1. Сучасна стратегія лікування артеріальної гіпертензії тапрофілактики їїускладнень усвітлі нових європейських рекомендацій 2018 року

   С.М. Коваль, І.О. Снігурська

2. Стрес як фактор ризику серцево-судинних захворювань: нові можливості фітофармакотерапії в корекції психоемоційних розладів

   Ю.С. Рудик, В.А. Чернишов

3. Влияние статинов на антиагрегационный эффект клопидогреля у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа после перенесенного острого коронарного синдрома


   С.А. Серик, Т.Г. Оврах

4. Поліморфізм гена Klotho, патофізіологічні та терапевтичні аспекти


   І.І. Топчій

5. «Мікробіота – здоров’я» в літніх людей: чи існує взаємозв’язок?


   О.В. Колеснікова, О.Є. Запровальна, Т.А. Лавренко

6. Прихильність до лікування пацієнтів у віддалений період після інфаркту міокарда


   А.В. Ягенський, І.М. Січкарук

7. Корвітин та ішемія міокарда: механізми кардіопротекції


   Ю.С. Рудик

8. Современные возможности лечения ожирения и метаболического синдрома препаратом на основе пищевых волокон


   Н.Б. Губергриц, Н.В. Беляева, А.Е. Клочков, П.Г. Фоменко, Л.А. Ярошенко

9. Гормональная заместительная терапия: сохранение здоровья в пострепродуктивном периоде жизни женщины


   А.С. Исаева

10. Біомаркери при серцевій недостатності: невирішені питання та майбутні перспективи


    О.В. Петюніна, О.Є. Березін, М.П. Копиця

11. Сучасні підходи до фармакотерапії атеросклерозу


    Ю.С. Рудик, В.А. Чернишов

12. Цитратная терапия препаратом БЛЕМАРЕН: данные доказательной медицины

Зміст статті:

• Пригнічення активності білків – переносників ліпопротеїнів
• Пригнічення або індукція ферментативної активності у фармакотерапії АС
• Пригнічення або індукція ефектів цитокінів
• Вакцинотерапія при АС
• Антиатерогенні ефекти деяких імунодепресантів
• Застосування рослинних антиоксидантів у фармакотерапії АС
• Цільове системне доставляння ЛЗ при АС
• Висновок

Огляд літератури присвячено сучасним підходам до фармакотерапії атеросклерозу (АС). Значення приділяється патогенетичній фармакотерапії. Розглянуто підходи до лікування АС, які ґрунтуються на пригніченні активності білків –переносників ліпопротеїнів, пригніченні чи стимуляції активності ферментів, ефектів цитокінів, вакцинотерапії, антиатерогенних ефектах деяких імунодепресантів, застосуванні рослинних антиоксидантів і безпосередньому доставлянні лікарських засобів (ЛЗ) до атеросклеротичної бляшки (АСБ).

Як відомо, АС являє собою ураження судин, яке характеризується накопиченням ліпідів в інтимі артерій, запальними та проліферативними процесами, що призводять до погіршення кровоплину за рахунок зменшення просвіту та/або атеротромбозу.

АС належить до багатофакторних захворювань, у розвитку яких важливу роль відіграють чинники як генетичні, так і зовнішнього середовища. Дискусія про патогенетичні механізми атеросклеротичного ураження судин триває вже понад сторіччя, проте на сьогодні вважається, що ініціація судинного ураження є наслідком сумарного негативного впливу деяких факторів ризику (ФР) та обмеженості компенсаторних механізмів, які досить часто є генетично детермінованими. ФР АС поділяють на модифіковані (ті, на які можна вплинути) та немодифіковані (ті, які змінити неможливо). До перших належать куріння, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія, цукровий діабет, ожиріння, недостатня фізична активність, гіперкалорійне харчування з уживанням їжі, багатої на холестерин (ХС). До других – обтяжена за серцево-судинними захворюваннями спадковість, підтверджене під час обстеження атеросклеротичне ураження судин будь-якої локалізації, вік і стать [10].

Результатом несприятливого впливу ФР АС на судини є порушення цілісності ендотелію, кот­рий втрачає свою бар’єрну функцію. У відповідь на пошкодження й дисфункцію ендотелій продукує молекули адгезії клітин, що спричиняє адгезію та ­діапедез моноцитів і Т-лімфоцитів. Поглинання моноцитами окислених ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) зумовлює утворення пінистих клітин. Міграція до інтими судинної стінки гладко­м’язових клітин (ГМК) із наступною їх проліферацією призводить до формування покриття АСБ.

