Взаимодействие алкоголя и кардиоваскулярных препаратов

Проблема фармацевтического, фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействий лекарственных средств в условиях современной комбинированной фармакотерапии является одной из наиболее сложных в методологическом отношении и требующих безотлагательного решения фармакологами и фармацевтами с использованием комплексного подхода. Эта проблема особенно остро стоит в плане изменения активности кардиоваскулярных лекарственных средств на фоне употребления алкоголя. С одной стороны, это обусловлено широким использованием средств различных фармакологических групп для лечения весьма распространенной патологии сердечно-сосудистой системы, главным образом, артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), сердечно-сосудистой недостаточности, аритмий, атеросклероза, включая нарушения мозгового кровообращения. С другой стороны, актуальность исследований такого рода объясняется широким и неограниченным использованием этилового спирта во многих сферах жизнедеятельности человека и его пагубным влиянием на сократительную активность миокарда, функциональное состояние резистивных и емкостных сосудов и деятельность центральной нервной системы (ЦНС) [1-4].
Результаты социологических исследований свидетельствуют о том, что потребление алкогольных напитков в мире из года в год возрастает. По оценкам экспертов, употребление алкоголя в Украине имеет отрицательную тенденцию: в 1991 г. оно равнялось 10,6 л абсолютного алкоголя на душу населения, а в 2000 г. — приблизительно 13 л. Выборочные исследования показывают, что лишь 9,5% мужчин и 21% женщин старше 18 лет ведут трезвый образ жизни [5, 6]. Однако можно с уверенностью утверждать, что люди, избегающие употребления алкогольных напитков, так или иначе, подвергаются действию этанола [7, 8]. Его используют в медицинской практике для приготовления настоек, жидких экстрактов и микстур, предназначенных для приема внутрь, применяют наружно в качестве антисептических и раздражающих средств. Этиловый спирт в минимальных количествах содержится во многих продуктах питания, получил широчайшее применение в промышленности в качестве растворителя, является конечным или промежуточным продуктом при изготовлении многих моющих и смягчающих средств, эмульгаторов, смазочных материалов [9].
В то время, как биологический эффект этилового спирта в отношении организма здорового человека может быть практически безопасен, у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, особенно на фоне фармакологической коррекции, действие алкоголя может приводить к серьезным нарушениям и опасным для жизни последствиям. Алкоголь, обладая известной биологической активностью, способен взаимодействовать со многими кардиоваскулярными препаратами, в частности с гипотензивными, антиангинальными, антиаритмическими, антиатеросклеротическими и цереброваскулярными средствами, это действие реализуется модификацией вызываемых ими фармакологических эффектов. В абсолютном большинстве случаев взаимодействие алкоголя и лекарственных средств указанных фармакологических групп приводит к неблагоприятным последствиям, а именно, к нежелательному изменению фармакотерапевтической эффективности препаратов, усилению их побочного и токсического действий, а также усилению влияния алкоголя на ЦНС и др. [1-4, 9-11].
Влияние этанола на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных препаратов, в том числе кардиоваскулярных, может осуществляться следующим образом [12]:
• изменение структуры и функции клеточных и субклеточных мембран;
• изменение проницаемости гистогематических барьеров (как следствие нарушения текучести липидных мембран);
• изменение структуры и функции различных рецепторов (опиоидных, дофаминовых, адренергических, ГАМК-ергических);
• изменение структуры и функции ферментов (Na⁺/K⁺-АТФ-азы, Ca²⁺-АТФ-азы, 5-нуклеотидазы, ацетилхолинэстеразы, аденилатциклазы, ферментов митохондриальной электронтранспортной цепи);
• изменение структуры потенциалзависимых ионных каналов (подобных кальциевым);
• «переключение» микросомальной этанолокислительной системы на окисление этанола (в результате – снижение уровня окисления других эндогенных и экзогенных лигандов);
• индукция микросомальных ферментов печени – изменение скорости и уровня биотрансформации других веществ;
• повышение секреции желудочной слизи и снижение всасывания лекарств в желудке;
• суммированный и/или потенцированный синергизм со всеми средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, а также вазодилататорами.
