Корвітин та ішемія міокарда: механізми кардіопротекції
pages: 34-36
Питання кардіопротекції перебувають у фокусі уваги сучасної медичної науки. Згідно з визначенням, це поняття об’єднує всі механізми та заходи, спрямовані на збереження серцевого м’яза шляхом запобігання пошкодженню чи його зменшення (Heusch G., 2013). Кардіопротекція включає ендогенні адаптивні та компенсаторні механізми, а також терапевтичні підходи. Її ґрунтовними засадами є регуляція постачання кисню й оксигенації міокарда; постійна адаптація інтенсивності метаболізму міокарда до поточних потреб; створення необхідного для підтримки життєво важливих функцій метаболічного резерву; контроль провідних адаптивних і захисних механізмів серцево-судинної системи (Kloner R.A., 2013).
Аналіз результатів експериментальних досліджень і літературних даних свідчить, що розвиток функціональних і структурних порушень діяльності серця при гострому інфаркті міокарда (ГІМ) умовно можна поділити на дві фази (Пархоменко О.М., 2008). Перша – гостра фаза ішемії міокарда до початку формування незворотних його пошкоджень через 30-40 хв після оклюзії судин серця. Вона являє собою безпосередній наслідок ішемії – зниження парціального тиску О2, рівнів креатинфосфату й АТФ, ацидоз, пригнічення активності АТФ-залежних ферментів, повне припинення скорочення в зонах ішемії – та направлена на збереження енергетичних субстратів у кардіоміоцитах (Weiss R.G., Gerstenblith G., 2005). Друга фаза – прозапальна відповідь організму на утворення ішемічного вогнища в міокарді, для котрої характерна активація катаболічних ферментів (фосфоліпази, ліпооксигеназ, циклооксигеназ та ін.), що призводить, з одного боку, до деградації фосфоліпідних мембран, а з іншого – до утворення високоактивних біологічних субстанцій із вазоконстрикторною дією (лейкотрієни, тромбоксан) і дуже вираженим хемоатрактантним ефектом із залученням нейтрофілів (Heusch G., Gersh B.J., 2017). Останні різко підвищують рівень лейкотрієнів і збільшують прооксидантний потенціал зони ушкодження. Активація цитокінів, що спричиняє накопичення оксиду азоту й, можливо, пероксинітриту, може ще більше посилити деструктивні процеси впродовж цієї фази розвитку ГІМ. У реальній клінічній практиці практично неможливі лікувальні втручання в першій фазі розвитку патологічного процесу, оскільки хворі отримують спеціалізовану медичну допомогу в кращому разі через 3-4 год після появи симптомів оклюзії коронарної судини. Тому зусилля кардіологів повинні бути спрямовані на запобігання розвитку деструктивних процесів унаслідок каскаду прозапальних реакцій, які відбуваються в другій фазі (Heusch G., 2013).
Нині активно ведеться науковий пошук засобу, здатного сприяти зменшенню розміру вогнища некрозу міокарда при інфаркті та, відповідно, протидіяти несприятливому ремоделюванню лівого шлуночка й формуванню серцевої недостатності (Verhoef T. I. et al., 2015). Одним із відомих та добре вивчених кардіопротекторів є препарат кверцетину для ін’єкцій Корвітин (ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», Україна).
Кверцетин (3, 5, 7, 3’, 4’-пентагідроксифлавон) являє собою речовину поліфенольної природи з вираженими антиоксидантними, протизапальними й антикоагулянтними властивостями (Erden Inal M., Kahraman A., 2000; Wu J. et al., 2014; Yu P. X. et al., 2013). У дослідженнях на лабораторних тваринах було показано, що кверцетин чинить вазодилатувальну й антигіпертензивну дії (Duarte J. et al., 2001; Sanchez M. et al., 2006; Yamamoto Y., Oue E., 2006), запобігає кардіотоксичним впливам тяжких металів і негативним ефектам дисліпідемії (Milton Prabu S. et al., 2013). Крім того, продемонстровано, що застосування кверцетину до ішемії чи під час реперфузії здатне захищати міокард від пошкодження, в тому числі зменшувати розмір інфаркту (Jin H. B. et al., 2012; Bartekova M. et al., 2010; Annapurna A. et al., 2009).
Кардіопротекторні властивості кверцетину були вивчені на ізопротереноловій моделі ІМ на щурах. Препарат знижував вираженість окисного стресу й запалення, чинив сприятливий вплив на архітектуру серця та знижував експресію калпаїну – цистеїнової протеази, що руйнує білки цитоскелета (Kumar M. et al., 2017). Подібні результати були отримані на моделі ГІМ на основі перев’язки лівої передньої низхідної коронарної артерії. Кверцетин знижував уміст малонового діальдегіду – відомого маркера окисного стресу – та прозапальних цитокінів у тканинах міокарда. Паралельно відзначалося підвищення рівня супероксиддисмутази й каталази – ключових антиоксидантних ензимів (Li B. et al., 2016).
