Роль інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту в сучасному лікуванні серцево-судинних захворювань

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) за останні 20 років стали незамінними в лікуванні серцево-судинних захворювань. На підставі здатності інгібіторів АПФ блокувати активність ренін-ангіотензинової системи (РАС) і здійснювати органопротекторну дію, дослідниками визначені основні показання для їх застосування:
• артеріальна гіпертензія (АГ);
• хронічна серцева недостатність (ХСН);
• гострий інфаркт міокарда (ГІМ);
• нефропатія.
Головною якістю, що робить інгібітори АПФ унікальними препаратами, є їх здатність знижувати смертність і продовжувати життя пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями. Найвиразніше ця властивість простежується при серцевій недостатності. При цьому важливо відзначити, що рівень смертності хворих знаходиться в прямій залежності від частоти застосування інгібіторів АПФ.

Фармакологія інгібіторів АПФ
Механізм дії інгібіторів АПФ закладено в їх назві: блокада ферменту, необхідного для перетворення ангіотензину І (біологічно малоактивної речовини) в ангіотензин ІІ (ефекторний гормон РАС). Блокада РАС приводить до покращання тканинної перфузії, зменшення ремоделювання серця, зниження активності симпатико-адреналової системи. Крім того, інгібітори АПФ каталізують розпад брадикініну, підвищують його вміст, що сприяє вазодилататорним ефектом, покращанню функції ендотелію, активації тромболітичної активності крові. На жаль, дуже часто при поясненні механізму дії інгібіторів АПФ забувають про цю важливу сторону їх впливу. Сьогодні неможливо достовірно сказати, який з механізмів дії інгібіторів АПФ має більше значення для реалізації їх довгострокових клінічних ефектів.
Найбільш популярною є хімічна класифікація інгібіторів АПФ, відповідно до якої препарати поділяють на чотири основні групи, залежно від того, яка хімічна група в їх молекулі зв’язується з іоном цинку в активних центрах ангіотензин-1-перетворюючого ферменту:
1) препарати, що містять сульфгідрильну групу;
2) засоби, що містять карбоксиалкільну групу;
3) препарати, що містять фосфинільну групу;
4) засоби, що містять гідроксамову групу.
За фармакокінетикою інгібітори АПФ поділяють на дві групи (табл. 1). До першої входять первинно активні препарати (каптоприл і лізиноприл), до другої – неактивні речовини, що утворюють активні метаболіти (прилати) після трансформації в печінці і/або слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту. Детальна характеристика основних фармакологічних властивостей різних інгібіторів АПФ наведена в таблиці 2.
Протягом останніх років у літературі, промоційних матеріалах та лекціях з’явилося багато безпідставних тверджень щодо деяких властивостей окремих інгібіторів АПФ (ліпофільності, тканинної афінності) та можливого впливу цих параметрів на ефективність лікування. Розглянемо окремо таку важливу властивість інгібіторів АПФ, як ліпофільність. Чим вища ліпофільність препарату, тим, вірогідно, кращим буде його проникнення в усі «зацікавлені» органи: серце, судини, нирки, легені і надниркові залози. Імовірно, внаслідок високого показника ліпофільності після прийому препарату значно пригнічується активність не тільки циркулюючої, але й тканинної РАС, чим забезпечується захист органів-мішеней і, можливо, гальмується розвиток атеросклеротичної бляшки. Отже, гіпотетично деякі інгібітори АПФ мають переваги перед іншими: нові (ліпофільні) кращі за старі (ліпофобні).