Нині накопичено багато фактів, які свідчать на користь запальної теорії патогенезу АС. Відповідно до цієї теорії стабільність утворених АСБ визначається балансом інтерлейкінів (ІЛ), інтер­феронів (ІФ), факторів некрозу пухлини (ФНП), які регулюють взаємодію імунних клітин [2]. Відомо також, що ХС у високій концентрації спроможний стимулювати імунну відповідь, а в пацієнтів із гіпер­холестеринемією (ГХС) спостерігається зменшення вмісту в крові загальної кількості Т-лімфоцитів у поєднанні з підвищеною адгезивністю, фагоцитарною активністю та спонтанною рухомістю мононуклеарів [13]. Отже, запалення може розглядатись як відповідна реакція організму на ліпідну інфільтрацію судин, в умовах якої відбувається переорієнтація метаболізму ліпопротеїнів у бік переваги ліпопротеїнів із прозапальною та про­окислювальною активністю – ліпопротеїнів дуже низької щільності та ЛПНЩ. Сьогодні ­поєднання холестеринової й запальної теорій атеро­генезу дає змогу запропонувати нові підходи до фармакотерапії й фармакопрофілактики АС [10]. Інтенсивні дослідження молекулярних механізмів патогенезу АС на сучасному етапі стають підставою для пошуку новітніх терапевтичних мішеней і розроблення ЛЗ, які діють на них. Тому метою запропонованого огляду літератури є обговорення сучасних підходів до фармакотерапії АС.

Пригнічення активності білків – переносників ліпопротеїнів

Пригнічуючи активність білка, що переносить ефіри ХС (БПЕХС), можна досягти підвищення вмісту ХС у складі ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). У цьому напрямі було розроблено три ЛЗ – анацетрапіб, далцетрапіб і торцетрапіб, які доцільно призначати в комбінації зі статинами для зниження резидуального (залишкового) кардіо­васкулярного ризику (КВР). У цій групі препаратів особливої уваги заслуговує анацетрапіб, який при комбінованому застосуванні зі статинами додатково знижує ХС ЛПНЩ на 36% (середній сумарний рівень показника знижується на 70%). Анацетрапіб самостійно підвищує концентрацію ХС ЛПВЩ на 138% [22]. На відміну від свого попередника тор­цетрапібу, дослідження з яким було припинено у зв’язку з підвищенням рівня смертності серед пацієнтів, що приймали препарат, анацетрапіб характеризується сприятливим профілем безпечності й не впливає на рівень артеріального тиску [14]. За висновками дослідження ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events), тор­цетрапіб збільшує смертність унаслідок активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Другий інгібітор активності БПЕХС далцетрапіб підвищує рівень ХС ЛПВЩ на 31% і не впливає на вміст у сироватці крові ХС ЛПНЩ. У дослідженні dal-PLAQUE препарат продемонстрував здатність додатково зменшувати структурні атеро­склеротичні пошкодження судинної стінки [25]. Не виявлено впливів анацетрапібу та далцетрапібу на частоту кардіоваскулярних подій, незважаючи на підвищення рівня ХС ЛПВЩ. Досі тривають дослідження ефективності й безпечності використання далцетрапібу й анацетрапібу для лікування пацієнтів із гострим коронарним синдромом, однак небезпечність зумовлює низька ефективність препаратів. Удалося ідентифікувати фармакогенетичні детермінанти кардіоваскулярних ефектів далцетрапібу й охарактеризувати їх залежність від поліморфізму генів пацієнтів [31].

Слід зауважити, що БПЕХС, з одного боку, потенційно має антиатерогенні властивості, сприяючи виведенню надлишку ХС із кровоплину рецепторним шляхом до печінки з наступним його виведенням із жовчю. З іншого боку, здатність БПЕХС знижувати концентрацію антиатерогенної фракції ліпопротеїнів (ХС ЛПВЩ) характеризує його як проатерогенний. При агресивній ­фармакотерапії високими дозами статинів, які виступають потенційними інгібіторами БПЕХС, у пацієнтів із вихідною низькою активністю цього білка можуть виникати негативні наслідки. Незважаючи на те що пригнічення активності БПЕХС асоціюється з підвищенням рівня ХС ЛВПЩ, є дані, котрі свідчать про ймовірне збільшення ризику серцево-судинних подій у разі застосування інгібіторів БПЕХС. Повідомляється, що комбінація статинів із цими препаратами може призвести до збільшення смертності серед пацієнтів [8].