Одним із механізмів кардіопротекції, властивих кверцетину, є активація Akt-кінази – ключового ферменту сигнального шляху фосфоінозитидних 3-кіназ, який бере участь у регуляції проліферації, росту та виживання клітин (Bartekova M. et al., 2015). Цей фермент посилює продукцію оксиду азоту (Guo J. Y. et al., 2011), кардіопротекторна роль якого добре доведена (Ren Y. et al., 2012; Uchiyama T. et al., 2004).
В експериментальному дослідженні M. Bartekova та співавт. (2015) застосування кверцетину зумовлювало зниження систолічного артеріального тиску, швидше відновлення скоротливої функції серця, зменшення пошкодження клітин, гальмування активації матриксної металопротеїнази-2 й апоптозу. Цікаво, що гіпотензивний ефект спостерігався лише в групі щурів із доксорубіцин-індукованою гіпертензією. Вазодилатувальну дію кверцетину було підтверджено й в іншому експерименті (Rendig S. V. et al., 2001). Сприятливий вплив препарату на ультраструктуру лівого шлуночка частково пояснюється запобіганням активації матриксної металопротеази-2, що бере участь у ремоделюванні та дезорганізації позаклітинного матриксу (Ivanova M. et al., 2012; Bai P. et al., 2004). Активація матриксної металопротеази-2 здійснюється шляхом конформаційних змін під впливом окиснення, а отже, антиоксидантна дія кверцетину запобігає перетворенню цього ензиму на активну форму (Bartekova M. et al., 2015).
Кверцетин підвищує експресію γ-рецепторів, які активуються пероксисомним проліфератором. Цей ефект забезпечує гальмування запалення (Lee S. M. et al., 2013). Крім того, кверцетин інактивує сигнальний шлях ядерного фактору κB, запобігаючи ішемічно-реперфузійному пошкодженню (ІРП), клітинній смерті й іншим пошкодженням кардіоміоцитів (Morgan M. J., Liu Z. G., 2011; Gordon J. W. et al., 2011; Takahashi Y. et al., 2002).
Продемонстрована також і протизапальна дія кверцетину. В експериментальному дослідженні препарат знижував рівень таких запальних медіаторів, як фактор некрозу пухлини, C-реактивний білок та інтерлейкін-1β. До того ж під дією кверцетину було зафіксовано покращення функції серця та зниження рівнів креатинкінази, аспартатамінотрансферази й лактатдегідрогенази (Liu H. et al., 2014).
Інші сприятливі ефекти кверцетину: протидія активації каспази-3 та модуляція білка тісних контактів конексину-43, що бере участь у контролі проліферації клітин і координації скоротливої діяльності серця (Bartekova M. et al., 2015); гальмування c-Jun N-термінальної кінази (Jin H. B. et al., 2012); зниження активності цикло- та ліпооксигенази (Li Y. et al., 2016); запобігання індукованій ангіотензином ІІ гіпертрофії клітин (Yan L. et al., 2013).
Численні дослідження встановили, що внутрішньовенне введення кверцетину щурам зумовлює значне зменшення об’єму експериментального інфаркту та нормалізацію гемодинамічних порушень (Jin H. B. et al., 2012). Клінічне випробування за участю пацієнтів із застійною серцевою недостатністю також показало, що внутрішньовенне введення Корвітину зменшує розмір некрозу та покращує систолічну функцію лівого шлуночка при ГІМ (Пархоменко А. Н., Кожухов С. Н., 2014).
Протягом 5 років ретроспективного спостереження постінфарктного періоду в пацієнтів, які при ГІМ отримували кверцетин, спостерігалося достовірне зниження частоти фатальних подій (Пархоменко О.М. і співавт., 2008). Така залежність виживання пацієнтів у постінфарктний період підтверджує виражений вплив кверцетину на найважливіші маркери віддаленого прогнозу: обмеження розміру некротизованого міокарда, запобігання розвитку ранньої дилатації лівого шлуночка та формування стійкого субстрату для розвитку загрозливих для життя шлуночкових тахіаритмій – електричної нестабільності міокарда.
У дослідженні І. В. Малишевської та співавт. (2013) узяли участь 55 пацієнтів з ішемічною хворобою серця на тлі метаболічного синдрому, 35 із яких приймали засоби стандартної терапії (β-адреноблокатор, нітрат, інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту, ацетилсаліцилова кислота, статини), а також інфузійний препарат кверцетину (Корвітин). Автори встановили, що в основній групі достовірно зменшилися кількість і тривалість ішемічних епізодів, суправентрикулярних і вентрикулярних порушень ритму. Додатково було зафіксовано достовірне зниження малонового діальдегіду. Отже, кверцетину властиві антиаритмічний та антиішемічний ефекти, здатність регулювати вегетативний гомеостаз, а також антиоксидантна дія.
