Дискусія щодо ефективності і безпеки застосування німесуліду у дітей при гострій лихоманці з гіпертермічним синдромом

Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЛЗ) із початку другої половини ХХ ст. і дотепер є однією з основних фармакологічних груп лікарських засобів (ЛЗ), що активно застосовуються у різних галузях клінічної медицини [10]. Це пов’язано з наявністю у них цілої низки фармакологічних властивостей (протизапальної, анальгезуючої, жарознижуючої, антитромботичної). З іншого боку, саме широкий спектр фармакологічних властивостей став причиною виникнення досить гострих дискусій щодо показань для застосування та особливостей проведення раціональної фармакотерапії НПЗЛЗ. У центрі полеміки опинилися такі відомі представники цієї групи ЛЗ, як ацетилсаліцилова кислота (аспірин), ацетамінофен (парацетамол), метамізол натрію (анальгін), ібупрофен (бруфен), німесулід, з огляду на їх анальгетично-антипіретичні ефекти.
Наприкінці 80-х років ХХ ст. стало зрозуміло, що при порівнянні протизапальної, анальгезуючої та жарознижуючої активності зазначених НПЗЛЗ існують відмінності. Останнє стало провідною темою дискусії стосовно їх місця у фармакотерапії при лихоманці, больовому синдромі та інших патологічних станах, пов’язаних із запаленням. 
Відомо, що протизапальна активність препаратів ацетилсаліцилової кислоти і метамізолу натрію, порівняно з парацетамолом і ібупрофеном, є незначною. Щодо анальгезуючих властивостей, то вони найбільш виражені у метамізолу натрію, ібупрофену та німесуліду. Жарознижуюча дія є приблизно однаковою у всіх зазначених ЛЗ (В.М. Коваленко, О.П. Вікторов, 2005). Разом із тим протягом багатьох років активно обговорюється проблема фармакотерапії гострої лихоманки запального ґенезу, що супроводжується різними проявами больового синдрому. Спочатку перевагу при лікуванні цих станів віддавали амідопірину і фенацетину, що виявилися небезпечними у зв’язку із серйозними побічними реакціями (ПР), пов’язаними зі змінами з боку системи крові. На зміну їм прийшли препарати метамізолу, ацетилсаліцилової кислоти, що також є досить небезпечними, особливо при застосуванні у пацієнтів раннього дитячого віку [6]. Потім на фармацевтичному ринку з’явилися такі препарати, як диклофенак, ібупрофен, німесулід. Відповідно до хронології їх надходження на фармацевтичний ринок ці ЛЗ активно застосовували і продовжують застосовувати у хворих різного віку, як дорослих, так і дітей. 
Слід підкреслити, що попри різні, іноді альтернативні погляди на роль, місце та вибір вищезазначених та інших сучасних анальгетиків-антипіретиків, їх застосування у фармакотерапії лихоманки та гіпертермічного синдрому є і в найближчому майбутньому залишатиметься надзвичайно широким. Щоденно у світі різні НПЗЛЗ приймають десятки мільйонів хворих різного віку [10]. Тому подальша розробка обґрунтованих підходів до призначення НПЗЛЗ є одним із провідних завдань клінічної фармакології та фармакотерапії. Особливу увагу слід приділити вивченню та узагальненню інформації, пов’язаної із проявами ПР зазначених ЛЗ, в реальних умовах їх медичного застосування у клінічній та амбулаторній практиці. Об’єктивна оцінка ПР може стати підґрунтям відповідних вимог до обмеження призначення, заборони чи навіть виключення з обігу окремих НПЗЛЗ.
За даними Міжнародного центру моніторингу ПР ЛЗ ВООЗ (м. Упсала, Швеція), станом на 01.01.2006 р. у світі зареєстрований 1 621 випадок ПР при застосуванні різних препаратів парацетамолу, 2 714 – ацетилсаліцилової кислоти, 7 000 – метамізолу натрію, 1 364 – німесуліду. 
Особливого значення набувають несприятливі ПР при застосуванні анальгетиків-антипіретиків у дітей, особливо молодших вікових груп. Останнє обумовлене тим, що саме у дитячому віці найчастіше виникають лихоманка і гіпертермічний синдром різного ґенезу, що є показаннями для застосування НПЗЛЗ, а їх потужний і досить швидкий жарознижуючий і анальгезуючий ефекти є надзвичайно привабливими у цих ситуаціях. Зважаючи на те що поруч із лікувальною дією при застосуванні НПЗЛЗ можуть виникнути ПР, у педіатрії склалося досить чітке ставлення до тих ЛЗ, які не слід використовувати як жарознижуючі препарати у дітей [2, 14]. 