Перспективним підходом до фармакотерапії АС може бути створення ЛЗ на основі пептидів-міметиків аполіпопротеїну А1, які не тільки забезпечують вивільнення ХС із клітин, але й чинять протизапальну та імуномоделювальну дії [7].

Пригнічення або індукція ферментативної активності у фармакотерапії АС

Сьогодні стали відомими нові факти про регуляцію експресії на поверхні гепатоцитів ­рецепторів до ЛПНЩ, які забезпечують кліренс частинок ЛПНЩ із кровоплину. Вдалося ідентифікувати ключову молекулу в руйнуванні рецепторів до ЛПНЩ – пропротеїнову конвертазу субтилізин-кексинового типу 9 (PCSK9), яка підвищує вміст у сироватці крові ХС ЛПНЩ [5]. 2015 року Управління з контролю якості продуктів ­харчування та лікарських засобів США (FDA) схвалило два ліпідомодифікувальні препарати, що належать до групи інгібіторів PCSK9 і являють собою моноклональні антитіла до цього ферменту,– еволокумаб і алірокумаб. Механізм дії цієї групи препаратів пов’язаний зі зниженням рівня PCSK9 у сироватці крові, що сприяє вищій експресії рецепторів ЛПНЩ на клітинній поверхні та, як наслідок, зменшенню кількості ЛПНЩ, котрі циркулюють у крово­плині [16]. Ці препарати застосовують як додаткову терапію до дієти й максимально толерантної дози статинів або до будь-якої вихідної гіполіпідемічної терапії, в тому числі комбінованої.

Згідно з результатами проведених досліджень, призначення алірокумабу 150 мг у вигляді підшкірних ін’єкцій 1 раз у 2 тиж пацієнтам із високим КВР, які отримували максимально толерантну добову дозу статину в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами, сприяло зниженню ХС ЛПНЩ на 61,9% через 24 тиж і досягненню його цільових рівнів у 79,3% пацієнтів. Терапія алірокумабом асоціювалася зі зниженням частоти великих кардіо­васкулярних подій у середньому на 48% [28]. Додаткове призначення еволокумабу підшкірно 140 мг 1 раз у 2 тиж або 420 мг одноразово щомісячно до основної гіполіпідемічної терапії сприяло зниженню ХС ЛПНЩ у середньому на 60-65% із досягненням цільового рівня показника в більш ніж 60% пацієнтів [29]. Дослідження ще одного представника класу інгібіторів PCSK9 бокоцизумабу продемонстрували його високу імуногенність і недостатню ефективність у зниженні ХС ЛПНЩ, тому цей препарат відкликано з фармацевтичного ринку [34].

Сучасні перспективи лікування АС пов’язані з пригніченням PCSK9. У низці досліджень на тваринах продемонстровано, що введення малої інтер­ферувальної рибонуклеїнової кислоти (міРНК) дає змогу істотно знизити рівень PCSK9. Подальше вивчення міРНК зумовило створення інклізирану – її синтетичного аналогу тривалої дії, котрий можна вводити підшкірно. Згідно з результатами дослідження за участю здорових добровольців, одноразове підшкірне введення інклізирану знижує рівень PCSK9 на 75%, а вміст ХС у складі ЛПНЩ – на 51% тривалістю до 6 міс і довше. Дві дози препарату спроможні знизити рівень ХС ЛПНЩ на 57% за 6 міс. Толерантність до інклізирану була задовільною [18].

Відомо, що одним із найважливіших регуляторів експресії проатерогенних генів є ендорибонуклеазний інозитол-регулювальний фермент-1 (ЕІРФ-1) [32]. Цей фермент активується в макрофагах, насичених ліпідами, регулює експресію цитокінів і хемокінів. Звідси випливає, що ЛЗ – інгібітори ЕІРФ-1 змогли би запобігати активації макро­фагів і запальному процесу в ендотелії судин, що виникає під впливом ліпід-індукованого стресу. Гадають, що фармакологічна модуляція ЕІРФ-1 спроможна зменшити прогресування АС. Сьогодні вже є декілька субстанцій з активністю інгібіторів ЕІРФ-1 на основі гетероароматичних гідро­ксиальдегідів [6].

