Оптимизация медикаментозной терапии в гериатрической клинике

Лекарственная терапия больных пожилого и старческого возраста характеризуется рядом особенностей, обусловленных как морфологическими, обменными и функциональными сдвигами, возникающими при старении, так и возрастным своеобразием характера и развития заболеваний.

Известно, что старение организма сопровождается значительными изменениями на всех уровнях жизнедеятельности организма – молекулярно-генетическом, клеточном, органном, регуляторном, что существенно влияет на фармакокинетику и фармакодинамику лекарств [1, 4, 26, 55, 78].

С возрастом существенно изменяются основные звенья фармакокинетических процессов – всасывания, распределения, биотрансформации и элиминации лекарств. В результате структурно-функциональных изменений органов пищеварения при старении нарушается всасывание лекарств, изменяется скорость их поступления в организм. В процессе старения уменьшается объем распределения лекарств, вследствие чего препараты, введенные в одинаковых дозах, определяются в крови у пожилых людей в больших концентрациях, чем у молодых. Возрастная гипоальбуминурия способствует увеличению свободной, не связанной с белками фракции, лекарств в плазме крови. Важную роль в возрастных изменениях фармакокинетики лекарств играет снижение в процессе старения активности систем, осуществляющих их биотрансформацию, прежде всего снижение активности микросомальных ферментов печени. Снижение с возрастом интенсивности метаболизма лекарственных препаратов способствует их более высоким концентрациям в тканях организма. С возрастом снижается функция почек, уменьшается почечный кровоток и клубочковая фильтрация, что в значительной мере определяет замедление почечной элиминации лекарств в стареющем организме. Возрастные изменения упомянутых основных звеньев фармакокинетических процессов приводят к снижению клиренса и увеличению периода полувыведения препаратов, что является важным фактором в развитии побочных реакций [4, 8, 24].

C возрастом изменяется плотность фармакорецепторов, их чувствительности к лекарствам, в частности, повышается чувствительность к сердечно-сосудистым средствам, антикоагулянтам, опиоидным аналгетикам, антипсихическим средствам, бензодиазепинам [26]. Наряду с этим происходят изменения реактивности центральной нервной системы, активности ферментов, содержания метаболитов. Все это изменяет фармакодинамику лекарств и может привести к снижению их эффективности и безопасности, что определяет актуальность проблемы выбора препаратов для пациентов пожилого возраста [4, 55].

В ряде стран разработаны перечни лекарственных средств (ЛС), которые из-за высокой частоты побочных реакций (ПР) и возможных нежелательных взаимодействий не рекомендуется использовать в гериатрической практике [29, 30, 38, 77].

Назначение таких препаратов больным пожилого возраста приводит к развитию побочных реакций, увеличивающих тяжесть заболеваемости и смертности [10, 31, 35, 50, 68].

Впервые перечень таких препаратов был составлен в 1997 году в США группой экспертов под руководством M. Beers (Beers Сritеria) [11]. В ряде европейских стран разработаны аналогичные перечни, в которые включены лекарственные средства, применяющиеся в этих странах (STOPP [от англ. Screening Tool of Older People’s potentially inappropriate Prescriptions] Criteria; START [от англ. Screening Tool to Alert doctors to Right Treatments] Criteria; PRISCUS List) [34, 43, 62]. Использование таких перечней в клинической практике позволяет ограничить назначение лекарственных средств, применение которых потенциально увеличивает нежелательные эффекты фармакотерапии у больных пожилого и старческого возраста [68, 79].

Заболеваемость людей старшего возраста характеризуется высоким уровнем полиморбидности. Согласно многочисленным данным литературы, у больных в возрасте старше 60 лет регистрируется 5 и более заболеваний, число которых увеличивается с возрастом [5, 69, 72].

Тесная связь развития ряда заболеваний с механизмами старения определяет преимущественный рост с возрастом:

• болезней органов кровообращения (сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия);
• хронических обструктивных заболеваний легких;
• заболеваний костно-мышечной системы;
• злокачественных заболеваний;
• сахарного диабета [69].

