1. Сучасна стратегія лікування артеріальної гіпертензії тапрофілактики їїускладнень усвітлі нових європейських рекомендацій 2018 року

   С.М. Коваль, І.О. Снігурська

2. Стрес як фактор ризику серцево-судинних захворювань: нові можливості фітофармакотерапії в корекції психоемоційних розладів

   Ю.С. Рудик, В.А. Чернишов

3. Влияние статинов на антиагрегационный эффект клопидогреля у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа после перенесенного острого коронарного синдрома


   С.А. Серик, Т.Г. Оврах

4. Поліморфізм гена Klotho, патофізіологічні та терапевтичні аспекти


   І.І. Топчій

5. «Мікробіота – здоров’я» в літніх людей: чи існує взаємозв’язок?


   О.В. Колеснікова, О.Є. Запровальна, Т.А. Лавренко

6. Прихильність до лікування пацієнтів у віддалений період після інфаркту міокарда


   А.В. Ягенський, І.М. Січкарук

7. Корвітин та ішемія міокарда: механізми кардіопротекції


   Ю.С. Рудик

8. Современные возможности лечения ожирения и метаболического синдрома препаратом на основе пищевых волокон


   Н.Б. Губергриц, Н.В. Беляева, А.Е. Клочков, П.Г. Фоменко, Л.А. Ярошенко

9. Гормональная заместительная терапия: сохранение здоровья в пострепродуктивном периоде жизни женщины


   А.С. Исаева

10. Біомаркери при серцевій недостатності: невирішені питання та майбутні перспективи


    О.В. Петюніна, О.Є. Березін, М.П. Копиця

11. Сучасні підходи до фармакотерапії атеросклерозу


    Ю.С. Рудик, В.А. Чернишов

12. Цитратная терапия препаратом БЛЕМАРЕН: данные доказательной медицины

Зміст статті:

• Історія дослідження проблеми старіння та мікробіому
• Перехресний аналіз мікробіоти у великих когортах
• Взаємозв’язок мікробіоти та стану здоров’я
• Мікробіота та біологічне старіння
• Взаємозв’язок між харчуванням і мікробіотою як визначальна ланка здорового старіння
• Основи мікробіоти та старіння
• Подальші перспективи

Біологічне старіння – це багатофакторний процес, який має безліч механізмів і наслідків і охоплює практично всі фізіологічні структури та процеси організму. Раніше заперечувався той факт, що старіння відбувається внаслідок еволюційної оптимізації компромісу між виживанням індивідуума й загальною пристосованістю видів за Дарвіном, коли літні індивідууми елімінуються із суспільства для виживання молодшими фертильними організмами. Незважаючи на глобальне обговорення проблеми старіння, на індивідуальному рівні воно зумовлено зниженням фізіологічних функцій і накопиченням захворюваності. Результатом ушкодження клітинних макромолекул продуктами метаболізму є соматичні мутації, ушкодження тканин і зниження функції органів. Накопичення мутацій, пов’язане зі старінням, разом із тривалим впливом мутагенного середовища безпосередньо призводять до розвитку раку. Останній супроводжується постійною активацією вродженого імунітету, що спричиняє астенічний синдром і підвищену чутливість до інфекційних захворювань.

Усупереч такому складному багатофакторному зниженню активності функціонування систем організму, неочевидним є факт залучення кишкової мікробіоти до збереження здоров’я та запобігання захворюваності, за винятком, мабуть, її ролі як резервуара опортуністичних патогенів. Проте ми спробуємо систематизувати результати недавніх досліджень, які оцінюють варіації в складі кишкової мікробіоти в літніх осіб, а також з’ясувати, яким чином ця різноманітність зумовлює втрату здоров’я в міру старіння. Представлені дані відображають імовірні механізми впливу зміненого мікробіому на організм, який старішає.

