підвищення рівня D-димеру.

Висновки

Особливість перебігу COVID-19 – підвищений ризик ВТЕ, а характерними лабораторними ознаками коронавірусної інфекції є тромбоцитопенія, підвищений рівень фібриногену та D-димеру, що асоціюються з гіршим прогнозом. Висока частота тромботичних ускладнень при COVID-19 потребує проведення тромбопрофілактики з ретельним балансом користі та ризику кровотеч. Варто зауважити, що наведені в цій публікації настанови щодо антикоагуляції при COVID-19 базуються на доказах низької достовірності. Очікуємо на майбутні дослідження, що нададуть змогу розробити потужніші рекомендації для клінічної практики.

Список літератури знаходиться в редакції.

McBane R.D. et al. Anticoagulation in COVID-19: A Systematic Review,Meta-analysis, and Rapid Guidance From Mayo Clinic. Mayo Clin. Proc. 2020 Nov; 95 (11): 2467-2486.

Реферативний переклад з англ. Наталі Александрук