Лечение пневмоний в госпиталях: монотерапия или использование комбинаций антибиотиков?

В соответствии с современными представлениями, пневмония – это острое инфекционное заболевание, преимущественно бактериальной этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов легких и наличием внутриальвеолярной экссудации [1].
Различают внебольничную, внутрибольничную (госпитальную, нозокомиальную), аспирационную пневмонии, а также пневмонию у лиц с тяжелыми дефектами иммунитета. Большинство случаев заболевания приходится на долю внебольничных пневмоний (ВП), преобладающая часть пациентов может лечиться амбулаторно. Несмотря на наличие разнообразных прогностических шкал, вопрос о госпитализации пациента с ВП в каждом конкретном случае решается лечащим врачом индивидуально. Показаниями к госпитализации являются:
1. Данные физикального обследования: частота дыхания ≥ 30/мин; диастолическое артериальное давление (АД) ≤ 60 мм рт. ст.; систолическое АД < 90 мм рт. ст.; частота сердечных сокращений ≥ 125/мин; температура тела < 35 ^oС или ≥ 40 ^oС; нарушения сознания.
2. Лабораторные и рентгенологические данные: количество лейкоцитов периферической крови < 4,0 х 10⁹/л или > 25,0 х 10⁹/л; SaO₂ (насыщение кислородом артериальной крови) < 92% (по данным пульсоксиметрии); PaO₂ (парциальное давление кислорода в артериальной крови) < 60 мм рт. ст. и/или PaCO₂ (парциальное давление углекислого газа в артериальной крови) > 50 мм рт. ст. при дыхании комнатным воздухом; креатинин сыворотки крови > 176,7 мкмоль/л или азот мочевины > 7,0 ммоль/л (азот мочевины = мочевина/2,14 (ммоль/л)); пневмоническая инфильтрация, локализующаяся более чем в одной доле; наличие полости (полостей) распада; плевральный выпот; быстрое прогрессирование очагово-инфильтративных изменений в легких (увеличение размеров инфильтрации > 50% в течение ближайших двое суток); гематокрит < 30% или гемоглобин < 100 г/л; внелегочные очаги инфекции (менингит, септический артрит и др.); сепсис или полиорганная недостаточность, проявляющаяся метаболическим ацидозом (pH < 7,35), коагулопатией.
3. Невозможность адекватного ухода за больным и выполнения всех врачебных предписаний в домашних условиях.
Из доступных шкал для практического использования наиболее удобной представляется CURB-65: Confusion (нарушение сознания), Urea ([азот] мочевины >7 ммоль/л), Respiratory rate (число дыхательных движений > 30/мин), Blood pressure (снижение систолического АД < 90 мм рт. ст. или диастолического АД ≤ 60 мм рт. ст., 65 – возраст > 65 лет. Больному присваивают 1 балл при наличии каждого из вышеперечисленных признаков, после чего баллы суммируются. Если сумма ≥ 3 балла, больной относится к группе высокого риска смерти и его следует лечить как пациента с тяжелой ВП в стационаре. У больных с 2 баллами риск смерти также несколько повышен, их можно госпитализировать на краткий срок либо лечить в амбулаторных условиях под контролем врача стационара. Если сумма баллов равна 0 или 1, к смерти от ВП низкий, и больные могут лечиться дома [2].
В условиях поликлиники предлагается использовать шкалу CRB-65 (вариант описанной выше шкалы, за исключением определения плазменной концентрации мочевины) [3]. Критерии интерпретации суммы баллов – те же, что и для шкалы CURB-65.
Вопрос о предпочтительности стационарного лечения ВП может рассматриваться в следующих случаях.
1. Возраст > 60 лет.
2. Наличие сопутствующих заболеваний (хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких, бронхоэктазов, злокачественных новообразований, сахарного диабета, хронической почечной или сердечной недостаточности, алкоголизма, наркомании, выраженного дефицита массы тела, цереброваскулярных заболеваний).
3. Неэффективность стартовой антибактериальной терапии (АБТ).
4. Желание пациента и/или членов его семьи [4].
Больные с нозокомиальными пневмониями (НП) по определению лечатся в стационаре.