Высокий уровень полипрагмазии (более 6-7 препаратов на одного больного) у пациентов старших возрастных групп отмечается многими исследователями [27, 52, 60, 67].

Установлено, что 41,4% стационарных больных пожилого возраста получают 5-8 препаратов в сутки и 37,2% – более 9 препаратов [29]. Среди амбулаторных пациентов 39,7% получают 9 и более лекарств [30].

Полипрагмазия увеличивается с возрастом, что обусловлено увеличением частоты и тяжести хронической заболеваемости [31, 32, 49]. Следствием полипрагмазии у больных старшего возраста является увеличение риска развития ПР в результате лекарственных взаимодействий [35, 36, 66, 67]. Частота и тяжесть ПР при взаимодействии лекарств коррелирует с возрастом и количеством назначаемых препаратов [49].

В исследовании, проведенном в шести европейских странах (Германия, Дания, Португалия, Северная Ирландия, Швеция, Голландия), установлено, что один больной пожилого возраста получает 7 и более препаратов, причем у 46% обследованных больных зарегистрировано не менее одной комбинации, которая может привести к развитию нежелательного взаимодействия [74].

К комбинациям ЛС, наиболее часто вызывающим ПР в результате их взаимодействия у больных пожилого возраста, относят комбинации:

• ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или β-адреноблокаторов с бензодиазепином;
• блокаторов кальциевых каналов с макролидными антибиотиками;
• варфарина с нестероидными противовоспалительными средствами [59] .

Побочные реакции при взаимодействии лекарств развиваются как на этапе транспорта и метаболизма (фармакокинетическое взаимодействие), так и на уровне фармакорецепции (фармакодинамическое взаимодействие). Среди ПР, зарегистрированных у пациентов пожилого возраста с заболеваниями органов кровообращения, 64,9% развились вследствие фармакокинетического взаимодействия, 20,1% – фармакодинамического, у 15,0% механизмы медикаментозного взаимодействия не были установлены [65].

Особого внимания при лечении больных пожилого и старческого возраста требуют нежелательные реакции, возникающие при фармакокинетическом взаимодействии в процессе биотрансформации ЛС. Вследствие возрастного снижения активности цитохрома Р450 концентрация в крови препаратов, активно метаболизируемых этим ферментом, существенно повышается, что сопровождается риском развития ПР, особенно при одновременном назначении ингибиторов этого цитохрома [56, 82, 86].

Так, метаболизм β-адреноблокаторов метопролола, пропранолола, карведилола происходит с участием цитохрома Р450. Назначение этих препаратов одновременно с ингибиторами фермента (амиодарон, циметидин, антидепрессанты) больным пожилого возраста увеличивает риск возникновения брадикардии (меньше 40 уд./мин), атриовентрикулярной блокады. Препаратом выбора может быть атенолол, не метаболизирующийся печеночными ферментами и выводящийся в неизмененном виде [83].

Цитохром Р450 метаболизирует пероральный антикоагулянт варфарин. Одновременное назначение варфарина и ингибиторов этого цитохрома (амио­да­рона, некоторых антибиотиков) является частой причиной ПР у больных пожилого возраста [56].

Фармакодинамическое взаимодействие осуществляется на уровне связывания рецепторов, пострецепторных эффектов и химического взаимодействия.

Взаимодействие двух и более лекарств может быть [55]:

• аддитивным (суммирование эффектов);
• синергическим (один препарат усиливает эффект другого);
• антагонистическим (оба препарата ингибируют эффект друг друга).

Так, применение комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией и высоким кардиоваскулярным риском, дислипидемией и сахарным диабетом эффективно снижало уровень систолического и диастолического артериального давления. Побочные эффекты (преимущественно периферические отеки) были зарегистрированы у 2,3% больных [39].