Характер взаимодействия этанола с кардиоваскулярными средствами зависит от множества факторов различного происходжения, в частности от общего состояния больного, стадии развития и тяжести течения заболевания, количества спирта и времени его поступления в организм, а также от сроков применения лекарственного средства [1]. Важно заметить, что на характер взаимодействия этанола с лекарственными препаратами влияет интенсивность и продолжительность употребления больным алкоголя. Многие препараты биотрасформируются в печени при участии тех же ферментов, которые метаболизируют этиловый спирт, таким образом, могут вступать с ним в так называемую субстратную конкуренцию [9, 13-15]. При этом алкоголь имеет конкурентоспособное преимущество, так как поступает в организм в намного большем количестве. Хроническое употребление алкоголя ведет к увеличению выработки метаболизирующих его ферментов. Следовательно, биотрансформации может подвергаться не только большее количество алкоголя, но и других лекарственных средств, в метаболизме которых задействованы эти же ферменты, особенно в случае отсутствия спирта в крови. Это одна из причин, почему характер взаимодействия алкоголя и лекарственных средств варьирует у людей, пьющих редко, пьющих много и часто, и у лиц, ранее страдавших алкоголизмом, но воздерживающихся на данный момент [1].
Основные кардиоваскулярные лекарственные средства, несовместимые с алкоголем при одновременном или последовательном введении в организм, а также механизм и характер их взаимодействия приведены в таблице, составленной на основе анализа многочисленных данных литературы.
Сердечные гликозиды, как прямые кардиотонические средства, весьма часто используются для лечения острой и хронической сердечной недостаточности. Еще в 1979 г. Frey и Vallee обнаружили, что алкогольдегидрогеназа – основной фермент, метаболизирующий этанол, in vitro окисляет фармакологически активные метаболиты дигоксина и дигитоксина [16]. Исследователи установили, что эти метаболиты конкурируют с алкоголем за одни и те же связывающие центры на молекуле энзима. В это же время C.J. Limas и соавт. зафиксировали отсутствие положительного инотропного эффекта при применении препаратов наперстянки у алкоголиков [17, 18]. Кроме того, общеизвестен факт, что использование сердечных гликозидов способствует выведению ионов калия из организма. Очень важно, что таким же действием обладает и алкоголь. Из-за резкой потери калия даже однократный прием алкоголя при лечении гликозидными кардиотоническими средствами может вызвать тяжелые осложнения по типу гипокалиемии: рвоту, диарею, снижение артериального давления (АД), острую сердечную недостаточность [11]. В свете вышеприведенных фактов более оправданным следует считать использование у пациентов, страдающих алкоголизмом, кардиотонических средств негликозидной природы.
Нитроглицерин как родоначальник органических нитратов, считают эталоном антиангинальных средств и чаще всего назначают при ИБС, приступах стенокардии и инфаркте миокарда (ИМ). При изучении возможных типов взаимодействия этанола и нитроглицерина установлено, что у здоровых людей, одновременно с алкоголем принимавших это антиангинальное средство, регистрируется более значительное снижение частоты и силы сердечных сокращений, а также систолического АД, чем у здоровых лиц при приеме этого препарата без употребления алкоголя. Доказано, что алкоголь многократно усиливает гипотензивное действие нитроглицерина у больных с ИБС и может привести к опасным для жизни последствиям [19, 20].
Не менее эффективными антиангинальными лекарственными средствами, которые обладают антиаритмическим и гипотензивным эффектами, являются блокаторы кальциевых каналов. Антиаритмический эффект верапамила на фоне поступления алкоголя в организм крыс был изучен Posner и соавт. [21]. Эти ученые обнаружили, что верапамил значительнее уменьшал сократительную способность миокарда на фоне применения этилового спирта, чем у крыс, не получавших его. Эти экспериментальные данные дают основание сделать вывод о способности данного блокатора кальциевых каналов усиливать отрицательный хронотропный эффект в отношении сердечной деятельности в присутствии алкоголя.
В литературе [22-24] имеются сведения о том, что однократное или систематическое употребление алкоголя уменьшает эффективность некоторых местных анестетиков, обладающих антиаритмической активностью. Известно, что этанол ускоряет выведение местных анестетиков из крови здорового человека в четыре раза.
Противоэпилептическое средство дифенин обладает способностью блокировать натриевые каналы, благодаря чему оказывает антиаритмический эффект и используется в кардиологической практике для коррекции нарушений ритма сердца, вызванных интоксикацией препаратами наперстянки. В исследованиях установлено, что многократное употребление алкоголя существенно ускоряет элиминацию дифенина из системного кровотока. В результате усиленного выведения препарата эффекты дифенина могут отсутствовать у алкоголиков, что нужно учитывать при использовании этого лекарственного средства в терапии неотложных состояний [25].