Необходимое отступление
На протяжении десятилетий доминирующей схемой применения антибиотиков у тяжелых больных была так называемая «восходящая»: если не «срабатывали» препараты первого ряда, назначали более мощные антибиотики (второго ряда). В условиях низкого уровня резистентности к антибиотикам такой подход к назначению лечения был клинически и экономически оправданным. Однако во второй половине 80-90-х годов прошлого столетия человечество столкнулось с проблемой повсеместного роста резистентности клинически значимых микроорганизмов к наиболее употребительным антибиотикам. До достижения определенного порога (для каждой нозологической единицы – разного) резистентность не трансформировалась в клинические неудачи, однако после преодоления данного порога случаи неуспеха АБТ лавинообразно нарастали.
В изменившихся условиях принципиальное значение приобретает своевременное и адекватное (по спектру действия, разовой и суточной дозе, своевременности назначения, длительности применения, способности противостоять факторам защиты бактерий и не допускать возникновения новых защитных механизмов) применение антибиотиков. Неадекватная стартовая эмпирическая АБТ, по сравнению с адекватной сопровождается статистически значимым увеличением смертности (как общей, так и атрибутивной), длительности пребывания больного в стационаре, расходов на лечение. Эти данные, полученные, главным образом, в ходе исследований у больных с тяжелыми инфекциями нижних дыхательных путей и кровотока, легли в основу концепции «нисходящей» АБТ [5-11]. Данный подход предполагает первоначальное назначение антибиотиков (или их комбинации), спектр действия которых охватывает практически всех возможных возбудителей заболевания, с последующим переходом (после получения результатов микробиологического исследования) на целенаправленную АБТ препаратом (препаратами) более узкого спектра действия. Подчеркивается необходимость сокращения сроков АБТ до разумной достаточности [12]. Внедрение принципов «нисходящей» АБТ в клиническую практику, вероятно, позволит повысить эффективность терапии при одновременном сокращении расходов на лечение (не столько путем снижения расходов на приобретение и введение антибиотиков, сколько за счет уменьшения длительности пребывания больного в стационаре) и минимизации риска появления резистентности в процессе терапии.

Действующие рекомендации по лечению ВП в стационаре
При нетяжелом течении ВП и стабильном состоянии пациента допускается сразу назначение антибиотиков внутрь. У большинства больных с нетяжелой ВП препаратами выбора являются пенициллины (включая ингибиторзащищенные) или цефалоспорины II-III поколений, которые назначают парентерально. Бета-лактамы могут использоваться в комбинации с макролидами (пероральный прием), что, по некоторым данным, улучшает прогноз и сокращает сроки пребывания пациента в стационаре. Через 3-4 дня лечения при нормализации температуры тела, уменьшении интоксикации и других симптомов заболевания возможен переход с парентерального на пероральное применение антибиотика до завершения полного курса терапии (ступенчатая терапия) [4]. Альтернативой бета-лактамам (монотерапия или комбинация с макролидами) могут быть респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин) или ступенчатая монотерапия азитромицином. Последняя допускается при отсутствии факторов риска инфицирования:
• антибиотикорезистентными S. pneumoniae (возраст > 65 лет; терапия бета-лактамами в предшествующие 3 месяца; алкоголизм; иммунодефицитные заболевания/состояния, включая терапию системными глюкокортикоидами);
• энтеробактериями (пребывание в домах длительного ухода; сопутствующие сердечно-сосудистые, например, хроническая сердечная недостаточность и бронхолегочные – хроническая обструктивная болезнь легких – заболевания; проводимая АБТ);
• P. aeruginosa («структурные» заболевания легких (например, бронхоэктатическая болезнь; терапия системными глюкокортикоидами – преднизолон > 10 мг/сут, лечение антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней в течение последнего месяца; истощение) [4].
При тяжелой ВП антибиотики назначают неотложно, поскольку задержка с их применением на 4 ч и более существенно ухудшает прогноз [4, 13]. Препаратами выбора являются внутривенные цефалоспорины III поколения предпочтительнее цефтриаксон, или ингибиторзащищенные пенициллины в комбинации с макролидами для в/в применения. В качестве альтернативы рекомендуется комбинация респираторного фторхинолона с бета-лактамом, хотя данные контролируемых исследований (пусть и немногочисленных) свидетельствуют о сопоставимой эффективности монотерапии респираторными фторхинолонами и стандартной терапии комбинацией бета-лактама с макролидом [4].