В последние годы при лечении артериальной гипертензии широкое распространение получили фиксированные комбинированные препараты – нолипрел (периндоприл + индапамид); би-престариум (периндоприл + амлодипин); лозап Н (лозартан + гидрохлортиазид); экватор (лизиноприл + амлодипин) [2, 17, 25].

Фиксированные комбинации имеют ряд преимуществ, которые определяются рациональным выбором входящих в их состав лекарств различных фармакотерапевтических групп [6, 17, 54]:

• аддитивное действие (потенцирование терапевтического эффекта);
• контррегуляторное действие (уменьшение побочных эффектов друг друга);
• улучшение режима приема;
• уменьшение количества принятых препаратов, способствующее увеличению приверженности к лечению.

Все это определяет перспективность использования фиксированных комбинаций при лечении больных старших возрастных групп в условиях комплексной патологии.

Вместе с тем, фармакодинамическое взаимодействие может привести к развитию нежелательных ПР, что требует особенного внимания к выбору отдельных препаратов [18, 42].

Так, ряд авторов отмечает значительную частоту развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста при одновременном назначении ИАПФ и калийсохраняющих диуретиков [7, 70, 76].

Одновременное назначение β-адреноблокаторов и сахароснижающих препаратов может усилить действие последних и привести к развитию гипергликемической комы у пациентов старших возрастных групп [9].

Одним из существенных механизмов реализации антигипертензивного действия ИАПФ является стимуляция активности циклооксигеназы, что способствует образованию вазодилатирующих субстанций – простагландина Е и простациклина. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ингибируя активность циклооксигеназы, снижают ангигипертензивный эффект ИАПФ, что необходимо учитывать при выборе антигипертензивных средств больным артериальной гипертензией с сопутствующими заболеваниями костно-мышечной системы [66].

Кумуляция нежелательных эффектов нескольких препаратов может привести к увеличению числа осложнений. При назначении нескольких препаратов необходимо идентифицировать время возникновения новых симптомов заболевания и их связь с назначенной лекарственной терапией, так как в ряде случаев ПР расценивают как симптомы другого заболевания, в связи с чем врач не отменяет больному данный препарат, а назначает новые ЛС, что увеличивает полипрагмазию [73]. Это в свою очередь приводит к росту частоты побочных реакций на лекарства и нежелательных взаимодействий, риска заболеваемости, частоты госпитализаций и смертности [13, 63].

При этом необходимо учитывать, что риск развития ПР существенно увеличивается при назначении лекарств, которые не показаны в данной клинической ситуации, а их количество возрастает при полипрагмазии [36, 88].

Установлено, что 44-59% больных пожилого возраста получают не менее одного лекарственного препарата, который не показан в данной клинической ситуации [38], что увеличивает риск развития ПР у больных старшего возраста.

В этом плане представляет интерес исследование, согласно результатам которого пациентам старческого возраста, получавшим более 6 препаратов, не показанные ЛС были назначены в 43% случаев, в то время как в группе больных, получавших меньше 4 препаратов, такие ЛС были назначены 13,5% пациентов [34].

Существенную роль в обеспечении рациональной фармакотерапии и улучшении качества жизни пациентов старших возрастных групп играет комплаенс – соблюдение ими режима назначения лекарств [14, 32, 58]. Приверженность больного к лечению зависит от ряда факторов [34]:

• эффективности назначенных лекарств;
• их побочного действия;
• стоимости лечения;
• формы лекарственного средства;
• путей и режима приема;
• других социальных, медицинских и бытовых причин.

Несоблюдение больными режима лечения снижает его эффективность, усложняет течение заболевания, увеличивает потребность в госпитализации, что приводит к значительным финансовым расходам и ухудшает уровень здоровья пациентов [37, 55].

Актуальность проблемы комплаенса в гериатрии обусловлена характером патологии (коморбидность, хроническое течение заболеваний), возрастными изменениями личности, социально-экологическими условиями жизни людей пожилого возраста [23]. Снижение комплаентности у больных пожилого возраста при наличии сопутствующих заболеваний и полипрагмазии отмечается рядом авторов [80, 81].