Водночас тканинна афінність інгібіторів АПФ має дещо інший порядок і вишикується таким чином: квінаприлат = беназеприлат > раміприлат > периндоприлат > лізиноприлат > еналаприлат > фозиноприлат > каптоприл (W. Frishman et al., 2004). У сучасних багатоцентрових дослідженнях доведено, що квінаприл має таку саму єфективність, як і периндоприл. Щоб покласти край цій безплідній на поточному рівні наших знань дискусії, експерти Європейського товариства кардіологів у Консенсусі щодо застосування інгібіторів АПФ зазначили: «Оскільки механізм дії різних інгібіторів АПФ не відрізняється, їх фармакологічні ефекти пов’язують із властивостями класу в цілому. Незважаючи на це, існують важливі відмінності у здатності зв’язуватися з тканинним АПФ та у фармакокінетичних властивостях окремих препаратів, що може визначати суттєві відмінності клінічних ефектів та концентрації у тканинах. Клінічне значення цих особливостей до цього часу не доведене. По суті, всі доступні інгібітори АПФ можна розглядати як однаково ефективні для зниження артеріального тиску. Їх вибір і дози повинні базуватися на результатах клінічних досліджень, в яких обґрунтована користь застосування цих препаратів» (Expert consensus on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. Europ Heart J 2004; 25: 1454-1470).

Клінічне застосування інгібіторів АПФ
Результати досліджень засвідчили рівнозначну ефективність інгібіторів АПФ щодо впливу на серцево-судинні захворювання і спричинену ними смертність порівняно зі старими ефективними антигіпертензивними засобами першого ряду – діуретиками та β-адреноблокаторами (CAPPP, STOP-2, ALLHAT). Тривала терапія інгібіторами АПФ зменшувала частоту виникнення нових випадків цукрового діабету (CAPPP, HOPE).
Нещодавно Британський національний інститут клінічної майстерності (UK’s National Institute of Clinical Excellence – NICE) запропонував лікарям нові рекомендації щодо лікування АГ. В їх основі лежать попередні Рекомендації Британського товариства гіпертензії (2004) та результати дослідження ASCOT, що засвідчили перевагу ефективності комбінації нових антигіпертензивних засобів (антагоніст кальцію (C) ± інгібітор АПФ (A)) порівняно зі старими (β-адреноблокатор (ББ)±діуретик (D)).
Нові рекомендації передбачають щонайменше три напрямки майбутнього розвитку антигіпертензивної терапії:
1) переоцінку місця і ролі ББ у лікуванні хворих на АГ;
2) оцінку лікування з позиції користь/вартість;
3) стратифікацію лікування АГ у віковому аспекті.
Алгоритм призначення антигіпертензивних засобів відповідно до нових рекомендацій представлено на рисунку 3.
Таким чином, згідно з указаними рекомендаціями, ББ не слід призначати хворим на неускладнену АГ. В осіб віком до 55 років перевагу віддають інгібіторам АПФ (зокрема блокаторам рецепторів ангіотензину ІІ – БРА), у пацієнтів старшого віку – C та D. У разі неефективності зазначені групи препаратів слід комбінувати. Якщо комбінація із трьох препаратів виявилася неефективною, призначають ББ.
Поява нових рекомендацій – важливий крок до усвідомлення того, що зниження артеріального тиску (АТ) в чистому вигляді не є абсолютно повним лікуванням АГ. Важливим є не просто знизити АТ, а визначити засіб, що забезпечує це зниження. Так, якщо у хворих із групи високого ризику (перенесеними серцево-судинними подіями, наявністю цукрового діабету тощо) ефект від зниження АТ, особливо при короткому терміні спостереження, буде переважати всі інші додаткові ефекти антигіпертензивної терапії, то у молодих пацієнтів із невисоким безпосереднім ризиком розвитку серцево-судинних подій слід мати на меті забезпечення довготривалого контролю АТ більш сучасними безпечними препаратами, що мають додаткові властивості: попередження виникнення цукрового діабету, попередження або контроль дисліпідемії, захист органів-мішеней, попередження та гальмування розвитку атеросклерозу, покращання згортальних та реологічних властивостей крові. Таким чином, сучасні вимоги до антигіпертензивних засобів повинні включати поєднання додаткових позитивних механізмів дії з антигіпертензивним ефектом. З усіх відомих антигіпертензивних засобів інгібітори АПФ найбільшою мірою відповідають указаним вимогам.