Действующие рекомендации по лечению НП в стационаре
Большинство национальных и международных рекомендаций по диагностике и лечению НП, принятых в 1996-2004 гг., опирались на соответствующий документ Американского торакального общества (АТО) [15]. В январе 2005 г. АТО опубликовало обновленную редакцию прежнего консенсуса, в которой содержатся принципиально новые подходы к диагностике и лечению НП [16].
В прежних рекомендациях АТО утверждалось, что спектр вероятных возбудителей НП можно очертить при оценке следующих трех факторов:
– степени тяжести заболевания;
– при наличии или отсутствии факторов риска, предрасполагающих к инфицированию теми или иными возбудителями;
– времени возникновения НП (ранняя или поздняя) [15].
Соответственно, выделялись три группы пациентов, для которых были разработаны режимы эмпирической АБТ. В новом консенсусе АТО указывается на отсутствие связи между степенью тяжести заболевания и этиологией НП [16]. Принципиальное значение имеют время возникновения заболевания (табл. 1) и наличие или отсутствие факторов риска инфицирования полирезистентными возбудителями (панель). Алгоритм назначения стартовой АБТ у больных с НП представлен на рисунке 1 и в таблице 2. В них подчеркивается важность неотложного назначения антибиотиков после постановки диагноза НП.
Через 48-72 ч после начала терапии возможны коррекция АБТ и переход на антибиотики более узкого спектра действия (согласно результатам микробиологических исследований). Если больной получал аминогликозиды, их можно отменить через 5-7 дней лечения (при условии хорошего клинического ответа на терапию). Общая продолжительность АБТ – 7-14 дней [16].
Основная часть знаний по НП получена в ходе исследований у больных, которым проводили искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). В зарубежной и отечественной литературе для обозначения НП, развившейся у данной категории пациентов, используют термин «вентиляторассоциированная пневмония» (ВАП), на долю которой приходится 80% всех случаев НП [17]. ИВЛ ассоциируется с 21-кратным возрастанием риска развития пневмонии и является наиболее частой нозокомиальной инфекцией в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и регистрируется чаще в ОРИТ хирургического профиля, нежели в общемедицинских [18, 19]. Задержка на 24 ч с назначением адекватной АБТ у больных с ВАП, госпитализированных в ОРИТ, повышает риск смерти в 7,7 раза по сравнению с пациентами, у которых адекватная АБТ назначена сразу же [20]. В случае раннего начала адекватной АБТ можно предупредить повышенную смертность у больных с тяжелыми инфекциями, даже если они принадлежат к группе повышенного риска смертности [21].

Вновь о лечении ВП
В общем виде идея комбинированной терапии заключается в сочетании двух и более медикаментов с дополняющим друг друга механизмами действия для усиления желаемого терапевтического эффекта без увеличения побочных эффектов. Однако при инфекционных заболеваниях побочные эффекты АБТ вызывают меньшую тревогу, нежели утрата эффективности антибиотиков в связи с появлением лекарственноустойчивых штаммов возбудителей [22]. Внедрение стратегии лечения госпитализированных больных с ВП двумя и более антибиотиками стало, прежде всего, ответом на стремительное распространение резистентности среди возбудителей болезни. Кроме того, при использовании комбинаций антибиотиков расширяется перечень микроорганизмов, в отношении которых активны выбранные препараты. Это имеет большое значение, поскольку только в единичных случаях удается предсказать, какой именно возбудитель (возбудители) вызвал(и) заболевание у пациента при первом его обращении за медицинской помощью. Соответственно, лечение в подавляющем большинстве случаев назначается эмпирически. Однако насколько убедительны клинические доказательства превосходства данной стратегии над монотерапией бета-лактамами?
Пункт 1: значение резистентности.
До середины 90-х гг. прошлого века стандартом лечения госпитализированных больных с ВП была монотерапия бета-лактамами. И только в последующем, в ответ на стремительный рост резистентности S. pneumoniae – ключевого возбудителя ВП, в международных и национальных рекомендациях предпочтение стали отдавать комбинированной АБТ.