Історія дослідження проблеми старіння та мікробіому

Донедавна кишкову мікробіоту вважали такою, що не культивується за допомогою стандартних бактеріологічних методик, незважаючи на те що при її вивченні використовували виключно культуральні методи. Завдяки спеціалізованій інформації була отримана лабораторна культура зі значною часткою тонкокишкових бактерій [1]. Широке ­застосування культуронезалежних методик неабияк розширило розуміння екології тонкого кишечнику людини. Склад і функції мікробіоти дорослої людини докладно описані в новаторських дослідженнях у Європі, Китаї та США [2, 3] та в низці когортних досліджень [4-6]. Вважається, що бактеріальна мікробіота кишечнику в здорових дорослих осіб західного регіону налічує понад 100 видів (близько 200 штамів), які визначаються в однієї людини [7].

Проект із вивчення людської мікробіоти включав секвенування великої кількості еталонних геномів у організмів із різних ділянок людського тіла [8], що дало змогу прискорити виявлення їхніх біологічних властивостей.

Дослідження мікробіоти літніх людей (що визначаються найчастіше як особи віком понад 65 років) передбачало вивчення бактеріологічної культури на всіх стадіях комплексного молекулярного аналізу. Мета проведення дослідження – визначити, чи впливають на кишкову мікробіоту літніх осіб численні фізіологічні зміни, супутні старінню, такі як зміни зубного ряду, продукції слини, втрата смаку та зміни (в тому числі уповільнення) ­тонко­кишкового транзиту. Бралося до уваги те, що люди похилого віку відчувають стійку активацію ­вродженої імунної системи (так званий феномен інфламейджингу [9]), що, ймовірно, може мати зв’язок із мікробіотою.

За даними ранніх культурозалежних досліджень, склад мікробіоти в літніх осіб відрізнявся від такого в молодих людей [10]. Дослідження другої половини XX століття продемонстрували збільшення вмісту коліформ, ентерококів і окремих видів клостридій. Подальші дослідження визначили, що кишкова мікробіота літніх людей характеризувалася зменшенням кількості біфідобактерій і в цілому зменшенням різноманітності видів із переважанням таксонів Bacteroides, Prevotella та Lactobacillus spp.

Молекулярні методики, що забезпечують доступ до високопродуктивного секвенування, включали секвенування сховищ генних ампліконів 16S rRNA, побудованих у плазмідах. Таксономічний розподіл 240 таких клонів, виділених у трьох літніх осіб в Японії, виявив мікробіом, представлений Firmicutes (58%), Bacteroidetes (15%) і Proteobacteria (27%), причому частки останніх двох були відповідно значно вище й нижче, ніж очікувалося виявити в молодих осіб [11]. Найбільшим дослідженням попереднього секвенування мікробіому в літніх людей стало дослідження, що фінансувалося ЄС, за участю 145 осіб із Франції, Німеччини, Італії та Швеції з використанням флюоресцентних зондів і потокової цитометрії для аналізу кількості основних бактеріальних груп [12]. Були зафіксовані зміни в мікробіоті в осіб старше 60 років у порівнянні з молодими людьми, при цьому вони різнилися в представників різних країн, що свідчить про вплив факторів навколишнього середовища на склад мікробіоти. Незалежно від країни проживання, кількість ентеробактерій в осіб літнього віку була майже вдвічі вища за таку в молодих осіб. В організмі літніх людей із Франції та Німеччини відзначалися вищі рівні групи Lactobacillus/Enterococcus, аніж у молодих, при цьому найзначніше переважання цих штамів (до 50%) зафіксовано в молодих осіб зі Швеції.

Хоча причини вказаних відмінностей поки що не зрозумілі, це дослідження дало змогу встановити, що мікробіота змінюється з віком та, ймовірно, специфічна для різних країн.

Дослідження D. Mariat і співавт. у Франції з використанням полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі виявило важливі відмінності взаємо­зв’язків між типами Bacteroidetes і Firmicutes у немовлят, дорослих і літніх осіб [13], незважаючи на те що когорта досліджуваних була невеликою. J. Zwielehner і співавт. використовували комбінацію молекулярних методів і виявили, що в осіб, які проживають у будинках престарілих, мікробіота характеризувалася меншою різноманітністю [14]. G. Macfarlane та співавт. порівнювали склад мікробіоти в здорових літніх осіб, які проживають у соціумі, з таким у літніх осіб, які живуть у будинках престарілих, на тлі та без застосування антибіотиків. У порівнянні з мікробіотою осіб із ­соціуму, в мікробіомі осіб із будинків престарілих ­відзначалося значне зменшення кількості типів Bacteroides/Prevotella, Desulfovibrio spp., Clostridium clostridiiform та Faecalibacterium prausnitzii. Підтверджуючи результати попереднього дослідження та підтримуючи встановлену концепцію, M. J. Blaser і співавт. додають, що лікування антибіотиками призводило до зменшення різноманітності мікробіоти, безумовному вимиранню деяких таксонів і збільшенню кількості ентеробактерій [15, 16].