Отже, значення нових Британських рекомендацій полягає в тому, що, по-перше, вони примушують лікарів, експертів, фахівців, організаторів охорони здоров’я та інших причетних до лікування АГ осіб прийняти за основу положення про необхідність застосовування нових підходів для збільшення ефективності терапії хворих на АГ, у тому числі шляхом призначення інгібіторів АПФ відразу після встановлення діагнозу. По-друге, ці рекомендації – перші, де нові препарати, а саме інгібітори АПФ, позиційовано як засоби першого вибору не тільки у хворих, які потребують їх призначення у зв’язку з ускладненнями або супутніми захворюваннями, а й у молодих пацієнтів із неускладненою АГ.
Протягом останнього десятиліття інгібітори АПФ стали золотим стандартом для лікування хворих із синдромом серцевої недостатності (дослідження CONSENSUS, Vet-HF-II, SOLVD-Treatment, ATLAS). Окрім того, у дослідженні SOLVD-Prevention було показано позитивний вплив еналаприлу на серцево-судинні кінцеві точки у хворих із безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка, у тому числі із супутньою АГ. Таким чином, сьогодні інгібітори АПФ показані всім хворим із систолічною ХСН, незалежно від наявності клінічних симптомів. Тривалий прийом інгібіторів АПФ знижує смертність, сприяє зменшенню клінічної симптоматики, покращує переносимість фізичних навантажень, знижує ризик повторних госпіталізацій. У практичній діяльності необхідно застосовувати тільки ті препарати, ефективність яких доведена у клінічних дослідженнях (табл. 3). Разом із тим Рекомендації Української асоціації кардіологів (2006) також дозволяють застосовувати фозиноприл, периндоприл та квінаприл як препарати, що мають докази ефективності другого рівня. Лікування починають із мінімальних доз, але важливим компонентом успіху є досягнення цільових доз препарату для тривалого прийому.
Згідно з результатами проведених досліджень, найбільшого успіху в зниженні смертності хворих на ХСН із 30-40 до 16% (Harvard Medical School, США) можна досягти при максимально широкому застосуванні інгібіторів АПФ. Ці препарати є ефективними не менш ніж у 85% хворих із такою патологією. Однак, попри ці дані, які підтверджені результатами величезної кількості досліджень і активно популяризуються в численних публікаціях, лекціях і доповідях, частота призначення інгібіторів АПФ, особливо хворих із ХСН, залишається вкрай низькою. Так, за висновком Philbin et al., у середині 90-х років частота застосування інгібіторів АПФ серед усіх кардіологічних хворих становила лише 33-42%, а серед пацієнтів із ХСН не перевищувала 39-53%. Таким чином, за попередніми підрахунками, 35-40% хворих тільки з серцевою недостатністю не одержують адекватного лікування інгібіторами АПФ. Аналогічна (якщо не гірша) ситуація має місце і при інших захворюваннях серцево-судинної системи. Які ж основні причини того, що деякі лікарі (зокрема терапевти широкого профілю) ігнорують призначення інгібіторів АПФ при виборі засобів лікування кардіологічних хворих? На думку російського експерта В.Ю. Марєєва, це пов’язано з:
1) недостатньою обізнаністю лікарів щодо можливості ефективного застосування цього класу препаратів;
2) побоюванням побічних ефектів (передусім ниркових і гіперкаліємії);
3) думкою про погану переносимість інгібіторів АПФ (через гіпотонію і кашель), на частку яких припадає до 91% всіх випадків відміни вже призначеного засобу;
4) високою вартістю препаратів.
У 2001 р. було оприлюднено дані дослідження PROGRESS, результати якого показали, що лікування комбінацією периндоприл/індапамід на 28% достовірно знижувало ризик розвитку повторного інсульту. Це не залежало від тяжкості та підтипу попереднього інсульту. Найбільш значним було зниження частоти виникнення геморагічних інсультів – на 50%. Крім того, на фоні такої терапії відбувалося зниження частоти розвитку серцево-судинних ускладнень, інфаркту міокарда та смертності в цілому на 26%. У підгрупі пацієнтів, які не отримували діуретик, ризик розвитку інсульту знизився лише на 5%. Залишається відкритим питання ефективності монотерапії периндоприлом (без індапаміду) у таких хворих. Аналіз відповідної підгрупи в дослідженні HOPE підтвердив можливість успішного лікування пацієнтів після інсульту інгібітором АПФ раміприлом. Результати цих досліджень свідчать про необхідність призначення комбінації інгібітору АПФ та діуретика у хворих після перенесеного інсульту.