Первые сообщения о выделении S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину и другим антибиотикам (DRSP), появились в 1967 г. [23]. В годы тотальной чувствительности пневмококков к пенициллину (1952-1962 гг.) смертность при пневмококковой пневмонии с бактериемией составляла 13% [24]. Такой же она оставалась и через 30 лет: в исследовании, выполненном в 1995-1997 гг., смертность при внебольничной инвазивной пневмококковой пневмонии среди госпитализированных больных оказалась 12%, хотя доля пациентов с DRSP в изученной популяции достигала 18% [25]. Более того, в многочисленных исследованиях, выполненных в 80-е – второй половине 90-х гг. прошлого века в странах Европы, Азии, Африки и Северной Америки, не выявлено различий в смертности у больных с инвазивной пневмококковой пневмонией, вызванной чувствительными и нечувствительными к пенициллину штаммами (табл. 3) [25-32]. В единственном субисследовании, в котором удалось продемонстрировать различия в смертности у больных с пневмониями, вызванными чувствительными и высокоустойчивыми к пенициллину штаммами пневмококков, большинство пациентов из второй подгруппы были инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [29].
Вероятными причинами преодоления в клинических условиях резистентности in vitro могут быть:
• изменение физиологического состояния микроорганизмов при инфекциях и повышение их чувствительности к антибиотикам;
• в ряде случаев – потенцирование фармакологической активности антибиотика в процессе метаболизма в организме пациента;
• противовоспалительные эффекты антибиотиков;
• неадекватность лабораторных критериев чувствительности [33].
Авторы некоторых работ выявили определенное клиническое значение резистентности. Так, у больных с пневмококковой пневмонией и минимальной подавляющей концентрацией (МПК) пенициллина 4 мг/л риск смертности после 4-го дня госпитализации был в 7 раз выше, чем у пациентов, инфицированных чувствительными к пенициллину пневмококками [32]. Частота гнойных осложнений (эмпиемы плевры, абсцесса легкого, остеомиелита) у больных с инвазивной пневмококковой пневмонией была выше при инфицировании DRSP, а у пациентов с инвазивной пневмококковой инфекцией возрастала длительность госпитализации [28, 31]. По мнению других авторов, статистически значимая связь между инфицированием DRSP и длительностью госпитализации, тяжестью пневмонии и наличием осложнений отсутствует [32].
Пункт 2: прямые сравнения монотерапии и комбинированной АБТ.
Поиску ответа на этот вопрос посвящен недавний обзор рецензированных статей с результатами исследований у госпитализированных больных с ВП [34]. За период с января 1997 г. до апреля 2003 г. в различных поисковых системах найдено 135 подобных работ. В них авторы пытались выяснить, ассоциируется ли лечение госпитализированных больных с ВП комбинацией бета-лактама с макролидом или одними только респираторными фторхинолонами с уменьшением смертности или длительности пребывания в стационаре, по сравнению с монотерапией бета-лактамами. После исключения исследований у детей, у больных с иммунодефицитами, у амбулаторных пациентов, работ, в которых имелись определенные микробиологические критерии включения больных, а также у пациентов с нозокомиальными пневмониями, в окончательный анализ вошли восемь исследований.
В шести исследованиях было продемонстрировано снижение смертности от всех причин при использовании комбинации бета-лактама с макролидом или монотерапии респираторными фторхинолонами (1 группа) по сравнению с монотерапией бета-лактамами (2 группа); еще в одном исследовании различия между группами отсутствовали. Уменьшение длительности пребывания в стационаре выявлено в двух исследованиях, в двух других отсутствовало; в остальных четырех исследованиях этот показатель не анализировали. Авторы работы отмечают, что в обсуждаемых исследованиях не анализировались:
• роль атипичных бактерий в этиологии ВП;
• чувствительность возбудителей к антибиотикам (за исключением двух работ);
• возможные негативные эффекты увеличения потребления макролидов и респираторных фторхинолонов, в частности увеличение стоимости лечения, повышение риска побочных эффектов, рост резистентности.