Нарешті, S. P. Van Tongeren і співавт. порівнювали мікробіоту 23 літніх добровольців, використовуючи флюоресцентні зонди для підрахунку кількості основних груп бактерій, і визначали вплив харчування на склад мікробіоти [17]. Усі включені особи обирали харчування з однакового меню попри різні звички в харчуванні. Обов’язковою умовою було скасування антибіотиків за 4 тиж до включення в дослідження. Учасники були зіставні за фенотипом, особливо з огляду на прояви астенічного синдрому. Незважаючи на невеликий розмір когорти, найцікавішою знахідкою стало зменшення кількості Bacteroides/Prevotella (втричі) та Faecalibacterium prausnitzii в осіб із більш вираженим астенічним синдромом [17].

Перехресний аналіз мікробіоти у великих когортах

Перший масштабний культурозалежний аналіз мікробіому літніх людей включав 161 особу віком понад 65 років, у 26 з яких склад мікробіоти вивчався через 3 і 6 міс після первинного аналізу [18]. Початково був зроблений неправильний висновок про те, що склад мікробіоти серед літніх осіб неабияк відрізнявся за рівнями філюма, порівняно з молодими [18]. Проте через 2 роки результати, отримані в проекті Human Microbiome, продемонстрували розмаїття спектра з переважанням філюмів Firmicutes і Bacteroidetes у зразках випорожнень, отриманих у 242 молодих людей. Саме дані про те, що в деяких осіб мікробіота на 90% була представлена типами Firmicutes, а в інших– на 90% типами Bacteroidetes, дійсно допомогли пояснити, чому результати ранніх досліджень за участю малої кількості випробовуваних часто виявлялися суперечливими.

P.W. O’Tolle та співавт. у своєму дослідженні дійшли висновку, що загальний склад мікробіоти в літніх людей був представлений переважно філюмами Bacteroidetes у порівнянні з опублікованими середніми показниками кількості Bacteroidetes у молодих осіб [10].

Ще одним завданням подальших досліджень було визначити вплив факторів, пов’язаних зі способом життя, на склад мікробіоти. У рамках проекту MetaHIT було висунуто припущення про те, що склад мікробіоти може бути класифікований на ентеротипи з огляду на переважання Bacteroides, Prevotella чи Ruminococcus [19]. Аналіз харчових звичок показав, що переважання ентеротипів Bacteroides було пов’язано з високим споживанням білка та тваринних жирів, тоді як переважання ентеротипів Prevotella було пов’язано з високим споживанням вуглеводів [20]. Рівні Ruminococcus варіювали від 0 до 16%, так само як і рівні Faecalibacterium spp. [18]. Зв’язок цих ентеротипів із продукцією бутирату [21] та протизапальною активністю підтримував імовірну думку про роль різноманітності складу мікробіоти в стані здоров’я людей похилого віку.