Сьогодні тільки парацетамол та ібупрофен майже повністю відповідають критеріям ефективності та безпеки при лікуванні лихоманки та гіпертермічного синдрому у дітей. ВООЗ і більшість національних програм офіційно рекомендують застосувати їх як жарознижуючі засоби (ВООЗ, 1993; S.M. Lesco et al., 1997; В.П. Вєтров і співавт., 2002; Н.А. Гепне, О.В. Зайцева, 2003; О.П. Вікторов та співавт., 2006).
На відміну від дорослих, дітям із грипом, гострою респіраторною вірусною інфекцією (ГРВІ) та вітряною віспою не призначають препарати ацетилсаліцилової кислоти, оскільки вони можуть спровокувати розвиток синдрому Рея (тяжку енцефалопатію з печінковою недостатністю і летальністю понад 50%) [1, 2, 14]. Саме через це в США були введені обмеження щодо застосування ацетилсаліцилової кислоти у дітей, що сприяло значному зменшенню кількості виникнення ПР із 555 у 1982 р. до 36 у 1987 р., а в 1997 р. – до 2.
Метамізол натрію (анальгін) здатен викликати анафілактичний шок, агранулоцитоз (із частотою 1: 500 000) з летальним наслідком, тривалий колаптоїдний стан із гіпотермією (34,5-35,0 °С) [1, 2]. Це стало підставою для його заборони в Австрії з 1965 р., у Норвегії – з 1976 р., у США – з 1977 р. Широке застосування анальгіну як жарознижуючого засобу не рекомендовано ВООЗ у спеціальному листі від 18.10.1991 р. Цей препарат застосовують лише у невідкладних ситуаціях, а саме при гіпертермічному синдромі, гострому болі у післяопераційному періоді тощо, коли інша терапія виявляється неефективною. Допустимим є парентеральне введення 50% розчину анальгіну із розрахунку 0,1 мл на рік життя. Державний фармакологічний центр МОЗ України вніс серйозні зміни у відповідні розділи Інструкції для медичного застосування метамізолу натрію щодо дозування, показань для застосування та віку хворих.
Останнім часом в Україні виробники або їх представники активно промоціюють препарати німесуліду – НПЗЛЗ із групи інгібіторів ЦОГ-2 (циклооксигенази-2). З-поміж показань для його застосування поруч із артритами, спондилоартритами, іншими ревматоїдними захворюваннями, больовим синдромом та запальними процесами (травмою, дисменореєю та ін.) указано: «лихоманка різного ґенезу (в тому числі при інфекційно-запальних процесах)» без вікових обмежень.
Як уже було зазначено, у світі з 1997 р.по 01.01.2006 рр. при медичному застосуванні німесуліду зареєстровано 1 364 випадки (з них 9 летальних), що проявилися 2 263 системними розладами. При цьому домінували розлади з боку гепатобіліарної системи, шлунково-кишкового тракту та алергічні ПР. Зокрема, було зареєстровано 128 (5,6%) випадків порушень із боку печінки: гепатиту – 145 (6,4%), жовтяниці – 41 (1,8%), гіпербілірубінемії – 16 (0,7%). Розлади шлунково-кишкового тракту проявлялися болем у животі – у 66 (2,8%) пацієнтів, діареєю – у 44 (1,9%), нудотою – у 39 (1,7%), блюванням – у 32 (1,4%), виразкою – у 66 (2,9%), виразкою з кровотечею – у 15 (0,7%). Алергічні ПР проявлялися ангіоневротичним набряком у 169 (7,4%) випадках, набряком Квінке – 62 (2,7%), анафілактичним шоком – у 5 (0,2%), ураженнями з боку шкіри – у 405 (17,8%).
За даними дослідження, проведеного у Швейцарії, було встановлено причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням німесуліду та виникненням гепатотоксичних ефектів (жовтяниця – 90%). В Італії описані випадки печінкової недостатності у новонароджених, матері яких приймали німесулід [14].
В Україні до відділу фармакологічного нагляду Державного фармакологічного центру МОЗ надійшло 127 повідомлень про ПР при медичному застосуванні препаратів німесуліду. Найчастіше реєстрували розлади з боку шлунково-кишкового тракту – 37 (29%) та алергічні ПР – 80 (63%). Останні проявлялися змінами з боку шкіри – 64 (50%), набряком Квінке – 4 (3%), алергічною, анафілактичною реакцією. Особливе занепокоєння викликає те, що 35 ПР виникли у дітей. Домінували алергічні прояви ПР, що здебільшого проявлялися змінами з боку шкіри – 24 (19%) випадки (свербіж, висипання, зокрема на зразок кропив’янки, синдром Стівенса-Джонсона); розладами з боку шлунково-кишкового тракту – 6 (4,7%); порушеннями з боку центральної та периферичної нервової системи – 2 (1,6%). На особливу увагу заслуговує той факт, що абсолютна більшість зазначених ПР (77%) виникли на фоні застосування препаратів німесуліду при лікуванні лихоманки та гіпертермічного синдрому у дітей.