Таким образом, анализ приведенных данных литературы свидетельствует о том, что лекарственная терапия больных пожилого и старческого возраста является актуальной проблемой. К основным факторам, которые определяют сложности, возникающие при лечении больных данной возрастной категории, относят:

• возрастные изменения органов и систем, приводящие к изменению фармакокинетики и фармакодинамики лекарств;
• полипрагмазию (полифармацию), обусловленную полиморбидностью;
• назначение лекарств, не рекомендуемых для использования в гериатрии;
• назначение лекарств в высоких дозах;
• назначение новых лекарственных средств для лечения симптомов, обусловленных приемом назначенного ранее препарата;
• взаимодействие лекарств различных фармакотерапевтических групп в условиях возрастной полиморбидности;
• снижение приверженности больных к лечению (комплаенса).

Для оптимизации лекарственной терапии в гериатрии рекомендуется следующая стратегия:

• индивидуально подбирать необходимые лекарственные средства;
• строго соблюдать показания и противопоказания к назначению лекарств;
• назначать только необходимые препараты, что уменьшит риск развития ПР;
• не назначать препараты, не показанные для использования в гериатрии;
• при назначении ЛС учитывать факторы риска побочных реакций, взаимодействие лекарств и использовать индивидуальный подход и коррекции доз;
• проводить контроль (мониторинг) эффективности и токсичности лекарственных средств;
• при появлении новых симптомов анализировать их причины и избегать назначения дополнительных лекарств;
• информировать больного о необходимости выполнения режима приема лекарств.

Соблюдение основных принципов фармакотерапии в гериатрии обеспечивает эффективность и безопасность лекарственной терапии больных пожилого и старческого возраста.

Литература

1. Безруков В.В., Купраш Л.П. Геріатричні аспекти медикаментозної терапії // Вісник фармакології та фармації. – 2005. – № 12. – С. 23-27.

2. Журавльова Л.В. Роль та місце фіксованих комбінацій препаратів у сучасному лікуванні артеріальної гіпертензії // Ліки України. – 2013. – № 7 (173). – С. 32-37.

3. Конради А.О. Ключевые достижения в комбинированной антигипертензивной терапии последних лет // 2012. – Т. 18, № 6.

4. Купраш Л.П. Особливості фармакодинаміки і фармакокінетики ліків у похилому і старечому віці // Проблемы старения и долголетия. – 2004. – № 3. – С. 454-458.

5. Лазебник Л.Б. Старение и полиморбидность // Новости медицины и фармации. – 2007. – № 1. – С. 10-11.

6. Радченко А.Д. с соавт. Оценка эффективности фиксированной комбинации валсартана и гидрохлортиазида в лечении больных с неосложненной умеренной и тяжелой артериальной гипертензией: результаты 6-месячного наблюдения // Український кардіологічний журнал. – 2013. – № 1. – С. 69-81.

7. Ahuja T.S., Freeman D.Jr., Mahnken J.D. et al. Predictors of the develo­p­ment of hyperkalemia in patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors // Am J Nephrol. – 2000. – Vol. 20. – P. 268-272.

8. Ali A.N., Armugam A., Leon T.S. et al. Polypharmacy in elderly patients at discharge medication // IJPRD. – 2011. – Vol. 3 (6). – P. 1-9.

9. Aparasu R., Baer R., Aparasu A. Clinically important potential drug-drug interactions in outpatient settings // Res Social Adm Pharm. – 2007. – Vol. 3. – P. 426-437.

10. Bacic-Vica V., Marusic S., Erdeljic V. et al. The incidence of potential drug-drug interactions in elderly patients with hypertension // Pharmacy World and Science. – 2010. – Vol. 32, № 6. – P. 815-821.

11. Beers M.H. Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly // Arch Intern Med. – 1997. – Vol. 157. – P. 1531-1536.