Одним із маркерів метаболічної активності фагоцитів і вираженості запалення в пацієнтів з ІМ є рівень мієлопероксидази. У дослідженні Н. О. Рижкової та співавт. (2016) Корвітин призначався 15 практично здоровим особам, 13 пацієнтам зі стабільною стенокардією та 60 хворим із ГІМ. Дія Корвітину залежала від вихідної концентрації мієлопероксидази. У разі нормального рівня відзначалося незначне підвищення, тоді як за наявності високого вихідного рівня автори спостерігали достовірне зниження концентрації цього маркера.
Ішемія міокарда внаслідок гострого коронарного синдрому залишається одною з провідних причин смерті у світі, оскільки серце для нормального функціонування потребує великої кількості енергії. Унаслідок цього серцевий м’яз надзвичайно чутливий до нестачі глюкози та кисню, що може спричинити пошкодження міокарда та навіть серцеву недостатність (Wu W. Y. et al., 2013; Zhao D. et al., 2015). Відновлення кровопостачання ішемізованого серця (реперфузія) шляхом тромболізису чи первинного черезшкірного коронарного втручання є основним методом лікування гострих коронарних синдромів. Реперфузія сприяє відновленню функції серця та зменшує некроз кардіоміоцитів, однак одночасно парадоксально пошкоджує клітини серцевого м’яза (ІРП). Цей феномен є наслідком надмірного виробітку активних форм кисню, кальцієвого перевантаження клітин, вивільнення цитокінів та інфільтрації міокарда нейтрофілами (Prasad A. et al., 2009). Множинні патологічні зміни, що виникають у результаті цього, призводять до запуску каскадів запальних реакцій, метаболічних розладів, а надалі – до ремоделювання та дисфункції серця (Kitano K. et al., 2014). У зв’язку з цим сучасні рекомендації вказують на важливість застосування антиоксидантів у лікуванні ІРП міокарда (Zhou T. et al., 2015; Wu W. Y. et al., 2013; Zhao D. et al., 2015). Показано, що кверцетин покращує виживаність кардіоміоцитів після ІРП (Li C. et al., 2016).
Добре відомо, що домінантною ланкою патогенезу ІРП міокарда є апоптоз. Супресія апоптозу здатна зменшити втрату кардіоміоцитів і обмежити пошкодження серця (Song J. Q. et al., 2009). Антиапоптотичні білки родини Bcl-2 регулюють апоптоз шляхом модуляції проникності мембрани мітохондрій (Valen G., 2003). Існує також проапоптотичний білок Bax, який індукує вивільнення цитохрому С. Співвідношення Bcl-2/Bax є ключовим фактором, від якого залежить апоптоз або виживання клітини після впливу апоптотичного стимулу (Zhao Z. Q. et al., 2000). Кверцетин істотно знижує експресію Bax і підвищує експресію Bcl-2, таким чином протидіючи апоптозу. Імовірними механізмами впливу кверцетину на експресію цих білків є антиоксидантна дія (Park C. et al., 2003) й активація шляху фосфоінозитольних 3-кіназ (Vecchione C. et al., 2005). Y. Wang і співавт. (2013) вважають, що кверцетин, активуючи Akt-кіназу та, відповідно, сигнальний шлях фосфоінозитольних 3-кіназ, запускає ендогенні кардіопротекторні механізми (Wang Y. et al., 2013).
Окрім кардіопротекторного, кверцетин чинить такі сприятливі ефекти, як протидіабетичний (гальмування всмоктування глюкози в кишечнику, підвищення чутливості до інсуліну, покращення утилізації глюкози тканинами) (Eid H. M., Haddad P. S., 2017), урикодепресорний (пригнічення активності ксантиноксидази) (Mohos V. et al., 2019), знеболювальний (Mondal A. et al., 2019).
Отже, кардіопротекція – важливий компонент лікування гострого коронарного синдрому та хронічних форм ішемічної хвороби серця. Корвітин (ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», Україна), який 2004 року надійшов до аптечної мережі України, є ін’єкційним препаратом кверцетину. Ця лікарська форма була створена групою вітчизняних спеціалістів – академіком О.О. Мойбенком, професорами Н.П. Максютіною, М.А. Мохортом та О.М. Пархоменком. Корвітину властиві кілька механізмів кардіопротекторної дії: антиоксидантний, антиапоптотичний і протизапальний ефекти, модуляція внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, регуляція експресії білків. Додаткові плейотропні ефекти препарату (протидіабетичний, урикодепресорний) обґрунтовують доцільність його застосування в осіб із метаболічними розладами, що надзвичайно часто супроводжують серцево-судинні захворювання. Вдалий клінічний досвід застосування Корвітину є свідченням високих показників ефективності та безпечності цього засобу.
/thumbs/widget_rft19_1-2_cover_f3297ed097b9c008ff2c7cda9bea751b.jpg)