Хворі з ішемічною хворобою серця (ІХС) і АГ мають дуже високий ризик розвитку подальших серцево-судинних ускладнень і смертності. Доведено залежність між частотою виникнення ускладнень і рівнем АТ. Значна частина загальновідомих антиангінальних ліків успішно використовуються для терапії АГ. Виходячи з механізмів дії, препаратами вибору повинні стати β-адреноблокатори та антагоністи кальцію. Результати великих багатоцентрових досліджень ефективності інгібіторів АПФ у пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю (SOLVD-Treatment, SOLVD-Prevention, SAVE) вказували на зменшення приблизно на 20% частоти розвитку інфаркту міокарда, коронарних подій і коронарної смерті. У дослідженні взяли участь пацієнти з групи високого ризику, яким призначали антигіпертензивні препарати першої лінії. Ефективність антигіпертензивного лікування не вивчали, проте результати проведеного дослідження є дуже важливими. Деякі пацієнти з АГ та супутньою значною гіпертрофією лівого шлуночка можуть мати стенокардію без достовірних ознак коронарного атеросклерозу внаслідок дисбалансу між надходженням та споживанням кисню у міокарді. Лікування у таких випадках повинно спрямовуватися на зниження АТ, регрес гіпертрофії лівого шлуночка, раціональне зменшення частоти серцевих скорочень.
Дослідження HOPE (9 297 пацієнтів) показало ефективність інгібітору АПФ раміприлу у хворих старше 55 років із високим ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень: після інфаркту міокарда, при цукровому діабеті, АГ, інсульті, ураженнях периферичних судин. Частота розвитку комбінованої точки, що враховувала основні серцево-судинні ускладнення, та смерті була на 22% нижче, ніж у групі плацебо. В дослідженні EUROPA (12 218 пацієнтів) подібні дані було отримано при застосуванні у хворих на ІХС іншого інгібітору АПФ – периндоприлу: зниження ризику розвитку комбінованої кінцевої точки становило 20%. Отримані результати дозволили деяким експертам говорити про можливий класовий ефект інгібіторів АПФ у хворих на ІХС (особливо після перенесеного інфаркту міокарда). Водночас дослідження інших інгібіторів АПФ – квінаприлу (дослідження QUІET) і трандалоприлу (дослідження PEACE) застосування у таких пацієнтів не засвідчили переваг указаних засобів перед плацебо. Тому нині для лікування хворих на ІХС без ХСН та інфаркту міокарда рекомендується застосовувати раміприл або периндоприл.
При хронічній патології нирок активація РАС є одним із провідних компонентів патогенезу захворювання. При цьому у значної частини таких хворих визначається нормальний або дещо знижений рівень активності реніну плазми, тоді як активність РАС у тканинах, у тому числі в нирках, підвищується в декілька разів. Разом із тим існують вагомі теоретичні аргументи на користь застосування інгібіторів АПФ для попередження прогресування ураження нирок у хворих на АГ. На думку експертів, важливим ефектом інгібіторів АПФ, що відіграє одну з ключових ролей у забезпеченні нефропротекції, є їх вплив на стан внутрішньониркової гемодинаміки. Схематично такий вплив зображено на рисунку 4. У лівій частині малюнка представлено типові зміни гемодинаміки у хворих на АГ, коли високий АТ передається на клубочкові артеріоли та виникає стабільна внутрішньоклубочкова гіпертензія, яка призводить до гіперфільтрації та продавлювання білка через мембрану під дією високого гідростатичного тиску. У правій – зміни внутрішньониркової гемодинаміки під впливом інгібіторів АПФ. Як і всі антигіпертензивні агенти, інгібітори АПФ викликають дилатацію привідної артерії, але, на відміну від інших класів препаратів, приводять до розширення відвідної артерії, що значно зменшує тиск крові всередині клубочка. Зниження гідростатичного тиску у клубочку сприяє значному зменшенню гіперфільтрації та зменшенню або припиненню протеїнурії.