За даними експериментальних досліджень, регуляторний фактор інтерферону-3 (РФІ-3) може виступати потенційною мішенню для розроблення ЛЗ для лікування АС. Отримано дані, котрі свідчать про вплив РФІ-3 на експресію молекул адгезії ендотеліальними клітинами й подальшу макрофагальну інфільтрацію. Встановлено, що РФІ-3 необхідний для індукції прозапальних цитокінів і проліферації ендотеліальних клітин. Доведено, що дефіцит РФІ-3 пригнічує секрецію молекул адгезії судинних клітин і експресію молекул міжклітинної адгезії, що надалі послаблює інфільтрацію макрофагами ураженої стінки артерії [24].

Для підвищення стабільності АСБ може бути використаний агоніст рецепторів до глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), оскільки останній може пригнічувати розвиток АС аорти й утворення АСБ. Агоніст рецепторів до ГПП-1 був апробований в експерименті на біологічній моделі АС – кроликах лінії Watanabe зі спадковою ГХС. Гістологічний аналіз зразків брахіоцефальних судин підтвердив зменшення кальцифікації й інфільтрації макрофагами АСБ, що свідчило про зниження ризику прогресування АС. Зроблено висновок, що агоніст ГПП-1 сприяє стабілізації АСБ шляхом пригнічення їх росту та модифікації клітинного складу [27].

Перспективним напрямом фармакотерапії АС може бути посилення за допомогою ЛЗ ­експресії та/або активності ферментів сімейства параоксоназ. Параоксонази сприяють метаболізму ХС у макрофагах і послабленню запального процесу в ендотелії судин. Відомо, що параоксоназа-1 має анти­атерогенні властивості, відіграє головну роль у послабленні утворення АСБ завдяки перешкоджанню окисленню ліпідів у ЛПНЩ шляхом їх ­гідролізу, диференціюванні моноцитів у макрофаги, захоп­ленні окислених ЛПНЩ і перетворенні їх на пінисті клітини та посиленні відтоку ХС. Сімейство ферментів параоксоназ також регулює деякі функції макрофагів: стабілізує їх мітохондрії, сприяє диференціюванню макрофагів на проти­запальний фенотип, запобігає індукції апоптозу [33].

Пригнічення активності ліпопротеїн-асоційованої фосфоліпази А2 (ЛПАФЛ А2), що утворюється в макрофагах, є ще одним сучасним підходом до фармакотерапії АС. Фармацевтичною компанією GlaxoSmithKline створено препарат дарапладиб, який здатний пригнічувати ЛПАФЛ А2. Цей фермент після синтезу в макрофагах і вивільнення в кров сполучається з частинками ЛПНЩ і гідролізує фосфатидилхолін на їхній поверхні. Необхідність фармакологічного пригнічення активності цього ферменту зумовлюється тим, що ЛПАФЛ А2, перебуваючи в активному стані, сприяє інтенсивному вивільненню продуктів перекисного окислення та, як наслідок, посиленню запального процесу в морфологічно зміненій судинній стінці. Відповідно до результатів досліджень, проведених фахівцями компанії GlaxoSmithKline, дарапладиб у пацієнтів із високим КВР лише на 6% знижує ризик виникнення інфаркту міокарда чи інсульту. Все це спонукає дослідників до поглибленого вивчення антиатерогенних ефектів цього препарату та його клінічної ефективності [19].

Пригнічення або індукція ефектів цитокінів

Модифікація ефектів цитокінів розглядається сьогодні як перспективний підхід до фармако­терапії АС. ФНП-α, як відомо, відіграє ключову роль у патогенезі АС: знижує синтез печінкою анти­атерогенних ЛПВЩ, індукує апоптоз ГМК судинної стінки, пригнічує експресію конексинів, дестабілізує АСБ, значно пошкоджує комплекс інтима-медіа при АС, тісно асоціюється з проатерогенними порушеннями ліпідного профілю, значно підвищує ризик виникнення та прогресування ішемічної хвороби серця (нестабільної стенокардії й інфаркту міокарда) [1, 30]. Звідси випливає, що пригнічення активності цього цитокіну має чинити сприятливий патогенетичний ефект при АС. Повідомляється, що інфліксимаб – препарат із моноклональних антитіл до ФНП-α – вже через 2 тиж застосування спроможний підвищити концентрацію ХС у ЛПВЩ у середньому на 0,12 ммоль/л і таким чином знизити індекс атерогенності сироватки крові.

Потенційно корисним підходом до фармакотерапії АС є фармакологічна блокада ефектів ІФ-γ, що являє собою важливу сигнальну молекулу, котра стимулює поглинання макрофагами модифікованих ліпопротеїнів із наступним утворенням пінистих клітин, а також продукцію Т-клітин у стінці судини.