Препарати німесуліду нині реалізуються приблизно у 50 країнах світу. Вперше засіб надійшов до продажу в 1985 р. В Європі німесулід дозволений на національному рівні у 10 країнах – учасницях Європейського Союзу (ЄС): Австрії, Бельгії, Фінляндії, Франції, Греції, Ірландії, Італії, Люксембурзі, Португалії та Іспанії. 
Значна кількість повідомлень про ПР німесуліду, опублікованих у різних джерелах інформації, стала причиною того, що цей препарат ніколи не був зареєстрований у США (де він був синтезований), а також в Австралії, Канаді і більшості країн Європи. Бангладеш відкликав ліцензію на застосування німесуліду у дітей. В Італії, Швейцарії та Фінляндії препарати німесуліду ліцензовані лише для дорослих і призначаються відповідно до суворо обмежених показань для застосування. У тих країнах, де німесулід зареєстрований, у дітей його застосування дозволено лише з 12 років, тільки у Бразилії цей препарат дозволено призначати дітям із 3 років [14]. 
Це було зумовлено нтакими подіями. Після видачі дозволу на продаж препаратів, що містять німесулід, у Фінляндії (з січня 1998 р.) почали надходити повідомлення про випадки розвитку ПР із боку печінки від асимптоматичного підвищення рівня печінкових ферментів до печінкової недостатності, що потребувала пересадки печінки. На 13 березня 2002 р. Національним бюро з питань безпеки ЛЗ Фінляндії було отримано 109 повідомлень про ПР при медичному застосуванні німесуліду, з них 66 – про розлади з боку печінки (гепатит, печінкову недостатність, два випадки потребували пересадки печінки). На підставі цих даних, а також враховуючи існування альтернативних методів лікування захворювань, при яких призначали німесулід, у Фінляндії 18 березня 2002 р. було призупинено дію дозволу на продаж цих засобів для перорального застосування. 10 квітня 2002 р. Фінляндія проінформувала Комітет патентованих ЛЗ (СРМР) і секретаріат Європейського Агентства з оцінки ЛЗ (ЕМЕА), посилаючись на статтю 31 Директиви 2001/83/ЕС зі змінами, та звернулася з проханням до СРМР надати висновок про співвідношення ризик/користь щодо всіх ЛЗ, що містять німесулід, у зв’язку з їх токсичним впливом на печінку.
Практично в цей самий час, 3 травня 2002 р., Іспанія розповсюдила Термінову пересторогу про призупинення дії дозволу на продаж ЛЗ, що містять німесулід, на своїй території.
Після розгляду всієї наданої інформації СРМР 24 липня 2003 р. подав матеріали наукового висновку до Європейського Агентства з оцінки ЛЗ.
21 жовтня 2003 р. Європейське Агентство з оцінки ЛЗ повернуло матеріали наукового висновку до СРМР для подальшого розгляду його рекомендацій стосовно застосування препаратів німесуліду в таблетках по 200 мг. СРМР затвердив переглянутий науковий висновок 17 грудня 2003 р., в якому рекомендував не відкликати дозволи на продаж ЛЗ, що містять німесулід, за умови внесення змін до Короткої характеристики препарату та надавати дозвіл на продаж цих засобів відповідно до цієї характеристики.
Відповідно до оцінки даних щодо ефективності, наданих до СРМР власниками дозволу на продаж цього препарату, та рекомендацій СРМР стосовно максимальної пероральної дози (по 100 мг двічі на день) СРМР дійшов висновку, що ефективність пероральної дози 200 мг двічі на добу не підтверджено. Це стало підставою для відкликання дозволу на продаж препаратів німесуліду в таблетках по 200 мг.
26 квітня 2004 р. Європейське Агентство з оцінки ЛЗ прийняло відповідне Рішення щодо препаратів німесуліду, згідно з яким усі країни – учасниці ЄС, де зареєстровані препарати німесуліду, повинні діяти відповідно до цього Рішення та впровадити нову Коротку характеристику препарату, що є результатом зробленого СРМР наукового висновку і гармонізації процесу всередині ЄС.