Взаємозв’язок мікробіоти та стану здоров’я

У дослідженні проекту Eldermet були проаналізовані особливості мікробіоти в літніх людей. Найбільш вражаючою знахідкою [22] стали дані стосовно мікробіоти, отримані за допомогою аналізу основних координат, відповідно до місця проживання осіб (проживання в соціумі чи в будинках престарілих) із двома проміжними групами, які чередували відвідування громадських місць і будинків престарілих, а також особами, котрі проходять реабілітацію (в будинках престарілих, але перебувають у них менш як 6 тиж). Мікробіота 13 молодих людей відрізнялася від такої в літніх людей, які проживають у соціумі. В осіб, які проживають у най­екстремальніших умовах у суспільстві та в будинках престарілих, виявлялася мікробіота, переважно представлена філюмами Firmicutes і Bacteroidetes відповідно. Відмінності в складі мікробіоти залежали від харчових звичок у когортах. Мікробіота осіб, які живуть у соціумі, була різноманітнішою. Така різноманітність була відзначена в тих, хто споживав багато злаків, овочів, фруктів, мало молочних продуктів високої жирності та червоного м’яса. У ході кластерного аналізу на основі харчових звичок були виділені чотири групи. До групи 1 і 2 входили особи, що проживають у соціумі; 3 та 4– особи, що проживають у будинках престарілих. Група 1 характеризувалася високоякісним харчуванням, група 4 – харчуванням найгіршої якості; ця стратифікація корелювала з різноманітністю видів у мікробіоті, що давало змогу припустити зв’язок цих варіацій. Цільовий біоінформаційний аналіз (аналіз ортогональних найменших квадратів) підтвердив, що мікро­біота та харчування розрізнялися серед наборів даних. Наступне значне спостереження полягало в тому, що чим довше людина проживала в установах, подібних до будинків престарілих, тим більше її мікробіота відрізнялася від різноманітної мікробіоти жителя соціуму [22]. Показники індексу Health Food Diversity (HFD) корелювали з трьома окремими показниками різноманітності мікробіоти, підтверджуючи тим самим важливість звичного харчування як модулятора мікробіоти [18].

Як і багато інших досліджень, дані, що використовуються для вивчення складу мікробіоти, ґрунтувалися на аналізі генних ампліконів 16S rRNA, що є єдиним непрямим показником функції мікробіоти. З метою зміцнення доказу того, що відмітний склад мікробіоти може бути переведений у змінені мікробні метаболіти в кишечнику, використовуються спеціальні методики в метагеноміці й метаболоміці. Аналіз метаболітів у фекальних водах за допомогою ядерно-магнітної томографічної спектроскопії показав, що є відмінності на рівні метаболітів у мікробіоті осіб, які проживають у соціумі та в будинках престарілих [22]. За допомогою ручного аналізу характеристик мікробіоти виявлено диференційно надлишкові кількості метаболітів, що включають коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК), які визначалися у вищих кількостях у фекальних водах осіб, які проживають у соціумі. Аналіз даних показав, що кількості мікробних генів для продукції бутирату й ацетату були значно вище в метагеномі осіб, які проживають у соціумі, ніж у мешканців будинків престарілих, із тенденцією до появи пропіонату, кількість якого не досягла статистичної значущості [22]. Усе описане вище дало змогу визначити потенційний механізм, за допомогою якого різні типи мікробіоти можуть модулювати здоров’я в літніх осіб, оскільки КЛЖК є важливим джерелом енергії для колоноцитів, а також для контролю бар’єрної функції та сигналів до посилення контрольних механізмів.

Аналіз взаємозв’язку між мікробіотою та здоров’ям складний, оскільки виявляються помилкові показники в ході оцінювання тисяч компонентів мікробіоти щодо десятків клінічних показників і, навіть якщо виявляються значущі зв’язки, в пере­хресних дослідженнях неможливо відрізнити кореляційні зв’язки від причинних. Однак були встановлені й супутні варіабельні чинники, котрі впливають на мікробіом літніх, такі як вік, стать, місце проживання та лікування. Були показані статистично та клінічно значущі зв’язки мікробіоти з показниками запалення, астенічним синдромом і окружністю гомілки, а також артеріальним тиском.

Для розуміння ролі та функції мікробіоти в літніх осіб використовувався метод картування екосистем, для оцінювання взаємодії мікроорганізмів (певні послідовності бактеріальних таксонів) між собою для встановлення екологічних мереж. Використавши комбінацію мережевих аналізів і визначивши 8 груп осіб відповідно до загального профілю їхнього мікробіому, були згенеровані мережі позитивних і негативних взаємодій і виділені групи родів, які співіснують. Основним результатом цього аналізу було визнання того, що принаймні в досліджуваній когорті існує дві траєкторії придбання «пейзажів» мікробіоти в літніх осіб: перша – «повільний шлях» із поступовим зниженням загальної кількості мікробіоти, що асоціюється з кращим станом здоров’я, незважаючи на похилий вік; друга – «швидкий шлях», характерний для осіб із задовільним станом здоров’я з більш тяжким ступенем астенії, депресії та вищим рівнем артеріального тиску. Ці факти ще належить класифікувати в причину або наслідок, однак їх можна використовувати для управління здоров’ям літніх людей.