В то же время семь из восьми проанализированных исследований по дизайну были ретроспективными когортными. В единственном проспективном исследовании для постановки определенного диагноза ВП не требовалось обязательного выявления инфильтрата при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки. В двух исследованиях для идентификации больных с возможной ВП использовали базы данных страховых компаний, что снижает доказательную ценность результатов работ.
Подводя итог обсуждению, авторы обзора отметили наличие аргументов в пользу лечения госпитализированных больных с ВП комбинацией бета-лактама с макролидом или монотерапией респираторными фторхинолонами, однако в связи с нерандомизированным дизайном всех исследований, на которых базируется этот вывод, они классифицировали уровень доказательств как III по D.L. Sackett [35].
Остаются неясны и конкретные механизмы, за счет которых реализуется (пока еще предполагаемое) преимущество препаратов 1-й группы. Одним из них может быть наличие у макролидов и респираторных фторхинолонов (но не у бета-лактамов) активности в отношении атипичных патогенов. Однако в недавнем метаанализе лечения нетяжелых ВП не выявлено различий в эффективности между бета-лактамами и антибиотиками, активными в отношении внутриклеточных возбудителей (фторхинолонами, макролидами, кетолидами) [36]. Более того, в некоторых исследованиях, анализируемых в обзоре [37], смертность при лечении комбинацией бета-лактамов (ингибиторзащищенными пенициллинами) и макролидов была выше, чем при лечении одними только бета-лактамами (а именно цефалоспоринами III поколения).
Другое возможное объяснение преимуществ антибиотиков 1-й группы – преодоление резистентности к бета-лактамам – также представляется малоубедительным. В частности, резистентность S. pneumoniae к макролидам часто ассоциируется с резистентностью к пенициллину и нередко превышает ее. Предполагаемый синергизм между бета-лактамами и макролидами никогда не был продемонстрирован в клинических исследованиях, а в экспериментальных – имел место даже антагонизм [34, 38]. Столь же умозрительны и объяснения превосходства препаратов 1-й группы наличием у макролидов противовоспалительных свойств. В таком случае остается, например, неясным, за счет чего достигают своего превосходства респираторные фторхинолоны, у которых подобные противовоспалительные свойства до сих пор не описаны.
Завершая обсуждение проблемы лечения госпитализированных больных с ВП, следует отметить, что накопленные до настоящего времени доказательства превосходства при использовании комбинации бета-лактама с макролидом по сравнению с монотерапией бета-лактамами получены почти исключительно в ретроспективных исследованиях с неэкспериментальным дизайном (причем далеко не во всех) и нуждаются в проверке и подтверждении в ходе проспективных рандомизированных контролируемых исследований. На сегодняшний день представления о преимуществах указанной терапии базируются в большей степени на теоретических основаниях и интуитивных ожиданиях.

Вновь о лечении НП
Основными аргументами в пользу использования комбинаций антибиотиков являются:
• достижение синергизма антибиотиков в отношении проблемных возбудителей (P. aeruginosa и др.);
• предупреждение возникновения резистентности в процессе лечения (например, при монотерапии инфекций, вызванных P. аeruginosa, при лечении цефалоспоринами III поколения инфекций, вызванных Enterobacter spp.);
• расширение спектра антибактериальной активности в отношении множественноустойчивых патогенов [16].
Основные аргументы против комбинированной АБТ следующие:
• высокая стоимость лечения;
• получение больным излишних антибиотиков влечет за собой селекцию резистентных патогенов и повышает риск неблагоприятных исходов.
К сожалению, первый и второй доводы «за» в клинической практике подтвердить не удалось. Так, синергизм антибиотиков в отношении проблемных возбудителей выявляется только in vitro; в клинике его удалось продемонстрировать только у лиц с нейтропенией и при бактериемии – состояниях, нечасто отмечающихся у больных с НП [15, 39].