Антиаритмический препарат дизопирамид, оказывающий хинидинподобное действие, имеет также мягкий гипотензивный эффект, который обычно не заметен, но становится очевидным под действием алкоголя. Зарубежные авторы [26] установили характер взаимодействия дизопирамида и этанола при их одновременном введении здоровым лицам. При этом обнаружено, что в присутствии алкоголя происходит ослабление биотрансформации этого лекарственного средства в печени и некоторое снижение его элиминации. На основании полученных данных исследователи пришли к выводу, что однократный прием этилового спирта может усилить эффекты дизопирамида. В то же время установлено, что при хроническом алкоголизме эффекты дизопирамида исчезают из-за резкого усиления его метаболизма вследствие алкогольной индукции ферментов [27].
Исследование взаимодействия с алкоголем блокатора калиевых каналов амиодарона, также используемого для уменьшения частоты сердечных сокращений, проводили на модели адреналининдуцированной аритмии у крыс при однократном и многократном введении этанола. Установлено, что маленькие дозы этилового спирта не влияли значительно на антиаритмическое действие амиодарона, в то время как большие дозы и более длительное употребление спирта уменьшало концентрацию препарата в крови [28].
β-адреноблокаторы получили широкое применение в современной кардиологической практике, благодаря способности одновременно снижать ритм сердца, уменьшать сократительную способность миокарда и АД. При изучении характера взаимодействия некоторых β-адреноблокаторов с алкоголем различными учеными получены противоречивые данные. Так, Sotaniemi и соавт. [29] установили, что в присутствии алкоголя значительно усиливается элиминация пропранолола за счет активации ферментов, метаболизирующих этот препарат. В то же время Grabowski и соавт. [30] показали, что алкоголь уменьшает всасывание пропранолола в желудочно-кишечном тракте за счет уменьшения его моторики, пролонгируя таким образом процесс абсорбции и действие пропранолола. Аналогичные данные получены при изучении взаимодействия атенолола с алкоголем [31]. Выявлено, что при употреблении алкоголя у больных гипертонической болезнью, ранее его не потреблявших, происходит значительное усиление гипотензивного эффекта атенолола.
У крыс с артериальной гипертензией гипертензией обнаружено, что при введении клофелина в организм животных после внутривенного применения алкоголя происходит извращение гипотензивного эффекта этого препарата, которое проявляется кратковременной гипертензией [32]. Szmigielski и соавт. [33] установили, что и разовые дозы алкоголя, и хроническое его употребление уменьшают чувствительность адренорецепторов головного мозга к клофелину. Этот эффект продолжается около 12 ч после однократного и, по меньшей мере, 48 ч после многократного приема этилового спирта. Исследователи предполагают, что инверсия действия клофелина может быть обусловлено его антагонизмом к алкоголю. В то же время известен синергизм клофелина и алкоголя в плане реализации их побочного действия: одновременное применение этих веществ вызывает у человека глубокий сон и частичную потерю памяти [34].
Американским обществом клинических фармацевтов еще в 1984 г. установлена способность алкоголя усиливать гипотензивный эффект резерпина, что, по-видимому, проявляется за счет синергизма в отношении депримирующего действия на ЦНС [27].
Известно потенцирующее действие алкоголя на пероральные непрямые антикоагулянты и антиагрегант – ацетилсалициловую кислоту, результатом взаимодействия которых с алкоголем становится снижение свертываемости крови и склонность к кровотечениям [35]. Shinn и Shrewsbury [34] установили, что хронический прием алкоголя ослабляет биотрансформацию непрямых антикоагулянтов в печени, усиливая и удлиняя таким образом их действие. Pelkonen и Sotaniemi [27] провели углубленное исследование механизма взаимодействия непрямых антикоагулянтов и алкоголя на клеточном и субклеточном уровнях. Они установили, что в ткани здоровой печени у людей, страдающих алкоголизмом, обнаруживается нормальный уровень ферментов, метаболизирующих антикоагулянты непрямого действия, а в пораженной ткани печени регистрируется резкое снижение их активности. Эти сведения позволяют предположить, что эффект алкоголя на метаболизм непрямых антикоагулянтов зависит от функционального состояния печени [36]. Что же касается механизма взаимодействия алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, то Jakubowski и соавт. [37] установили, что алкоголь достаточно мягко подавляет продукцию тромбоксанов и усиливает антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты. При этом выявлено дозозависимое потенцирование действия ацетилсалициловой кислоты этанолом.