Важливим аспектом застосування інгібіторів АПФ є лікування хворих на діабет І типу, які мають дуже високий ризик розвитку ниркової недостатності. Початок клінічному використанню інгібіторів АПФ при ураженні нирок було покладено у 80-і роки вченими H.-H. Parvіng та S. Bjork, які досліджували ефективність каптоприлу у пацієнтів з інсулінзалежним цукровим діабетом. Було показано, що застосування каптоприлу порівняно з плацебо достовірно зменшувало альбумінурію та уповільнювало прогресування ураження нирок. Застосування цих препаратів у хворих на діабет І типу (навіть із нормальним рівнем АТ) запобігає прогресуванню ураження нирок. Як альтернатива інгібіторам АПФ можуть розглядатися антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Контроль тиску має бути дуже жорстким. За необхідності використовують комбінації різних препаратів, ураховуючи їх метаболічний профіль.
Успіхи, досягнуті при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих на цукровий діабет І типу, спонукали до більш широкого вивчення їх ефективності при діабеті ІІ типу. Численні дослідження показали, що застосування інгібіторів АПФ у хворих на АГ та цукровий діабет ІІ типу порівняно з плацебо приводили до значного зниження мікро- та макроальбумінурії. Так само, як у випадку з плацебо, у значній кількості прямих порівняльних досліджень ефективності інгібіторів АПФ та препаратів інших класів першого ряду (діуретиків, β-адреноблокаторів та антагоністів кальцію) було показано більш виразне достовірне зниження екскреції білка із сечею. Ефективне зниження мікро- та макроальбумінурії при АГ та цукровому діабеті ІІ типу дозволило більшості експертів зробити висновок про прямі нефропротекторні властивості інгібіторів АПФ у такого контингенту хворих.
Аналіз даних дослідження REІN дозволив оцінити ефективність застосування інгібіторів АПФ у хворих з недіабетичним ураженням нирок із різним ступенем ниркової дисфункції.
У літературі широко дискутується питання антидіабетичної дії тривалої терапії інгібіторами АПФ. Так, у низці досліджень було показано, що застосування інгібіторів АПФ порівняно з іншою терапією запобігає розвитку нових випадків цукрового діабету (CAPPP, ALLHAT). Вважається, що така дія інгібіторів АПФ може бути пов’язана як із пригніченням активності РАС (покращанням тканинної перфузії, зменшенням симпатичного тонусу, зниженням оксидативного стресу тощо), так і з впливом на розпад брадикініну (збільшення синтезу оксиду азоту та транспортерів глюкози).
Серед побічних ефектів основним для всіх інгібіторів АПФ є кашель. Щоб припинити усі спекуляції щодо частоти розвитку кашлю при застосуванні різних інгібіторів АПФ, експерти Європейського товариства кардіологів у Консенсусі щодо застосування інгібіторів АПФ підкреслили: «Сухий кашель з’являється у 5-10% хворих... Частота виникнення кашлю не відрізняється при застосуванні різних інгібіторів АПФ» (Expert consensus on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease Europ Heart J 2004; 25: 1454-1470).
Більшість інгібіторів АПФ можуть викликати ангіоневротичний набряк (синдром Стівенса-Джонсона). Є поодинокі відомості, що лізиноприл більшою мірою, порівняно з іншими інгібіторами АПФ, здатний викликати імпотенцію. Деяким інгібіторам АПФ властива фотосенсибілізація. Симптоми передозування пов’язані з гіпотонією і, як наслідок, можливим розвитком гострої недостатності коронарного і/або мозкового кровообігу, ниркової дисфункції.
Натепер ми ще не маємо відповідей на всі питання щодо призначення інгібіторів АПФ, але ця група препаратів є однією з найбільш досліджених в кардіології та широко обґрунтованою з погляду її ефективного застосування. Безумовно, публікація нових матеріалів (рекомендацій, консенсусів тощо) щодо застосування інгібіторів АПФ при серцево-судинних захворюваннях дозволить практичним лікарям із дедалі більшою ефективністю використовувати інгібітори АПФ як для первинної, так і для вторинної профілактики кардіологічної патології.