ЛЗ із моноклональних антитіл до ІЛ-17А секукінумаб дає змогу розширити діапазон ­фармакотерапевтичних втручань при АС з урахуванням проатерогенної дії ІЛ-17. І хоча експериментального підтвердження прямої асоціації сироваткового рівня ІЛ-17 зі ступенем атеросклеротичного ураження судин досі не існує, на думку дослідників, значні коливання сироваткової концентрації ІЛ-17 у пацієнтів з АС можуть зумовлюватися недостатністю продукції ІЛ-2 та порушенням рецепції ІЛ-6 як активаторів синтезу ІЛ-17 [4]. Секукінумаб у клінічних дослідженнях відрізнявся низькою імуногенністю та зіставним із плацебо профілем безпечності [9].

Іншим перспективним підходом до фармако­терапії АС може бути використання ІЛ-13, оскільки існують дані, котрі свідчать про антиатерогенний вплив ІЛ-13 при АС. Так, в умовах експерименту встановлено, що дефіцит ІЛ-13 прискорює розвиток атеросклеротичних уражень судин, призводить до виникнення більших за розміром і зрілих АСБ [23]. Уведення лабораторним тваринам ІЛ-13 обмежує хемотаксис макрофагів і сприяє продукції колагену в ділянках атеросклеротичних уражень судин, зміні морфології наявних АСБ завдяки збільшенню в них вмісту колагену та зменшенню кількості макрофагів [36]. В експериментах in vitro доведено, що активовані ІЛ-13 макрофаги (фенотип М2) характеризуються більшим кліренсом щодо окислених ЛПНЩ порівняно з макрофагами, активованими ІФ-γ (фенотип М1) [15].

Як фармакотерапевтичний агент для запобігання кальцифікації судин при АС може розглядатися фактор росту фібробластів-21, який у кальцифікованому середовищі помітно послаблює мінеральне осадження й апоптоз ГМК судинної стінки лінії VSMS [17].

Вакцинотерапія при АС

Антитіла, котрі продукуються В1-лімфоцитами, здатні нейтралізувати модифіковані частинки ЛПНЩ. Така імунна відповідь використовується сьогодні для профілактики атеросклеротичного ураження судин. Наразі створено вакцину для профілактики АС на основі модифікованих частинок ЛПНЩ [23]. Загалом модуляція імунних реакцій за допомогою вакцин являє собою перспективний підхід до профілактики прогресування АС і запобігання виникнення тромбоемболічних ускладнень.

Антиатерогенні ефекти деяких імунодепресантів

Імунодепресанти, як відомо, широко використовуються при аутоімунних станах, неопластичних процесах і трансплантації внутрішніх ­органів. Деякі з цих ЛЗ чинять позитивний вплив на основні ланки атерогенезу. Так, мікофенолату мофетил – імунодепресант із протипухлинною дією – пригнічує проліферацію Т-лімфоцитів, знижує оновлення пулу імунокомпетентних клітин, зберігає функції Т-регуляторних клітин, зменшує окислювальний стрес і активність молекул адгезії, пригнічує проліферацію та продукцію антитіл В-лімфоцитами, що сприяє зниженню спроможності імунних комплексів до відкладення в судинній стінці, а також зменшенню запальної відповіді. При поєднаному застосуванні препарату з іншим імуно­депресантом– рапаміцином, який використовується при трансплантації органів, спостерігається синергічний проапоптотичний ефект щодо моно­цитів, навантажених окисленими ЛПНЩ. Вважається, що така комбінована імунодепресивна терапія може запобігти розвитку АС, оскільки трансплантаційна васкулопатія розглядається як прискорена форма АС, що спричиняє хронічне відторгнення васкуляризованих алотрансплантатів [26]. Цитопротектор і гастропротектор ребаміпід – похідний хінолінового класу антибіотиків – пропонується як компонент імунодепресивної терапії АС. У лабораторних тварин пероральний прийом цього препарату впродовж 8 тиж сприяв зменшенню утворення АСБ, зниженню рівня прозапальних цитокінів і кількості Т-лімфоцитів-хелперів, що продукують ІЛ-17, а також збільшенню кількості Т-лімфоцитів-супресорів у селезінці. Отже, ребаміпід зменшує прогресування АС через контроль балансу між популяціями Т-лімфоцитів [21].