Следовательно, алкоголь и алкогольсодержащие препараты в силу взаимодействия с различными кардиоваскулярными препаратами, так или иначе, инвертируют их действие. Хотя некоторые последствия такого взаимодействия можно считать незначительными, многие из них имеют неудовлетворительный характер и ухудшают течение патологии. Учитывая роль алкоголя в этиологии и патогенезе АГ, сердечных аритмий, кардиомиопатии, ИБС и ИМ, больным следует строго ограничить прием спиртных напитков или попадание этанола в их организм каким-либо другим путем во время лечения кардиоваскулярными средствами. Пациенты, принимающие препараты этой группы, должны быть осведомлены о возможных осложнениях фармакотерапии, возникающих при одновременном, однократном или систематическом приеме алкоголя. Наконец, необходимо учитывать хронический алкоголизм в анамнезе пациентов, принимающих кардиоваскулярные препараты, так как даже после отмены алкоголя в организме сохраняются патологические изменения, способные изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств кардиоваскулярного действия.

Литература
1. Thomas B.A., Regan T.J. Interactions between alcohol and cardiovascular medications // Alcohol Health & Research World. – 1990. – Vol. 14 (4). – P. 333-339.
2. Parker W. J. Alcohol-drug interaction // J. Amer. pharm. Ass. – 1977. – Vol. 10. – P. 664-670.
3. Чекман И.С. Основные принципы, механизмы и последствия взаимодействия лекарственных средств // Рецептурный справочник врача. – К.: Здоров’я, 1985. – С. 283- 350.
4. Чекман И.С., Викторов А.П., Щербак А.В. Клинико-фармакологические основы взаимодействия лекарств и пищи // Клиническая медицина. – 1987. – Т. 65, № 8. – С. 8-13.
5. Мовчанюк В. О., Меламент Л. Ю., Жуков Г. М. та ін. Спосіб життя та здоров'я // Здоров'я населення України та діяльність лікувально-профілактичних закладів системи охорони здоров'я. – К.: Преса України, 1998. – С. 186-202.
6. Україна. Людський розвиток: Звіт ПРООН. – К.: ПРООН, 2000. – 96 с.
7. Alcoholics who drink mouthwash: The spectrum of nonbeverage alcohol use / Egbert, A.M.; Reed, J.S.; Powell, B.J. et al. // Journal of Studies on Alcohol. – 1985. – Vol. 46(6). – P. 473-481.
8. Parker W.P. Alcohol-containing pharmaceuticals // American Journal of Drug and Alcohol Abuse – 1983. – Vol. 9(2). – P. 1982-1983.
9. Ланкин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрасформация лекарственных веществ. – М.: Медицина, 1981. – 344 с.
10. Беляков К.В. Взаимодействие алкоголя с лекарственными препаратами // Consilium provisorum. – 2005. – Т. 3, № 5. – С. 23-27.
11. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова, И.А. Зупанец, В.Н. Хоменко; под ред. проф. И.М. Перцева. – Х.: Мегаполис, 2001. – 784 с.
12. Зупанец И. А., Бездетко Н. В., Деримедведь Л. В. Фармацевтическая опека: клинико-фармацевтические аспекты применения алкоголя в медицине // Провизор. – 2003. – №4. – С. 12-17.
13.Mezey E. Ethanol metabolism and ethanol drug interactions // Biochem. Pharmacol. – 1976. – Vol. 25, N 8. – P. 869-880.
14. Ethanol – a direct inducer of drug metabolism / H. Kalant, S.M. Khanna, G.J. Lin et al. // Biochem. Pharmacol. – 1976. – Vol. 25. – P. 337-342.
15. Impairment of hepatic drug metabolism in alcoholics / A.B. Harman, D.B. Frewin, B.C. Priestly et al. // Brit. S. Clin. Pharmacol. – 1979. – Vol. 7. – P. 69-75.
16. Frey W.A., Vallee B.L. Human liver alcohol dehydrogenase – an enzyme essential to the metabolism of digitalis // Biochemical and Biphysical Research Communications – 1979. – Vol. 91(4). – P. 1543-1548.