У своєму висновку СРМР запропонував:
• вважати сприятливим профіль ризик/користь у препаратів німесуліду для системного і місцевого застосування; 
• не відкликати дозволи на продаж препаратів німесуліду, за винятком таблеток, що містять німесулід у дозі 200 мг; 
• не відкликати дозволи на продаж препаратів німесуліду та дозволити їх видавати за умов виконання таких обмежень:
І. Показання:
– лікування гострого болю;
– симптоматичне лікування больового синдрому при остеоартриті;
– первинна дисменорея.
ІІ. Дозування та спосіб уведення:
ЛЗ, що містять німесулід, слід застосовувати протягом максимально короткого періоду часу залежно від клінічної картини.
Дорослі: таблетки по 100 мг, розчинні таблетки, шипучі таблетки, таблетки в оболонці, капсули, тверді капсули; 50/100 мг гранули чи порошок для пероральної суспензії; 1,2 та 5% пероральні суспензії із розрахунку по 100 мг двічі на добу після їжі.
Особи похилого віку: немає потреби зменшувати добову дозу.
Діти до 12 років: ЛЗ, що містять німесулід, протипоказані.
Підлітки від 12 до 18 років: враховуючи кінетичний профіль у дорослих та фармакодинамічні параметри німесуліду, немає необхідності у корекції дози для цих пацієнтів.
Недостатність функції нирок: враховуючи особливості фармакокінетики, немає необхідності у корекції дози у пацієнтів із помірним та середнім ступенем тяжкості ниркової недостатності (кліренс креатитиніну – 30-80 мл/хв). Препарати німесуліду протипоказані пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – менше 30 мл/хв).
Недостатність функції печінки: застосування ЛЗ, що містять німесулід, протипоказане пацієнтам із печінковою недостатністю.
ІІІ. Протипоказання:
– відома гіперчутливість до німесуліду чи будь-яких допоміжних компонентів препаратів;
– реакції гіперчутливості в анамнезі (наприклад, бронхоспазм, риніт, кропив’янка) у відповідь на введення ацетилсаліцилової кислоти чи інших НПЗЛЗ;
– гепатотоксичні реакції на німесулід в анамнезі;
– виразкова хвороба шлунка чи дванадцятипалої кишки в активній фазі, шлунково-кишкові та судинно-мозкова кровотечі в анамнезі, інші види кровотеч в активній фазі чи будь-які порушення з боку системи крові;
– тяжкі порушення в системі згортання крові;
– серцева недостатність тяжкого ступеня;
– печінкова недостатність;
– діти до 12 років;
– третій триместр вагітності та період лактації.
ІV. Умови дозволу на продаж (вимоги СРМР до даних, що надаються у післяреєстраційний період, а також повідомлення):
1. Дані, що надаються у післяреєстраційний період.
До національних регуляторних органів слід надавати шестимісячні регулярні звіти (PSURs). Такий звіт повинен включати окремий (специфічний) огляд печінкових реакцій і зв’язок між печінковими реакціями і потенційними факторами ризику, таких як вік після 65 років, стать, водночас застосування інших ЛЗ. У цих звітах всі ПР із боку печінки слід розглядати детально.
2. Повідомлення.
Власники дозволу на продаж повинні проінформувати медичну громадськість/населення про завершення розгляду питання щодо безпеки німесуліду та переглянути умови стосовно його застосування. Ця інформація має бути розповсюджена листом «Шановний лікарю», узгодженим із національними регуляторними органами, відповідно до Рішення Комісії з цього питання.
Згідно з оцінкою даних щодо ефективності, наданих власниками дозволу на продаж, проведених фармакоепідеміологічних досліджень і рекомендацій стосовно максимальної дози (по 100 мг двічі на добу) СРМР дійшов висновку, що дозволи на продаж таблеток по 200 мг мають бути відкликані і надалі не повинні видаватися.
Незважаючи на те що Рішення Європейського Агентства з оцінки ЛЗ діє вже два роки, виробники не поспішають його виконувати. Свідченням цього є наявність в інструкціях про медичне застосування/листках-вкладишах такого показання, як лихоманка різного ґенезу (в тому числі при інфекційно-запальних захворюваннях), відсутність вікових обмежень (у деяких інструкціях препарат показано застосовувати з 2 років). На жаль, і батьки, і педіатри ще недостатньо обізнані з небезпекою, пов’язаною із застосуванням препаратів німесуліду як жарознижуючого засобу. На наш погляд, є неприпустимою така тактика виробників або їх представників, коли лікарям безкоштовно роздають препарати німесуліду, здійснюють активне рекламування суворо рецептурного препарату серед широкого загалу потенційних споживачів, у той час як в Україні реєструються тяжкі ПР, особливо серед дітей, при його медичному застосуванні. Насамперед така промоційна політика є порушенням регуляторного рішення, прийнятого на рівні ЄС. З огляду на постійне зростання захворюваності на ГРВІ та інші патологічні стани, при яких доцільно застосовувати НПЗЛЗ, обсяги продажу цих ЛЗ, зокрема препаратів німесуліду, є надзвичайно високими. Тому, враховуючи частоту застосування та розповсюдженість явища самолікування НПЗЛЗ, надзвичайно важливим є питання контролю за ефективністю та безпекою їх призначення, особливо препаратів німесуліду у дітей із гострою лихоманкою, що супроводжується гіпертермічним синдромом.