Мікробіота та біологічне старіння

У дослідженні, проведеному фламандськими й датськими дослідниками, за участю 2241 особи віком від 21 до 80 років, у якому вивчали зв’язок між мікробіотою та віком, було продемонстровано, що з віком чисельність мікробіоти знижувалася, а різноманітність збільшувалася [4]. Причому вік розглядали як одну з найпотужніших змінних мікробіоти. Тоді як сила впливу антропометричних характеристик, індексу маси тіла, зросту, окружності стегна та маси тіла становила 4,67% повної дисперсії. E. Biagi та співавт. показали, що мікробіом довгожителів відрізнявся від дорослої популяції й осіб віком до 70 років [23]. Зміни в мікробіоті були пов’язані зі збільшенням кількості факультативних анаеробів, включаючи патобіонтів і зміни в кількості типів Firmicutes, у тому числі зменшенні кількості Faecalibacterium prausnitzii. Також виявилося, що в довгожителів відзначалося підвищення запального статусу, що могло бути зумовлено зниженням кількості протизапальних видів, що підтримують гомео­стаз у молодшій популяції. T. Odamaki та спів­авт. провели перехресний аналіз складу фекальної мікро­біоти в 371 особи в діапазоні від новонародженості до довгожителів [24]. Аналіз основних координат підтвердив оцінку застосування складу мікро­біоти як показника біологічного старіння. Особи віком від 32 до 62 років становили окремий кластер, відмінний від суб’єктів віком 36-84 роки та 86-98 років. Чисельність філюмів Bacteroidetes і Proteobacteria збільшувалася з віком, тоді як чисельність філюмів Firmicutes зменшувалася [24], в цілому відповідаючи даним літератури. F. Kong і співавт. вивчали ключі довголіття серед 168 осіб (54 людини похилого віку, 67 довгожителів, 47 молодих дорослих або осіб віком від 89 до 100 років) [25]. Багатство та різноманітність спільнот мікробіоти були маркерами довголіття, хоча специфічні таксони розрізнялися серед суб’єктів, які проживають в Італії та Китаї [25].

Взаємозв’язок між харчуванням і мікробіотою як визначальна ланка здорового старіння

Оскільки тривалість життя в усьому світі й відповідно частка літніх осіб у структурі населення збільшуються, необхідність розуміння процесу старіння стає дедалі актуальнішою. Це справедливо й щодо мікробів кишечнику людини, котрий є фільтром, через який проходить їжа, перш ніж вона буде представлена еукаріотичному господареві. Мікробіом кишечнику людини модифікує компоненти харчування різними способами. Він може сприяти збільшенню кількості енергії в їжі за допомогою продукції КЛЖК, полегшенню абсорбції мінералів шляхом регуляції pH у кишечнику, регулювати апетит і метаболізм, а також підвищувати поживну цінність їжі шляхом вироб­лення вітаміну В та збільшення біодоступності вітаміну К [26]. Зміни в складі здорової мікробіоти здатні видозмінити нормальний обіг бактеріальних метаболітів, вітамінів і мінералів і таким чином можуть мати вагомий вплив на стан здоров’я. Продемонстровано, що зміни в мікробіоті, пов’язані зі старінням, очевидні в осіб похилого віку чи при астенічному синдромі [22]. Зважаючи на дані оглядових досліджень і досліджень на тваринних моделях, підтверджується факт того, що зміни в мікро­біомі потенційно впливають на здоров’я, що особливо характерно для осіб похилого віку. Хоча зміни виявляються переважно в осіб, які досягли 70 та 80 років, імовірно, зміни в мікробіоті починаються раніше й наростають протягом усього життя.

Тривалість життя зростає завдяки досягненням сучасної медицини– зниженню рівня захворюваності та смертності від низки хвороб, які в минулому були невиліковними. Оскільки люди живуть довше, проблеми зміни мікробіому стають дедалі актуальнішими для систем охорони здоров’я. Щоб подовжувати тривалість життя, знижувати частоту астенічного синдрому та рівень захворюваності, потрібно розуміти зміни, що відбуваються в мікробіомі, та їх вплив на харчування й запальний статус.