12. Bjorkman I.K., Fastbom J., Sch midt I.K., Bernsten C.B. Drug-drug Interaction in the Elderly // Ann Pharmacother. – 2002. – Vol. 136. – P. 1675-1681.

13. Budnitz D.S., Lovegrove M.C., Shehab N., Richards C.L. Emergency hospitalizations for adverse drug events in older Americans // N Engl J Med. – 2011. – Vol. 365. – P. 2002-2012.

14. Burke LE, Ockene IS, eds. Compliance in healthcare and research. American Heart Association. Armonk, NY: Futura Publishing; 2001: 49-51.

15. Сalhoun D.A. et al. Triple Antihypertensive therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide: a randomized clinical trial // Hypertension. – 2009. – Vol. 54. – P. 32-39.

16. Carvalho M. F. et al. Polypharmacy among the elderly in the city of São Paulo, Brazil – SABE Study // Rev bras epidemiol. – 2012. – Vol. 15, № 4 http://dx.doi.org/10.1590/S1415-790X2012000400013.

17. Chao C.L. et al. Efficacy and Safety of Valsartan/Hydrochlorothiazide Fixed-dose Combination Compared with Amlodipine Monotherary as First-line Therapy for Mild to Moderate Hypertension // Journal of Internal Medical Research. – 2009. – Vol. 37. – P. 289-297.

18. Chaurasia R.N., Singh A.K., Gambhir I.S. Rational drug therapy in elderly // Journal of the Indian Academy of Geriatrics. – 2005. – Vol. 1, № 2. – P. 82-88.

19. Chen-Fang L., Chun-Yu W., Chyi-Huey B. Polypharmacy, aging and potential drug-drug interactions in outpatients in Taiwan: A retrospective computerized screening study // Drugs & Aging. – 2011. – Vol. 28, № 3. – P. 219-225.

20. Cocney D., Pascuzzi K. Polypharmacy in the elderly: Focus on drug interactions and adherence in hypertension // Clinics in Geriatric Medicine. – 2009. – Vol. 25, № 2. – P. 221-233.

21. Coelho Filho J.M., Marcopito L.F., Castelo A. Medication use patterns among elderly people in urban area in Northeastern Brazil // Rev Saude Publica. – 2004. – Vol. 38. – P. 557-564.

22. Cusack B.J. Pharmacokinetics in older persons // Am J Geriatr Pharmacother. – 2004. – Vol. 2. – P. 274-302.

23. Desing R., Lottermosser K., Mengden T. Compliance with drug therapy – new answers to an old question // Nephrol Dial Transplant. – 2002. – Vol. 16. – P 1317-1321.

24. Destro M. et al. Triple combination therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide vs dual combination therapy with amlodipine and hydrochlorothiazide for stage 2 hypertensive patients // Vascular Health and Risk Management. – 2010. – Vol. 6. – P. 821-827.

25. Domenech M, Coca A. Role of triple fixed combination valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide in controlling blood pressure // Patient Preference and Adherence. – 2010. – Vol. 4. – P. 105-113.

26. ElDesoky E.S. Pharmacokinetic-pharmacodynamic crisis in the elderly // Am. J. Ther. – 2007. – Vol. 14 (5). – P. 488-498.

27. Elliott R.A. Problems with medication use in the elderly: an Australian perspective // J. Pharmacy Practice. – 2006. – Vol. 36, № 1. – P. 58-69.

28. Farrell D.K.B. Polypharmacy: optimizing medication use in elderly patients //CGS Journal of CME. – 2014. – Vol. 4, № 1. – P. 21-27.

29. Fialova D., Topinkova E., Gambassi G. et al. Potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in Europe // JAMA. – 2005. – Vol. 293. – P. 1348-1358.

30. Fick D.M., Cooper J.W., Wade W.E. et al. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults – results of a US consensus panel of experts // Archives Intern. Med. – 2003. – Vol. 163. – P. 2716-2724.