Застосування рослинних антиоксидантів у фармакотерапії АС

Одним із фармакотерапевтичних підходів до корекції ендотеліальної дисфункції при АС може бути використання природних антиоксидантів – полі­фенолів, які додатково мають протизапальний, анти­проліферативний і антигіпертензивний ефекти [12]. Кверцетин, присутній у тканинах рослин, може використовуватись як ЛЗ для профілактики та лікування АС. Зокрема, встановлено, що кверцетин знижує концентрації в кровоплині прозапальних цитокінів (ІЛ-1α, -1β, -2, -10), пригнічує експресію інших факторів, залучених в атерогенез (матриксної металопротеїнази-1, супресора цитокінової сигналізації-3, індукованих окисленими ЛПНЩ). Кверцетин знижує рівні активних радикалів кисню, ХС ЛПНЩ і С-реактивного білка в сиро­ватці крові, блокує експресію лектиноподібного окисленого ЛПНЩ-рецептора-1 у культурі макрофагів, пригнічує активність макрофаг-хемоатрактантного білка-1 і циклооксигенази-2, причетних до атерогенезу [35]. Інші представники рослинних фенольних сполук – катехіни, що пригнічують агрегацію тромбоцитів, знижують уміст у крові С-реактивного білка, ФНП-α та ІЛ-6, можуть стати основою для створення ЛЗ для профілактики й лікування АС [12]. Ще один рослинний ЛЗ куркумін як антагоніст гомоцистеїну може ­виявитися ­корисним в усуненні такого ФР АС, як гіпер­гомоцистеїнемія, що тісно корелює з частотою ураження судин. Підвищення рівня гомоцистеїну в крові натще на кожні 5 мкмоль/л збільшує ризик виникнення ішемічної хвороби серця майже вдвічі. Ураження судин частіше зумовлюється різними ефектами гомоцистеїну (пошкодження ендотеліальних клітин і проліферація ГМК судинної стінки; посилення синтезу тромбоксану А2 й агрегації тромбоцитів; зниження захисної дії ендотелій­залежного релаксувального фактора; прокоагулянтна активність) [3]. Куркумін у тварин з індукованою в умовах експерименту ГХС при пероральному застосуванні чинив гіпохолестеринемічну й гіпотригліцеридемічну дію, підвищував рівень ХС ЛПВЩ, знижував концентрацію ендотеліну-1 і гомоцистеїну, тобто позитивно впливав на патогенетичні чинники атерогенезу. Додатковими важливими ефектами куркуміну є антиоксидантний, протизапальний і протипухлинний [20].

Цільове системне доставляння ЛЗ при АС

Сьогодні стало можливим доставляння ЛЗ з анти­атеросклеротичною дією (наприклад, статинів) до АСБ. Так, повідомляється, що симвастатин у формі нанотерапевтичних засобів із використанням міцел із ЛПВЩ або полімерних міцел і ліпосом може бути доставлений до АСБ. При цьому наночастинки накопичуються в АСБ, а макрофаги виявляють найвищий рівень поглинання для нано­частинок – міцел із ЛПВЩ і полімерних міцел. Встановлено, що серед трьох досліджених типів наносом полімерні міцели із симвастатином характеризуються найвищою ефективністю в зниженні навантаження на макрофаги в зрілих АСБ і виступають багатонадійною цільовою системою доставляння ЛЗ [11].

Висновок

Активне вивчення молекулярних механізмів пато­генезу АС відкриває нові терапевтичні мішені для розроблення ЛЗ, які діють на них. Зважаючи на досліджені ланки патогенезу АС і отримані наукові дані, сучасні підходи до фармакотерапії АС полягають у пригніченні активності білків – переносників ліпопротеїнів, пригніченні або індукції ферментативної активності, ефектів цитокінів, вакцинотерапії, врахуванні антиатерогенних ефектів деяких імунодепресантів, застосуванні рослинних антиоксидантів і в майбутньому – в цільовому системному доставлянні ЛЗ в АСБ. Сьогодні тривають масштабні дослідження, що ставлять за мету перевірити теорії й гіпотези щодо ефективності втручань у патогенетичні ланки АС за допомогою медикаментозних або немедикаментозних заходів та оцінити спроможність останніх зменшити ризик виникнення чи прогресування атеросклеротичних уражень судин. Слід зауважити, що своєчасне виявлення основних ФР є необхідним компонентом раціональної профілактики та фармакотерапії АС. Як мішені для фармакотерапевтичного впливу ­останнім часом активно вивчаються показники, що характеризують не стільки рівень у плазмі крові тих чи інших метаболічних компонентів, скільки показники активності перебігу метаболічних процесів (субфракційний склад ліпопротеїнів, ферменти, білки-транспортери, рецептори, що беруть участь в обміні ліпідів, показники метаболічної активності жирової тканини, запалення, ­функціональної активності судинного ендотелію, системи тромбоутворення, системи імунітету та ін.). На сучасному етапі фармако­терапевтичні втручання, особливо на ранніх стадіях розвитку АС, дають змогу досягти вагомих позитивних результатів у запобіганні його ускладнень, у тому числі фатальних, а отже, дозволяють знизити смертність від серцево-судинних захворювань серед осіб, які входять до групи ризику.