Основи мікробіоти та старіння

Раніше вважалося, що таксономічних структур, загальних для населення, не існує, адже склад кишкової мікробіоти в людей неабияк різниться [27]. Нині важливо визначити основні таксономічні структури в межах популяції літніх людей. Тривають дискусії щодо структури мікробіому, було висунуто кілька алгоритмів, за якими людей можна поділити на основі їхнього мікробіому на малу кількість кластерів. Досі не існує загального консенсусу щодо оптимальної кількості ентеротипів або кластерів мікробіому, необхідних для відображення низки можливих складових мікробіоти.

Існує альтернативний підхід – класифікувати мікро­біом на основі таксонів або оперативних таксономічних одиниць і визначити групи таксонів, які в однаковій кількості зустрічаються в різних індивідуумів [28]. Наразі типовано 6 однаково поширених груп літніх осіб ірландського походження [22], з них 3 – особи, котрі проживають у соціумі, для яких характерна наявність ключових таксонів, що визначаються ентеротипними моделями, головним чином Bacteroides, Prevotella та загальним кластером Firmicutes. Решта 3 групи – це особи, котрі проживають у будинках престарілих, які мають низький рівень функціональної незалежності внаслідок астенічного синдрому та зниження ментальних функцій.

У 2016 р. група дослідників удосконалила використання груп однакової чисельності, застосовуючи методи більших когорт і повторюваний бінарний бікластерний підхід [28], і визначила групи осіб і кластерів (модулів) мікробіому, ґрунтуючись на взаємозустрічаємості таксонів. Ці модулі були названі: 1) основний, різнорідний, пов’язаний із тривалим перебуванням; 2) зменшений основний. Слід зазначити, що ці зразки й таксономічні модулі не є окремими кластерами. Індивідуальна й таксономічна одиниці можуть бути розділені ще одним або декількома кластерами.

Прикладом цих двох ситуацій є індивідуум із різноманітним мікробіомом, який належить до ­основного модуля й модуля, пов’язаного з різноманітністю мікробіоти; мікробний таксон може належати до основного модуля й модуля, пов’язаного з різноманітністю мікробіоти; отже, таксон асоціюється зі значною різноманітністю, але присутність таксона в цьому модулі не є надійним маркером значного різноманіття. Перевага цієї моделі в тому, що профіль індивідуальної мікробіоти може бути представлений малою кількістю таксономічних модулів або індексів. Також варто зазначити, що не всі таксони, пов’язані зі значною різноманітністю, присутні в людини зі значною різноманітністю мікробіоти, як і не всі таксони, пов’язані з модулем, виявляються в кожного індивідуума, котрий має цей модуль. Отже, хоча модуль пов’язаний із суб’єктом, а таксон пов’язаний із модулем, буде неправильно сказати, що людина, в якої є вказаний модуль, повинна мати й усі пов’язані з ним таксони. На рисунку зображені ці чотири модулі.

Рис. Огляд профілів складу мікробіоти в літніх осіб і їх зв’язок зі статусом вікової астенії

 

Рис. Огляд профілів складу мікробіоти в літніх осіб і їх зв’язок зі статусом вікової астенії

Модулі різноманіття:

I. Основний: таксони, присутні в більшості осіб.

II. Зменшений основний: складається з низки ядерних таксонів, представлених в індивідуумів, які вивчалися.

III. Пов’язаний із різноманітністю: переважно зустрічаються в осіб, які вживають різноманітні неперероблені рослинні продукти. Сума цього й основного модулів, які представлені в осіб у різно­рідних групах, означає мікробіоту високої різноманітності.

IV. Пов’язаний із «тривалим перебуванням»: остаточний модуль – це модуль зв’язку між старінням і віковою астенією, що зустрічається в значної кількості осіб. Цей модуль слабо асоціюється з особ­ливостями харчування – вживанням їжі, багатої на клітковину. Втрата модуля, пов’язаного з ­різноманітністю, й посилення модуля, пов’язаного з тривалим перебуванням, робить мікробіом ослаб­лених людей похилого віку структурно й функціонально відмінним від такого в здорових літніх людей. Невідомо, чи присутній цей модуль у молодих осіб. Передбачається, що ці зміни «переключають» мікробіом із цукоролітичного на гнилісний метаболізм зі збільшенням кількості генів, які належать до патобіонтів. Отже, висунуто гіпотезу, що швидке зростання патобіонтів може провокувати й підтримувати прозапальний статус у літніх осіб [29].