31. Forsetlund L., Eike M.C., Gjerberg E., Vist G.E. Effect of interventions to reduce potentially inappropriate use of drugs in nursing homes: a systematic review of randomised controlled trials // BMC Geriatr. – 2011. – Vol. 11. – P.16-17.

32. Fulmer T.T., Feldman P.H., Kim T.S. et al. Enhanced medication compliance // Journal of Gerontological Nursing. – 1999. – Vol. 24. – P. 6-14.

33. Fulton M.M., Alien E.R. Polypharmacy in the elderly: a literature review // J Am Acad Nurse Pract. – 2005. – Vol. 17. – P. 123-132.

34. Gallagher P., Ryan C., Byrne S. et al. STOPP (Screening tool of older person’s prescriptions) and START (Screening tool to alert doctors to right treatment). Consensus validation // Int J Clin Pharmacol Ther. – 2008. – Vol. 46 (2). – P. 72-83.

35. Gallagher P.F., O’Connor M.N., O’Mahony D. Prevention of potentially inappropriate prescribing for elderly patients: a randomized controlled trial using STOPP/START criteria // Clin Pharmacol Ther. – 2011. – Vol. 89 (6). – P. 845-854.

36. Green J.L., Hawley J.N., Rask K.J. Is the number of prescribing physicians an independent risk factor for adverse drug events in an elderly outpatient population? // Am. J. Geriatr. Pharmacother. – 2007. – Vol. 5 (l). – P. 31-39.

37. Grirnaldi A. Why to measure drug compliance? // La Revue de Medecine Inteme. – 2003 – Vol. 24, № 12. – P. 766-767.

38. Guaraldo L., Cano F.G., Damasceno G.S. et al. Inappropriate medication use among the elderly: a systematic review of administrative databases // BMC Geriatr. – 2011. – Vol. 11. – P. 79.

39. Hagendorff A. et al. Evaluation of effectiveness and safety of amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide single-pill combination therapy in hypertensive patients: an observational study // J Drug Assessment. – 2014. – Vol. 3. – P. 1-9.

40. Hajjar E.R., Cafiero A.C., Hanlon J.F. Polypharmacy in elderly patients // Am. J. Geriatr. Pharmacology. – 2007. – Vol. 5. – P. 345-356.

41. Hayes B.D., Klein-Schwartz W., Barrueto F. Polypharmacy and the geriatric patient // Clin Geriatr Med. – 2007. – Vol. 23. – P. 371-390.

42. Hines L.J., Murphy J.E. Potentially harmful drug-drug interactions in the elderly // American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. – 2011. – Vol. 9, № 6. – P. 364-377.

43. Holt S., Schmiedl S., Thürmann P.A. Potentielle inadäquate Medikation für altere Menschen: Die PRISCUS-Liste // Dtsch Ärztebl Int. – 2010. – Vol. 107. – P. 543-551.

44. Jörgensen T., Johansson S., Kennerfalk A. et al. Prescription drug use, diagnoses, and healthcare utilization among the elderly // Ann Pharmacother. – 2001. – Vol. 35. – P. 1004-1009.

45. Kaufman D.W., Kelly J.P., Rosenberg L. et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States // JAMA. – 2002. – Vol. 287. – P. 337-344.

46. Khalil H. et al. Real-world effectiveness of amlodipine/valsartan and amlodipine/valsartan/hydrochlorotiazide in high-risk patients and other subgroups // Vascular Health and Risk Management. – 2015. – Vol. 11. – P. 71-78.

47. Kizilirmak P. et al. The efficacy and safety of triple vs dual combination of angiotensin II receptor blocker and calcium channel blocker and diuretic: A systematic review and meta-analysis // The Journal of Clinical Hypertension. – 2013. – Vol 15, № 3.

48. Klotz U. Pharmacokinetics and drug metabolism in the elderly // Drug Metabolism Reviews. – 2009. – Vol. 41, № 2. – P. 67-76.