Література
1. Бережной В.В., Унич Н.К., Королева В.А. Опыт применения нурофена как антипиретика у детей раннего возраста // Современная педиатрия. – 2004. – № 3 (4). – С. 95-98.
2. Блохин Б.М. Лечение лихорадки у детей // Русский медицинский журнал. – 2004. – № 12 (13). – С. 1-4.
3. Викторов А.П. Побочное действие современных нестероидных противовоспалительных препаратов: проблемы остаются? // Укр. мед. часопис. – 2003. – № 1 (33). – С. 79-89
4. Викторов А.П. Пища и лекарства, лекарства и пища // Лікування та діагностика. – 2003. – № 3. – С. 41-47.
5. Викторов А.П. Безопасность современных противовоспалительных препаратов: между Сциллой и Харибдой? // Український ревматологічний журнал. – 2002. – № 4. – С. 12-22.
6. Викторов А.П., Кучер В.Г., Кашуба А.В. Проблемы применения анальгетиков-антиперетиков в соответствии с критериями их безопасности // Український ревматологічний журнал. – 2006. – № 2 (24). – С. 4-9.
7.Геппе Н.А. К 40-летию создания ибупрофена. Первая международная конференция по применению ибупрофена в педиатрии // Российский медицинский журнал. – 2002. – № 10 (18). – С. 21-22.
8.Геппе Н.А., Зайцева О.В. Особливості використання ібупро-фену при гарячкових станах у дітей // Укр. мед. часопис. – 2003. – № 5 (37). – С. 141-147.
9.Грирорьев К.И., Запруднов A.M. Простудные заболевания и гипертрофия // Лечащий врач. – 2002. – № 2. – С. 13-17.
10. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Н.В. Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты. – К.: Морион, 1999. – 132 с.
11. Козак С.С, Прокопенко І.Г. Ефективність та безпека нестероїдних протизапальних препаратів у терапії гострих респіраторних захворювань у дітей з хронічною патологією гастродуоденальної зони // Укр. мед. часопис. – 2004. – № 5 (43). – С. 140-143.
12. Клиническая фармакология: Учебник для студентов высших учебных заведений / С.В. Налетов, И. А. Зупанец, Т.Д. Бахтеева и др. Под ред. И.А. Зупанца, СВ. Налетова, А.П. Викторова. – Харьков: Золотые страницы, 2005. – Т. 2. – 400 с.
13. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л. Острая лихорадка у детей // Русский медицинский журнал. – 2005. – № 13 (17). – С. 19-24.
14. Таточенко В.К. Использование жаропонижающих средств у детей // Вопросы современной педиатрии. – 2004. – № 3 (5). – С. 70-73.
15. Лоуренс Д.Р., Беннетт П.Н., Браун М.Д. Клиническая фармакология: Пер. с англ. – 2-е изд., перераб. и дополн. – М.: Медицина, 2002. – 680 с.
16. Побочные действия лекарственных средств: Пер. с англ. / Под ред. М.Н.Г. Дюкса. – М.: Медицина, 1983. – 506 с.
17. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для практикующих врачей / В.А. Насонова и др. – М.: Литера, 2003. – Т. З. – 507 с.
18. Скрипниченко Н.В., Конев К.И., Пульман Н.Ф. Серозные менингиты у детей: новые подходы к терапии // Вопросы современной педиатрии. – 2005. – № 4. – С. 20-25.
19. Таточенко В.К. Ребенок с лихорадкой // Лечащий врач. – 2005. – № 1.
20. Фармакологія: Підручник / І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, В.А. Туманов та ін. – К.: Вища шк., 2001. – 598 с.
21. Emea, committee for proprietary medicinal products (cpmp) opinion following an article 31 referal concerning nimesulide containing medicinal products, cpmp/1724/04, 7 May 2004. http://www.emea.eu.int/htms/human/referral/referral.htm.