Нині з’являється дедалі більше даних літератури щодо важливості кишкового мікробіому для підтримки здоров’я за допомогою регуляції тонкокишкового гомеостазу, бар’єрної функції кишечнику та взаємодії з імунною системою для модуляції імунологічного захисту від патогенів. Мікробіота може впливати на проліферацію регуляторних клітин, таких як CD4-лімфоцити і Т-супресори, й захищати від надмірної імунної відповіді, що призводить до запальних захворювань. Ця втрата імунної регуляції в літніх осіб може послаблювати бар’єрну функцію гастроінтестінального епітелію, а отже, впливати на периферичні тканини й тонку кишку через наявність у крові потоку молекул, зокрема бактеріальних ліпополісахаридів. Ці ендо­токсини в кровоносному руслі можуть зумовити легку, але тривалу запальну відповідь, призводячи до системного запалення легкого ступеня. Цей тип запалення може стати причиною інфламейджингу [30] й надалі спричинити виникнення імуноопосередкованих захворювань.

Збільшення різноманітності мікробіоти пов’язують із модулями «тривалого перебування», втратою деяких таксонів і віковою астенією. Проте майбутні порівняльні дослідження необхідні для того, щоб допомогти визначити точну послідовність втрати та придбання різноманітної мікробіоти в організмі, що старішає.

Таксони, втрачені в міру того, як люди переходять у стан вікової преастенії, мають тенденцію ставати частиною мікробіому, а саме бути асоційованими з F. prausnitzii та деякими типами Lachnospiraceae згідно з оперативними таксономічними одиницями, включаючи Roseburia.

F. Prausnitzii є індикатором здорової кишкової мікробіоти завдяки своїй чутливості до коливань pH, оскільки види виживають у середовищі з низьким pH здорового кишечнику. Це ключовий виробник бутирату та протизапальних молекул, які включають саліцилат [31]. Види та штами, що належать до роду Lachnospiraceae, також підтримують продукцію бутирату. Показано, що ця втрата таксонів триває в міру старіння людей, досягнення ними рівня вираженої вікової астенії та входження в інший соматичний стан, який потребує догляду, де має місце втрата видів Coprococcus і Catenibacterium [28]. Таксони, кількість яких збільшується в літніх осіб, включають типи Desulfovibrio, Coprobacillus і Anaerotruncus. Ці модулі, пов’язані зі старінням, зазвичай присутні в малих кількостях у здорових молодих осіб і не пов’язані з уживанням їжі, багатої на клітковину. Отже, хоча ці таксони й асоціюються зі старінням, вони можуть зустрічатися в осіб із високою різноманітністю мікрофлори. Незалежно від того, чи належать особи до групи високої або низької різноманітності, наявність цього профілю мікробіоти асоціюється з більшою виразністю вікової астенії.

Подальші перспективи

Завдяки застосуванню високих технологій стало відомо, що мікробіом літніх осіб відрізняється від такого в молодих людей. Ці відмінності відображають різницю у функціях мікробіому й корелюють із факторами ризику нездоров’я в населення похилого віку. S. Rampelli та співавт. у дослідженні функціональності кишкового мікробіому в популяції довгожителів визначили зміни протеолітичного потенціалу кишкової мікробіоти, а також втрату генів, залучених у метаболізм вуглеводів, що підтвердило спричинене старінням зменшення кількості генів у циклах продукції КЛЖК, пов’язаних зі старінням [29]. Зниження функціонального потенціалу щодо вироблення КЛЖК також відзначалося в молодих осіб у дослідженні ELDERMET [22]. Результати цих досліджень показали, що опції модулювання та підтримки кишкової мікробіоти в процесі старіння могли би поліпшити період здоров’я в літніх людей. Один із можливих способів вирішення цього питання – відновлення мікро­біоти в молодих осіб шляхом застосування фекальної трансплантації. Це пряме відновлення мікробіоти шляхом інфузії донорської мікробіоти безпосередньо в товсту кишку чи за допомогою назоеюнальної інфузії. Використання методу супроводжується деякими етичними проблемами. Оскільки вважається, що мікробіота впливає на стан здоров’я, розумову активність, поведінкові та когнітивні функції, необхідно бути надзвичайно обережними стосовно своєчасного переміщення мікробіоти від однієї людини до іншої. Завдяки різноманіттю мікро­біоти та її зв’язку зі здоров’ям складно виявити можливі негативні ефекти в довго­строковій перспективі через присутність археїв, бактерій або фагів. Отож сьогодні пріоритетними стають менш інвазивні методи.