49. Kraehenbuehl S. Polypharmazie im Alter // Der Informierte Arzt. – 2012. – Vol. 4. – P. 34-37.

50. Ktarin I., Wimo A., Fastbom J. The association of inappropriate drug use with hospitalisation and mortality: a population-based study of the very old // Drugs Aging. – 2005. – Vol. 22 (1). – P. 69-82.

51. Lewis J.H., Schonlau M., Munoz J.A. et al. Compliance among pharmacies in California with a prescription-drug discount program for Medicare beneficiaries. // N Engl J Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 830-835.

52. Lin C.F., Wang C.Y., Bai C.H. Polypharmacy, aging and potential drug-drug interactions in outpatients in Taiwan: a retrospective computerized screening study // Drugs Aging. – 2011. – Vol. 28. – P. 219-225.

53. Loyola Filho A.I., Uchoa E, Lima-Costa M.F. A population-based study on use of medication by the elderly in Greater Metropolitan Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil // Cad Saude Publica. – 2006. – Vol. 22. – P. 2657-2667.

54. Maladkar M. et al. Triple drug combination of telmisartan, amlodi­pine and hydrochlorothiazide in the treatment of essential hypertension // Open Journal of Internal Medicine. – 2012. – Vol. 2. – P. 67-71.

55. Mangoni A.A, Jackson S.H. Age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics: basic principles and practical applications // Br J Clin. Pharmacol. – 2004. – Vol. 57. – P. 6-14.

56. Cabrera M.A., Dip R.M., Furlan M.O., Rodrigues S.L. Use of drugs that act on the cytochrome P450 system in the elderly // Clinics. – 2009. – Vol. 64, № 4. – P. 273.

57. Mateti U.V., Rajakannan T., Nekkanti H. et al. Drug-drug interactions in hospitalized cardiac patients // Pharmacy practice. – 2011. – Vol. 3, № 4. – P. 329-333.

58. Mengden T., Ven S., Desing R., Vettor H. Drug compliance decrease clinin visits // H Hypertens. – 2001. – Vol. 18, № . – P. 169-176.

59. Mines L.E., Murphy J.J. potentially harmful drug-drug interactions in the elderly: A review // American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. – 2011. – Vol. 9, № 6. – P. 364-377.

60. Nguen J.K., Fours M.M., Kotabe S.E., Lo E. Poiypharmacy as a risk factor for adverse drug reactions in geriatric nursing home residents // The Ame­ri­can Journal of Geriatric Pharmscotherapy. – 2006. – Vol. 4. – P. 36-41.

61. Nobili A., Garattini S., Mannucci P.M. Multiple diseases and poly­pharmacy in the elderly: challenges for the internist of the third millennium // Journal of Comorbidity. – 2011 – Vol. 1. – P. 28-44.

62. O’Mahony D., Gallagher P., Ryan C. et al. STOPP and START criteria: a new approach to detecting potentially inappropriate prescribing in old age // Eur Geriatr Med. – 2010. – Vol. 1. – P. 45-51.

63. Obreli-Neto P.R., Nobili A., Baldoni A.O., Guidoni C.M. et al. Adverse drug reactions caused by drug–drug interactions in elderly outpatients: a prospective cohort study // Eur J Clin Pharmacol. – 2012. – Vol. 68 (2). – P. 1667-1676.

64. Page R.L., Ruscin J.M. The risk of adverse drug events and hospital-related morbidity and mortality among older adults with potentially inappropriate medication use //Am J Geriatr Pharmacother. – 2006. – Vol. 4 (4). – P. 297-305.

65. Patel V.K., Acharya L.D., Rajakannan T. et al. Potential drug interactions in patients admitted to cardiology wards of a south Indian teaching hospital // AMJ – 2011. – Vol. 4, № 1. – P. 9-14.