Что касается предупреждения возникновения резистентности в процессе лечения, то интересные данные были получены при метаанализе АБТ у больных с сепсисом, в котором сравнивали эффективность монотерапии бета-лактамами и комбинации бета-лактамов с аминогликозидами. Всего в анализ включили 7 586 больных, из них 1 200 – с НП. Комбинированная АБТ не предупреждала возникновения резистентности в процессе лечения. Более того, клинические неудачи чаще регистрировали при использовании комбинаций. Не выявлено никаких преимуществ комбинированной АБТ при инфекциях, вызванных P. aeruginosa. Наконец, частота нефротоксичности оказалась выше при использовании комбинаций антибиотиков [40]. Таким образом, доводы в пользу предпочтения комбинированной АБТ у больных с поздней НП и/или ранней НП при наличии факторов риска инфицирования ПРВ малоубедительны, скорее интуитивны, нежели действительно доказаны. Это признают и сами авторы документа [16].
Любопытно, что авторы согласительных документов по АБТ ВП настаивают на применении комбинации антибиотиков у больных с тяжелым течением заболевания, госпитализированных в ОРИТ, в то время как авторы рекомендаций по АБТ НП считают оправданной монотерапию тяжелых больных с ранней НП – при отсутствии факторов риска инфицирования ПРВ.

Заключение
Таким образом, превосходство ни одного из сравниваемых режимов терапии больных с ВП и НП в госпиталях убедительно не доказано. Тем не менее, использование комбинаций антибиотиков в лечении тяжелых больных, в особенности при наличии факторов риска инфицирования проблемными, в том числе множественноустойчивыми возбудителями, – пусть и непродолжительное время – представляется логически и психологически обоснованным. Коррекция АБТ производится после достижения клинического эффекта и получения результатов микробиологических исследований. Возможными вариантами оптимизации АБТ могут быть: 1) «нисходящая» терапия (де-эскалация), включая переход на монотерапию антибиотиком, активным в отношении выделенного возбудителя/возбудителей; 2) ступенчатая терапия.

Литература
1. Інструкція про негоспітальну пневмонію у дорослих: етіологія, патогенез, діагностика, антибактеріальна терапія / Затверджена наказом МОЗ України від 28.10.2003 р. № 499.
2. Lim W.S., van der Eerden M.M., Laing R. et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax 2003; 58: 377-82.
3. Macfarlane J.T., Boldy D. 2004 update of BTS pneumonia guidelines: what’s new? Thorax 2004; 59: 364-366.
4. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению, профилактике // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия – 2006. – 8 (1). – С. 54-86.
5. Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996; 22: 387-94.
6. Luna C.M., Vujacich P., Niederman M.S. et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111: 676-85.
7. Rello J., Gallego M., Mariscal D. et al. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 196-200.
8. Kollef M.H., Ward S. The influence of mini-BAL cultures on patient outcomes: implications for the antibiotic management of ventilator-associated pneumonia. Chest 1998; 113: 412-20.
9. Leibovici L., Shraga I., Drucker M. et al. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med 1998; 244: 379-86.
10. Kollef M.H., Sherman G., Ward S., Frazer V.J. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115: 462-74.
11. Ibrahim E.H., Sherman G., Ward S., Frazer V.J., Kollef M.H. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-55.
12. Kollef M. Appropriate empirical antibacterial therapy for nosocomial infections: getting it right the first time. Drugs 2000; 63 (20): 2157-68.
13. Mandell L.A., Bartlett J.G., Dowell S.F., File T.M.Jr., Musher D.M., Whitney C. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Inf Dis 2003; 37: 1405-33.
14. Optimizing antibiotic selection for CAP and cUTI in the emergency department and hospital setting: a systematic review and evidence-based treatment recommendations – year 2005 update. Hosp. Med. Consensus Rep. Atlanta, GA: Thomson American Health Consultants; 2005: 1-86.
15. American Thoracic Society. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies [consensus statement]. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1711-25.
16. American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and health-care associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171 (4): 388-416.
17. Rello J., Diaz E., Rodriguez A. Advances in the management of pneumonia in the intensive care unit: review of current thinking. Clin Microbiol Infect 2005; 11 (Suppl. 5): 30-38.
18. Haley R.W., Hooton T.M., Culver D.H. et al. Nosocomial infections in US hospitals, 1975-76: estimated frequency by selected characteristics of patients. Am J Med 1981; 70: 947-59.