17. Impaired left ventricular function in alcoholic cirrhosis with ascites. Ineffectiveness of ouabain / Limas C.J., Guiha N.H., Lekagul O., Cohn J.N. // Circulation –1974. – Vol. 49. – P. 755-760.
18. Loomis H.P. The treatment of acute alcoholism by large doses of digitals // Journal of the American Medical Association. –1990. – Vol. 35 (6) – P. 337-338.
19. Kupari M., Heikkila J., Ylikahri R. Does alcohol intensify the hemodynamic effects of nitroglycerin? // Clinical Cardiology. –1984. – Vol. 7. – P. 382-386.
20. Ethanol intoxication complicating intravenous nitroglycerin therapy / Shook T.L., Kirshenbaum J.M., Hundley R.F., Shorey J.M. // Annals of Internal Medicine. – 1984. – Vol. 101 (4). – P. 498-499.
21. Posner P., Baker S.P., Isaacson R.L. Potentiation of the negative chronotropic action of verapamil by ethanol // Journal of Cardiovascular Pharmacology –1986. – Vol. 8 (4). – P. 697-699.
22. Increased rate of clearance of drugs from the circulation of alcoholics / Kater R.M.H., Roggin G., Tobon F. et al. // American Journal of Medical Sciences –1969. – Vol. 258. – P. 35-39.
23. Olsen H., Morland J. Ethanol-induced increase in procainmamide acetylation in man // British Journal of Pharmacology. – 1982. – Vol. 13(2). – P. 203-208.
24. Orszulak M.D., Polakowski P. Influence of ethanol on pharmacokinetic parameters of «procainamide» in rabbits // Die Pharmacie. – 1988. – Vol. 43(40). – P. 260-261.
25. Effect of short- and long-term alcohol use on phenytoin kinetics in chronic alcoholics / Sandor P., Sellers E.M., Dumbrell M., Klouw V. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. – 1981. – Vol. 30. – P. 390-397.
26. Olsen H., Morland J. Ethanol interaction with drug acetylation in vivo and in vitro // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. – 1983. – Vol. 18. – P. 295-300.
27. Pelkonen O., Sotaniemi E. Drug metabolism in alcoholics // Pharmacology and therapeutics. – 1982. – Vol. 16(2). – P. 261-268.
28. The interactions between ethanol and amiodarone in the model of adrenaline arrhythmia in the rat / Filipek B., Krupinska J., Librowski T., Piekoszewski W. // Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy. – 1989. – Vol. 41. – P. 213-218.
29. Propranolol and sotalol metaolbism after a drinking party / Sotaniemi E.A., Anttila M., Rautio A. et al. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. – 1981. – Vol. 29. – P. 705-710.
30. Effects of acute alcohol administration on propranolol absorption / Grabowski B.S., Cady W.J., Young W.W., Emery J.F. // International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology. – 1980. – Vol.18. – P. 317-322.
31. Guevara F. Behavior of arterial pressure in patients who take atenolol and propranolol under the effects of alcohol // Revista Medica de Panama. – 1983. – Vol.8(3). – P. 175-180.
32. Abdel-Rahman A.A. Reversal by ethanol of the hypotensive effect of clonidine in conscious spontaneously hypertensive rats // Hypertension. – 1989. – Vol. 14(5). – P. 531-541.
33. Szmigielskl A., Szmigielski, H., Wejman I. The effect of prolonged ethanol administration on central [a.sub.2]-adrenoceptors sensitivity // Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy. – 1989. – Vol. 41. – P. 263-272.
34. Shinn A.F., Shrewsbury, R.P. Evaluations of Drug Interactions, New York: MacMillan, 1988. – 432 p.
35. Anticoagulant, thrombolytic, and antiplatelet drugs / Majerus P.W., Broze, G.J., Miletich J.P., Tollefsen D.M. In: Gilman, A.G.; Rall, T.W.; Nies, A.S.; and Taylor, P., eds. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Pergamon Press, 1990. – pp. 1311-1331.
36. Saunders J.B., Williams R. Drug-alcohol interactions and the effects of tissue damage on response to therapy. In: Pharmacological Treatments for Alcoholism. London: Croom Helm, 1984. – pp. 273-318.
37. Jakubowski J.A., Vaillancourt R., Deykin D. Interaction of ethanol, prostacyclin, and aspirin in determining human platelet reactivity in vitro // Arteriosclerosis. – 1988. – Vol. 8(4). – P. 436-441.