Література

1. Арабидзе Г. Г. Клиническая иммунология атеросклероза – от теории к практике // Атеросклероз и дислипидемии. – 2013. – № 1. – С. 4-19.

2. Карагодин В. П., Бобрышев Ю. В., Орехов А. Н. Воспаление, иммунокомпетентные клетки, цитокины – роль в атерогенезе // Патогенез. – 2014. – Т. 12, № 1. – С. 21-35.

3. Каражанова Л. К., Жунуспекова А. С. Гипергомоцистеинемия как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (обзор литературы) // Наука и здравоохранение. – 2016. – № 4. – С. 129-144.

4. Козлов В. А. Клетки-супрессоры – основа иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний // Медицинская иммунология. – 2016. – Т. 18, № 1. – С. 7-15.

5. Кухарчук В. В., Бажан С. С. Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) – регулятор экспрессии рецепторов липопротеидов низкой плотности // Атеросклероз и дислипидемии. – 2013. – Т. 2, № 11. – С. 19-26.

6. Павлова О. В., Московцев А. А., Клементьева Т. С. Подавление активности рибонуклеазы IRE1 – новый путь в терапии некоторых видов онкологических заболеваний // Успехи в химии и химической технологии. – 2014. – Т. XXVIII, № 9. – С. 76-79.

7. Поляков Л. М., Панин Л. Е. Липопротеины высокой плотности и аполипо­протеин А-I: регуляторная роль и новые терапевтические стратегии лечения атеросклероза // Атеросклероз. – 2013. – Т. 9, № 1. – С. 42-53.

8. Хайсам А. Эффективность терапии правастатином в предупреждении кардио­васкулярных событий в постинфарктный период в зависимости от полиморфизма гена СЕРТ // Укр. терапевт. журн. – 2010. – № 2. – С. 71-76.

9. Эрдес Ш. Ф. Интерлейкин 17А – новая мишень антицитокиновой терапии анкилозирующего спондилита // Научно-практическая ревматология. – 2016. – Т. 54 (S1). – С. 60-66.

10. Юрьева Э. А., Сухоруков В. С., Воздвиженская Е. С., Новикова Н. Н. Атеро­склероз: гипотезы и теории // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2014. – № 3. – С. 6-16.

11. Alaarg A., Senders M. L., Valera-Moreira A. A systematic comparison of clini­cally viable nanomedicines targeting HMG-CoA reductase in inflammatory atherosclerosis // J. Controll. Release. – 2017. – Vol. 262. – P. 47-57.

12. Bieganska-Hensoldt S., Rosolowska-Huszcz D. Polyphenols in preventing endothelial dysfunction // Postepy higieny I medycyny doswiadczalnej. – 2017. – Vol. 71. – P. 227-235.

13. Bobryshev Y. V., Ivanova E. A., Chistiakov D. A. Macrophages and their role in atherosclerosis: pathophysiology and transcriptome analysis // Biomed. Res. Int. – 2016. – Vol. 2016. – P. 1-3.

14. Cannon C. P., Shah S., Danskey H. M. Determining the efficacy and tolerability investigators. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease // N. Engl. J. Med. – 2010. – Vol. 363. – P. 2406-2415.

15. Chen Y., Liu W., Wang Y. Casein kinase 2 interacting protein-1 regulates M1 and M2 inflammatory macrophage polarization // Cellular Signaling. – 2017. – Vol. 33. – P. 107-120.

16. ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias (2016) // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37. – P. 2999-3058.

17. Fangying C., Xiaoxiao L., Xiangrong C. Fibroblast growing factor 21 plays an inhibitory role in vascular calcification in vitro through OPG/RANKL system // Biochem. Biophys. Res. Com. – 2017. – Vol. 491, № 3. – P. 578-586.

18. Fitzgerald K., White S., Borodovsky A. A highly durable RNAi therapeutic inhibi­tor of PCSK9 // N. Engl. J. Med. – 2017. – Vol. 376. – P. 41-51.