Застосування пробіотиків дискутується як спосіб підтримки здоров’я та зменшення симптомів, пов’язаних із низкою кишкових розладів і захворювань. Можна було би передбачити використання пробіо­тика, що забезпечив би користь для здоров’я людини без зміни мікробіому й мінімізував би ризик несприятливих несподіваних наслідків. Пробіотики добре переносяться й можуть використовуватися для підтримки якості життя. Існує досить даних літератури, котрі показали, що пробіо­тики можуть полегшити симптоми захворювань і розладів [32], підтримувати бар’єрну функцію й модулювати імунну систему. Дослідження транс­плантації фекальної мікробіоти (ТФМ) і пробіотиків показують: змінюючи мікробіоту, можна впливати на імунну систему, а отже, на розвиток хвороби та появу симптомів. Використання ТФМ при цих захворюваннях дає змогу відновити мікро­біоту та скорегувати імунну систему хазяїна за допомогою її взаємодії з мікробіотою кишечнику. Результати досліджень ТФМ при запальних захворюваннях кишечнику були неоднозначними, але багатонадійними, й дедалі більше досліджень визначають цільові популяції шляхом стратифікації осіб із використанням їхніх мікробіому та генетики, а також досліджують характеристики оптимального складу донорської мікробіоти [33]. Подальші успіхи в лікуванні запальних захворювань кишечнику, ймовірно, дадуть стимул для використання ТФМ у літніх людей.

Важливою характеристикою вікової мікробіо­­ти є втрата таксонів, чутливих до клітковини. Це зменшення різноманітності пов’язано з втратою функціональної надмірності та потенційною втратою функціональності, тобто функціональної ефективності. Ця втрата різноманітності асоціюється зі зменшенням як кількості, так і різноманітності споживаних рослинних продуктів. Потенційні втручання для запобігання цій втраті різноманітності можуть включати дієтичні рекомендації, такі як збільшення різноманітності рослинних продуктів харчування чи дотримання встановлених дієтичних режимів, включаючи середземноморську та низькокалорійні дієти. Це питання було досліджено консорціумом Nu-Age [34]. Іншим варіантом може бути використання живих біотерапевтичних засобів як окремих організмів або асоціацій ключових таксонів, які можуть змінити мікробіом таким чином, щоб збільшити різноманітність і частку колоній у кишечнику, що складаються з таксонів, які вважаються корисними; вони можуть навіть природним чином зробити кишечник «придатним» для реколонізації корисної кишкової мікро­біоти чи стійким до колонізації марними таксонами. Цей підхід дає змогу уникнути ризику, пов’язаного з повною ТФМ.

Також може бути розглянуто використання фармацевтичних препаратів. Мікробіота кишечнику метаболізується й може залежати від застовування низки ліків. Прикладом цього є пацієнти з цукровим діабетом 2 типу, котрі вживають метформін [35]. Хоча точний механізм, за допомогою якого метформін нормалізує рівень інсуліну, невідомий, вважається, що він впливає на чутливість до інсуліну за допомогою модуляції мікробіому за рахунок збільшення кількості таксонів, які продукують КЛЖК, а отже, збільшення їх вироблення [35]. Було показано, що здатність продукувати КЛЖК у різних формах є важливою детермінантою спільнот мікробіому шляхом регулювання pH кишкового епітелію та периферичних тканин. Це є ще однією потенційною мішенню для нових досліджень у майбутньому – дослідження можливостей модуляції мікробіоти для здорового старіння.

Список літератури знаходиться в редакції.