19. Kollef M.H. Ventilator-associated pneumonia: a multivariate analysis. JAMA 1993; 270: 1965-70.
20. Iregui M., Ward S., Sherman G. et al. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002; 122: 262-8.
21. Colardyn F. Appropriate and timely empirical antimicrobial treatment of ICU infections – a role for carbapenems. Acta Clinica Belgica 2005; 60-2: 51-62.
22. Wertheimer A.I., Morrison A. Combination drugs: innovation in pharmacotherapy. P&T 2002; 27 (1): 44-9.
23. Hansman D., Bullen M.M. A resistant pneumococcus. Lancet 1967; II: 264-5.
24. Austrian L., Gold J. Pneumococcal bacteremia with especial reference to bacteremic pneumococcal pneumonia. Ann Int Med 1964; 60: 759-76.
25. Feikin D.R., Schuchat A., Kolczak M., Barrett N.H., Harrison N.L., Lefkowitz L. et al. Mortality from invasive pneumoccal pneumonia in the era of antibiotic resistance, 1995-1997. Am J Pub Health 2000; 90: 223-9.
26. Pallares R., Linares J., Vadillo M., Cabellos C., Manresa F., Viladrich R.F. et al. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain N Engl J Med 1995; 333: 474-80.
27. Rahav G., Toledano Y., Engelhard D., Simhon A., Moses A., Sacks T. et al. Invasive pneumococcal infections: a comparison between adults and children. Medicine (Baltimore) 1997; 76: 295-303.
28. Plouffe J.F., Breiman R.F., Facklam R.R. & the Franklin County Pneumonia Study Group. JAMA 1996: 275: 194-8.
29. Turett G.S., Blum S., Fazal B.A., Justman J.E., Telzak E.E. Penicillin resistance and other predictors of mortality in pneumococcal bacteremia in a population with high human immunodeficiency virus seroprevalence. Clin Infect Dis 1999; 29: 321-7.
30. Friedland I.R. Comparison of the response to antimicrobial therapy of penicillin-resistant and penicillin-susceptible pneumococcal disease. Pediatr Infect Dis J 1995: 885-90.
31. Metlay J.P., Hofmann J., Cetron M.S., Fine M.J., Farley M.M., Whitney C. et al. Impact of penicillin susceptibility on medical outcomes for adult patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. Clin Infect Dis 2000; 30: 520-8.
32. Ewig S., Ruiz M., Torres A., Marco F., Martinez J.A., Sanchez M. et al. Pneumonia acquired in the community through drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Am J Resp Crit Care Med 1999; 159: 1835-42.
33. Bishai W.J. The in vivo – in vitro paradox in pneumococcal respiratory tract infections. Antimicrob Chemother 2002; 49: 433-6.
34. Oosterheert J.J., Bonten M.J.M., Hak E., Schneider M.M.E., Hoepelman I.M. How good is the evidence for the recommended empirical antimicrobial treatment of patients hospitalized because of community-acquired pneumonia? A systematic review. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 555-63.
35. Sackett, D. L. Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. Chest 1989; 95: 2S-4S.
36. Mills G.D., Oehley M.R., Arrol B. Effectiveness of lactam antibiotics compared with antibiotics active against atypical pathogens in non-severe community acquired pneumonia: meta-analysis. BMJ, doi:10.1136/bmj.38334.591586.82 (published 31 January 2005).
37. Gleason, P.P., Meehan, T.P., Fine J.M. et al. Associations between initial antimicrobial therapy and medical outcomes for hospitalized elderly patients with pneumonia. Arch Intern Med 1999; 159: 2562-72.
38. Johansen H.K., Jensen T.G., Dessau R.B. et al. Antagonism between penicillin and erythromycin against Streptococcus pneumoniae in vitro and in vivo. J Antimicrob Chemother 2000; 46: 973-80.
39. Hilf M., Yu V.L., Sharp J. et al. Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: outcome correlations in a prospective study of 200 patients. Am J Med 1989; 87: 540-6.
40. Paul M., Benuri-Silbiger I., Soares-Weiser K., Liebovici L. Lactam monotherapy versus -lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and metaanalysis of randomised trials. Brit Med J, doi:10.1136/bmj. 38028.520995.63 (published March 2, 2004).