19. Harvey D., White D. Sc., Claes H. Darapladib for preventing ischemic events in stable coronary heart disease // N. Engl. J. Med. – 2014. – Vol. 370. – P. 1702-1711.

20. Hussein S. A., Yakout A., El-Senosi M.R., Ragab M., Humand M. F. Hypolipidemic effect of curcumin in hypercholesterolemic rats // Benha Veter. Med. J. – 2014. – Vol. 27, № 2. – P. 277-289.

21. Jhun J. Y., Kwon J. E., Kim S. Y. Rebamipide ameliorates atherosclerosis by cont­rolling lipid metabolism and inflammation // PloS One. – 2017. – Vol. 12, № 2. – P. 1-14.

22. Krauss R. M., Wojnooski K., Orr J. Changes in lipoprotein subfraction concentration and composition in healthy individuals treated with the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib // J. Lipid Res. – 2012. – Vol. 53. – P. 540-547.

23. Libby P., Hansson G. K. Inflammation and immunity in diseases of arterial tree players and layers // Circ. Res. – 2016. – Vol. 116, № 2. – P. 307-311.

24. Liu H., Cheng W. L., Jiang X. Ablation of interferon regulatory factor 3 protects against atherosclerosis in apolipoprotein E – deficient mice // Hypertension. – 2017. – Vol. 69, № 3. – P. 510-517.

25. Luscher T. F., Taddei S., Kaski J. C. Dal-VESSEL investigators. Vascular effects and safety of dalcetrapib in patients with or at risk of coronary heart dise­ase: the dal-VESSEL randomized clinical trial // Eur. Heart J. – 2012. – Vol. 33. – P. 857-865.

26. Maxima N., Sylviane T., Nguyen-Khoa Th. Mycophenolate Mofetil and ­Rapamycin induce apoptosis in the human monocytic U937 cell line through two different pathways // J. Cell. Biochem. – 2017. – Vol. 118, № 10. – P. 3480-3487.

27. Mitsumasa S., Li Y., Takafumi H. Inhibition of plaque progression and promotion of plaque stability by glucagone-like peptide-1 receptor agonist: serial in vivo findings from iMap-IVUS in Watanabe heritable hyperlipoidemic rabbits // Atherosclerosis. – 2017. – Vol. 265. – P. 283-291.

28. Robinson J. G., Farnier M., Krempf M. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events // N. Eng. J. Med. – 2015. – Vol. 372. – P. 1489-1499.

29. Sabatine M. S., Guigliano R. P., Wiviott S. D. Open-label study of long-term evaluation against LDL cholesterol (OSLER) investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events // N. Eng. J. Med. – 2015. – Vol. 372, № 16. – P. 1500-1509.

30. Tang M., Fang J. TNF-alpha regulates apoptosis of human vascular smooth muscle cells through gap junctions // Molec. Med. Rep. – 2017. – Vol. 15, № 3. – P. 1407-1411.

31. Tardif J. C., Rheaume E., Lemieux Perreault L. P. Pharmacogenomic determinants of the cardiovascular effects of dalcetrapib // Circ. Cardiovasc. Genet. – 2015. – Vol. 8, № 2. – P. 372-382.

32. Tufanli O., Akillilar P. T., Acosta-Alvear D. Targeting IRE1 with small molecules counteracts progression of atherosclerosis // Proceed. Nat. Acad. Sci. USA. – 2017. – Vol. 114, № 8. – P. 1395-1404.

33. White C. R., Anantharamaiah G. M. Cholesterol reduction and macrophage function: role of paraoxonases // Cur. Opin. Lipidol. – 2017. – Vol. 28, № 5. – P. 397-402.

34. Wong N. D., Rosenblit P. D., Greenfield R. S. Advances in dyslipidemia management for prevention of atherosclerosis: PCSK9 monoclonal antibody therapy and beyond // Cardiovasc. Diagn. Ther. – 2017. – Vol. 7 (Suppl. 1). – P. 11-20.

35. Xue F., Nie X., Shi J. Quercetin inhibits LPS-induced inflammation and ox-LDL-induced lipid deposition // Front. Pharmacol. – 2017. – Vol. 8. – P. 40-41.

36. Zhao X. N., Li Y. N., Wang Y. T. Interleucin-4 regulates macrophage polarization via the MAPK signaling pathway to protect against atherosclerosis // Gen. Mol. Res. – 2016. – Vol. 15, № 1. – P. 2-9.