66. Pavlicević I., Kuzmanić M., Rumboldt M., Rumboldt Z. Interaction between antihypertensives and NSAIDs in primary care: a controlled trial // Can J Clin Pharmacol. – 2008. – Vol. 15 (3). – P. 372-382.

67. Petrovic M., van der Cammen T., Onder G. Adverse drug reactions in older people: detection and prevention // Drugs Aging. – 2012. – Vol. 29. – P. 453-462.

68. Pick D.M., Cooper J.W., Wade W. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults – results of a US consensus panel of experts // Arch Intern Med. – 2003. – Vol. 163. – P. 2716-2724.

69. Pilotto A., Franceschi M., Niro V. et al. Comorbidity and polypharmacy in elderly // J. Gerontol. – 2005. – № 53. – P. 57-62.

70. Reardon L.C., Macpherson D.S. Hyperkalemia in outpatients using angiotensin-converting enzyme inhibitors: how much should we worry? // Arch Intern Med. – 1998. – Vol.158. – P. 26-32.

71. Reason B., Terner M., McKeag A.M. et al. The impact of poly­pharmacy on the health of Canadian seniors // Family Practice. – 2012. – Vol. 29. – P. 427-432.

72. Rengo E., Viscontt C., Mosciiella S. et al. Comorbidity in the elderly: epidemiology and clinical characteristics // J Gerontol. – 2005. – Vol. 53 (SUPPL. l). – P. 35-38.

73. Rochon P.A., Gurwitz J.H. Optimising drug treatment for elderly people: the prescribing cascade // BMJ. – 1997. – Vol. 315. – P. 1096-1099.

74. Rothberg M.B., Pekow P.S., Liu F., et al. Potentially inappropriate medication use in hospitalized elders // Journal of Hospital Medicine. – 2008. – Vol. 3 (2). – P. 91-102.

75. Salazar J.A., Poon I., Nair M. Clinical consequences of polypharmacy in elderly: expect the unexpected, think the unthinkable // Expert Opin Drug Saf. – 2007. – Vol. 6. – P. 695-704.

76. Schepkens H., Vanholder R., Billiouw J.M., Lameire N. Life-threatening hyperkaliemia during combined therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors and spironolactone: an analysis of 25 cases // Am. J. Med. – 2001. – Vol. 110. – P. 438-441.

77. Schuler J., Dückelmann C., Beindl W., Prinz E., Michalski T., Pichler M. Polypharmacy and inappropriate prescribing in elderly internal-medicine patients in Austria // Wien Klin Wochenschr. – 2008. – Vol. 120. – P. 733-741.

78. Sera L.C., McPherson M.L. Pharmacokinetics and pharmacodynamic changes associated with aging and implications for drug therapy // Clin Geriatr Med. – 2012. – Vol. 28. – P. 273-286.

79. Siebert S., Elkeles B., Hempel G. et al. Die PRISCUS-Liste im klinischen Test // Gerontologie + Geriatrie. – 2013. – Vol. 46. – № 1. – P. 35-47.

80. Topinková E., Fialová D., Carpenter G.I., Bernabei R. Cross-national comparison of drug compliance and non-compliance associated factors in the elderly with polypharmacotherapy // Časopis Lékařů Českých. – 2006. – Vol. 145, № 9. – P. 726-732.

81. Vogel A. Sensor necklace aims to increase elderly and clinical trial participant drug compliance // Journal of Applied Research Reprints Order Form. – 2008. – Vol. 3, № 5. – P. 73-77.

82. Wen X., Wang J.S., Backman J.T. et al. Trimethoprim and sulfame­thoxazole are selective inhibitors of CYP2C8 and CYP2C9, respectively // Drug Metab Dispos. – 2002. – Vol. 30. – P. 631-635.

83. Zakrzewski-Jakubiak H., Donn J., Lamoureux P. et al. Detection and prevention of drug-drug interactions in the hospitalized el utility of new cytochrome P450-based software // American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. – 2011. – Vol. 9 (6). – P. 461-470.